{"id":343492,"date":"2015-04-15T02:00:00","date_gmt":"2015-04-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/qual-e-o-significado-dos-genes-na-terapia-do-carcinoma-da-mama\/"},"modified":"2015-04-15T02:00:00","modified_gmt":"2015-04-15T00:00:00","slug":"qual-e-o-significado-dos-genes-na-terapia-do-carcinoma-da-mama","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/qual-e-o-significado-dos-genes-na-terapia-do-carcinoma-da-mama\/","title":{"rendered":"Qual \u00e9 o significado dos genes na terapia do carcinoma da mama?"},"content":{"rendered":"

Oncotype DX\u00ae<\/sup>, MammaPrint\u00ae<\/sup> e EndoPredict\u00ae<\/sup> s\u00e3o testes de ensaio gen\u00e9tico validados com valor progn\u00f3stico comprovado. Os testes podem actualmente ser utilizados no carcinoma mam\u00e1rio precoce (luminal A\/B) na gama interm\u00e9dia para ajudar na tomada de decis\u00f5es. Os ensaios aleat\u00f3rios prospectivos sobre o valor preditivo dos testes (TailorX, PlanB e MINDACT) est\u00e3o ainda pendentes. Os custos t\u00eam sido cobertos pelas caixas de seguro de sa\u00fade desde Janeiro de 2015.<\/strong><\/p>\n

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Quais os pacientes que beneficiam de quimioterapia adjuvante e quais os que n\u00e3o beneficiam \u00e9 uma das quest\u00f5es centrais de todos os conselhos interdisciplinares. Os ensaios actualmente no mercado prometem uma melhor especificidade do que os par\u00e2metros clinicopatol\u00f3gicos convencionais e devem ajudar a evitar quimioterapia desnecess\u00e1ria. Especialmente em pacientes com o chamado perfil de risco interm\u00e9dio, existe incerteza sobre a terapia, que os ensaios visam eliminar. At\u00e9 agora, o risco de recorr\u00eancia tem sido avaliado com base em factores de risco como a biologia do tumor, classifica\u00e7\u00e3o, propaga\u00e7\u00e3o do tumor, estado dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos e idade. J\u00e1 no ano 2000, o trabalho de Perou et al. descreveu a heterogeneidade dos tumores e a sua classifica\u00e7\u00e3o em subtipos moleculares. A forma\u00e7\u00e3o de clusters de express\u00e3o gen\u00e9tica resulta nos subtipos intr\u00ednsecos tais como luminal (A e B), Her2 enriquecido <\/em>e basal como<\/em>. No entanto, dados mais recentes mostram que estes subtipos n\u00e3o s\u00e3o uniformes em si mesmos e, portanto, mostram tamb\u00e9m progn\u00f3sticos diferentes. Ao determinar os receptores hormonais, o receptor Her2 e o factor de prolifera\u00e7\u00e3o Ki67, estes subtipos, classificados como grupos de express\u00e3o gen\u00e9tica, podem tamb\u00e9m ser detectados imunohistoqu\u00edmicamente.<\/p>\n

A classifica\u00e7\u00e3o dos pacientes em Luminal A ou B \u00e9 imprecisa na gama interm\u00e9dia de Ki67. Isto pode levar as pacientes com cancro da mama precoce a receberem quimioterapia desnecessariamente.<\/p>\n

Que testes existem?<\/h2>\n

Os testes que se seguem s\u00e3o actualmente os mais utilizados na Europa:<\/p>\n

Oncotype DX\u00ae<\/sup> (GenomicHealth Inc., Redwood City, EUA):<\/strong> \u00c9 um teste de progn\u00f3stico para doentes com cancro da mama receptor de estrog\u00e9nio positivo. O teste \u00e9 realizado utilizando transcri\u00e7\u00e3o inversa seguida de PCR quantitativa (RT-qPCR). O tecido \u00e9 fixado em formalina e incorporado em parafina (FFPE). Os n\u00edveis de express\u00e3o gen\u00e9tica de 21 genes (16 genes de informa\u00e7\u00e3o e cinco genes de refer\u00eancia) s\u00e3o determinados (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Um algoritmo matem\u00e1tico \u00e9 ent\u00e3o utilizado para calcular a pontua\u00e7\u00e3o de recorr\u00eancia (RS). O RS \u00e9 uma pontua\u00e7\u00e3o progn\u00f3stica cont\u00ednua (escala: 1-100), que ainda hoje est\u00e1 dividida em tr\u00eas grupos de risco (“baixo risco”, RS: <18; “risco interm\u00e9dio”, RS: 18-30; “alto risco”, RS: >30). O teste \u00e9 realizado de forma centralizada nos EUA. Est\u00e1 dispon\u00edvel um grande n\u00famero de estudos de valida\u00e7\u00e3o prospectivos-retrospectivos [1\u20133]. Est\u00e3o dispon\u00edveis an\u00e1lises econ\u00f3micas de sa\u00fade\/estudos de impacto de decis\u00f5es [4\u20136].<\/p>\n

