{"id":343380,"date":"2015-05-05T02:00:00","date_gmt":"2015-05-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/melanoma-com-ou-sem-mutacao-braf-novas-terapias-em-preparacao\/"},"modified":"2015-05-05T02:00:00","modified_gmt":"2015-05-05T00:00:00","slug":"melanoma-com-ou-sem-mutacao-braf-novas-terapias-em-preparacao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/melanoma-com-ou-sem-mutacao-braf-novas-terapias-em-preparacao\/","title":{"rendered":"Melanoma com ou sem muta\u00e7\u00e3o BRAF – novas terapias em prepara\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"

Dados de dois ensaios da fase III (ambos do grupo de investiga\u00e7\u00e3o dirigido por Caroline Robert, MD, Institut Gustave Roussy em Villejuif, Paris) publicados no in\u00edcio deste ano ilustram o r\u00e1pido desenvolvimento no campo do melanoma maligno. O nivolumabe e a terapia combinada de dabrafenibe e trametinib poder\u00e1 em breve estar dispon\u00edvel para doentes com melanoma metast\u00e1sico. Nivolumab tamb\u00e9m mostra bons resultados no tipo selvagem BRAF, enquanto que a combina\u00e7\u00e3o \u00e9 uma melhoria para casos mutantes.<\/strong><\/p>\n

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Um melanoma metast\u00e1tico, refract\u00e1rio do ipilimumabe, responde melhor \u00e0 administra\u00e7\u00e3o de nivolumabe do que \u00e0 quimioterapia – isso \u00e9 certo. A quest\u00e3o de saber se o nivolumab tamb\u00e9m proporciona um benef\u00edcio em doentes anteriormente n\u00e3o tratados com melanoma avan\u00e7ado foi agora investigada na fase III. O estudo associado, denominado CheckMate 066, apareceu no New England Journal of Medicine no in\u00edcio deste ano (online desde Novembro) e atraiu a aten\u00e7\u00e3o principalmente porque foi o primeiro estudo aleat\u00f3rio da fase III a demonstrar um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia do bloqueio PD1 [1]. A prepara\u00e7\u00e3o tem sido aprovada nos EUA desde o final de Dezembro de 2014. Na UE (e tamb\u00e9m na Su\u00ed\u00e7a), a aprova\u00e7\u00e3o para o melanoma avan\u00e7ado n\u00e3o ser\u00e1 provavelmente demorada.<\/p>\n

O bloqueio PD1 prolonga a vida<\/h2>\n

Nivolumab \u00e9 um anticorpo anti-PD1 (“programme cell death protein 1”). O bloqueio provoca um aumento da defesa contra o tumor das c\u00e9lulas T. O estudo incluiu 418 doentes com melanoma metast\u00e1tico de fase III ou IV (sem muta\u00e7\u00e3o do BRAF). Receberam nivolumab ou o agente quimioter\u00e1pico padr\u00e3o de primeira linha dacarbazina na altura da concep\u00e7\u00e3o do estudo (2012). A dose era de 3 mg\/kgKG a cada quinzena no bra\u00e7o nivolumab e 1000 mg\/m2<\/sup> a cada tr\u00eas semanas no bra\u00e7o da dacarbazina. O placebo foi utilizado para compensar as diferentes frequ\u00eancias de tratamento, o que permitiu a oculta\u00e7\u00e3o. O principal desfecho foi a sobreviv\u00eancia global (OS). Al\u00e9m disso, a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) e a taxa de resposta (de acordo com o crit\u00e9rio RECIST 1.1) foram inquiridas.<\/p>\n

Para os factos concretos: 72,9 vs. 42,1% (nivolumab vs. dacarbazine) dos pacientes ainda estavam vivos (OS) ap\u00f3s um ano , o que representa uma not\u00e1vel redu\u00e7\u00e3o de 58% no risco de morte (HR 0,42, 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001). A m\u00e9dia PFS foi de 5,1 vs. 2,2 meses. O anticorpo reduziu assim o risco de progress\u00e3o ou morte em 57% (HR 0,43, 95% CI 0,34-0,56; p<0,001). A taxa de resposta objectiva foi de 40 vs. 13,9%. Assim, a hip\u00f3tese de uma resposta era quatro vezes maior com nivolumab do que com dacarbazine (odds ratio 4,06; p<0,001). Os resultados foram consistentes em todos os subgrupos pr\u00e9-especificados.<\/p>\n

Fadiga (20%), n\u00e1usea (16,5%) e prurido (17%) foram frequentemente observados com o inibidor do ponto de controlo imunit\u00e1rio. Os eventos adversos dos graus 3 e 4 foram menos frequentes com nivolumab, ocorrendo em 11,7 vs. 17,6% (dacarbazina) dos casos. Al\u00e9m disso, menos pacientes interromperam a terapia no grupo nivolumab do que no grupo de quimioterapia.<\/p>\n

Combina\u00e7\u00e3o – dois mais fortes que um?<\/h2>\n

Enquanto CheckMate 066 se centrou em pacientes com BRAF tipo selvagem, que constituem cerca de 60% de todos os pacientes com melanoma, outro estudo publicado em Janeiro de 2015 centrou-se nos outros cerca de 40% com muta\u00e7\u00e3o de BRAF V600. Estes pacientes beneficiam das duas subst\u00e2ncias Vemurafenib (Zelboraf\u00ae<\/sup>) e Dabrafenib (Tafinlar\u00ae<\/sup>), que tamb\u00e9m s\u00e3o aprovadas na Su\u00ed\u00e7a. Ambos j\u00e1 provaram a sua efic\u00e1cia muitas vezes.<\/p>\n

No ensaio da fase III, o foco mudou agora para a combina\u00e7\u00e3o de dabrafenibe e o inibidor MEK trametinib, j\u00e1 aprovado em v\u00e1rios pa\u00edses mas n\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a [2]. Foram inclu\u00eddos 704 pacientes anteriormente n\u00e3o tratados com melanoma metast\u00e1tico de fase avan\u00e7ada IIIC\/IV e muta\u00e7\u00e3o BRAF V600 (90% com V600E e 10% com V600K). Receberam ou a combina\u00e7\u00e3o (dabrafenib 2\u00d7 150 mg\/d, trametinib 1\u00d7 2 mg\/d) ou monoterapia com vemurafenib na dose padr\u00e3o (2\u00d7 960 mg\/d). O principal desfecho foi a sobreviv\u00eancia global.<\/p>\n

A an\u00e1lise provis\u00f3ria planeada do OS mostrou que 72 vs. 65% (combina\u00e7\u00e3o vs. vemurafenibe) dos pacientes estavam vivos ap\u00f3s um ano. Isto corresponde a uma redu\u00e7\u00e3o significativa de 31% do risco com a combina\u00e7\u00e3o (HR 0,69, 95% CI 0,53-0,89; p=0,005). A m\u00e9dia PFS foi de 11,4 vs. 7,3 meses, mais uma vez uma redu\u00e7\u00e3o relevante de 44% na probabilidade de progress\u00e3o\/morte (HR 0,56, 95% CI 0,46-0,69, p<0,001). A taxa de resposta objectiva foi de 64 vs. 51%, a diferen\u00e7a foi significativa.<\/p>\n

O n\u00famero de efeitos secund\u00e1rios graves e descontinuidades de tratamento foi compar\u00e1vel nos dois grupos de estudo. Um efeito secund\u00e1rio n\u00e3o amea\u00e7ador mas preocupante dos inibidores de BRAF s\u00e3o tumores secund\u00e1rios da pele. A combina\u00e7\u00e3o realizada melhor que a monoterapia no que diz respeito a este efeito secund\u00e1rio: carcinomas escamosos cut\u00e2neos e queratoacantomas foram observados em apenas 1% dos pacientes na combina\u00e7\u00e3o de tratamento, mas em 18% dos pacientes do grupo vemurafenibe.<\/p>\n

No entanto, o principal problema com os inibidores de cinase, isoladamente ou combinados, \u00e9 e continua a ser o desenvolvimento da resist\u00eancia. \u00c9 aparentemente o pre\u00e7o a pagar por uma resposta r\u00e1pida e por uma remiss\u00e3o. N\u00e3o \u00e9, portanto, surpreendente que os esfor\u00e7os de investiga\u00e7\u00e3o nesta \u00e1rea sejam grandes. Uma solu\u00e7\u00e3o a longo prazo ainda n\u00e3o est\u00e1 \u00e0 vista. Apesar do abrandamento, a dura\u00e7\u00e3o de vida prolongada em combina\u00e7\u00e3o \u00e9 not\u00e1vel e traz um avan\u00e7o decisivo na terapia do melanoma mutado por BRAF – especialmente porque o benef\u00edcio n\u00e3o teve de ser comprado com maior toxicidade.<\/p>\n

\nLiteratura:<\/p>\n

    \n
  1. Robert C, et al: Nivolumab em Melanoma Previamente N\u00e3o Tratado sem Muta\u00e7\u00e3o BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.<\/li>\n
  2. Robert C, et al: Melhoria da Sobreviv\u00eancia Global em Melanoma com Dabrafenib e Trametinib Combinado. N Engl J Med 2015; 372: 30-39.<\/li>\n<\/ol>\n

    PR\u00c1TICA DA DERMATOLOGIA 2015; 25(2): 19-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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