O valor preditivo do teste de resposta \u00e0 quimioterapia com CMF ou FAC (5-fluorouracil, doxorubicina\/adriamicina, ciclofosfamida) foi investigado retrospectivamente no tecido tumoral arquivado. Os doentes com baixo \u00edndice de RS n\u00e3o mostraram qualquer benef\u00edcio desta quimioterapia [7].<\/p>\n

EndoPredict\u00ae<\/sup> (Sividon Diagnostics GmbH, D): <\/strong>\u00c9 um teste de progn\u00f3stico para carcinomas mam\u00e1rios HER2-negativos positivos para as ER. \u00c9 determinado por RT-qPCR utilizando FFPE. O n\u00edvel de express\u00e3o gen\u00e9tica de doze genes (oito genes de informa\u00e7\u00e3o e quatro genes de refer\u00eancia) \u00e9 determinado e uma pontua\u00e7\u00e3o progn\u00f3stica (EP) \u00e9 calculada usando um algoritmo matem\u00e1tico. A pontua\u00e7\u00e3o varia de 1 a 15 e tem dois grupos de risco: EP \u22645 = “baixo risco”, EP >5 = “alto risco”. Al\u00e9m disso, o teste EndoPredict\u00ae foi complementado com uma pontua\u00e7\u00e3o de risco molecular-cl\u00ednico-patol\u00f3gico (EPclin Score). O estado nodal e a dimens\u00e3o do tumor est\u00e3o inclu\u00eddos na classifica\u00e7\u00e3o de risco. Isto tamb\u00e9m resulta em duas classes de risco em “baixo risco”, EPclin \u22643.3 e “alto risco”, EPclin >3.3 (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

O EndoPredict\u00ae<\/sup> pode ser executado de forma descentralizada em patologia molecular. Est\u00e3o dispon\u00edveis estudos comparativos sobre a uPA, PAI-1 [8]. At\u00e9 ao momento, o teste s\u00f3 pode ser realizado na Alemanha, \u00c1ustria e Su\u00ed\u00e7a. Est\u00e3o dispon\u00edveis numerosos estudos de valida\u00e7\u00e3o prospectivos-retrospectivos [9], mas at\u00e9 \u00e0 data faltam estudos prospectivos-randomizados.<\/p>\n

MammaPrint\u00ae<\/sup> (Agendia, Amsterdam, NDL): <\/strong>\u00c9 o primeiro teste de ensaio gen\u00e9tico aprovado pela FDA. \u00c9 um teste de express\u00e3o gen\u00e9tica baseado em microarranjos que anteriormente s\u00f3 podia ser realizado utilizando tecido fresco. Isto era uma desvantagem no manuseamento. Recentemente, o teste tamb\u00e9m pode ser realizado com tecido FFPE. Um total de 70 genes de informa\u00e7\u00e3o e v\u00e1rias centenas de genes de refer\u00eancia s\u00e3o quantificados no tecido tumoral a fim de realizar a classifica\u00e7\u00e3o do risco. Existem apenas dois grupos de risco tamb\u00e9m para este teste. O grupo de baixo risco (“bom progn\u00f3stico”) mostra um curso cl\u00ednico significativamente melhor do que o grupo de alto risco (“mau progn\u00f3stico”). Isto foi demonstrado por numerosos estudos de valida\u00e7\u00e3o independentes [10]. O teste \u00e9 realizado num laborat\u00f3rio central em Amesterd\u00e3o.<\/p>\n

Recomenda\u00e7\u00f5es das directrizes<\/h2>\n

Nas directrizes AGO e S3 para o tratamento do carcinoma da mama, o Oncotype DX\u00ae<\/sup> e o teste EndoPredict\u00ae\/EPclin<\/sup> s\u00e3o recomendados para utiliza\u00e7\u00e3o em casos individuais. Em particular, o Oncotype DX\u00ae<\/sup> encontra a mais ampla aceita\u00e7\u00e3o nas directrizes (ASCO 2007, NCCN2013, St. Gallen 2013, ESMO 2013, GBR [NICE] 2013) (Tab. 1)<\/strong>.
\n <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Factores progn\u00f3sticos e preditivos<\/h2>\n

Os factores progn\u00f3sticos estimam o curso da doen\u00e7a do doente. Isto n\u00e3o leva em conta a terapia adjuvante e, portanto, apenas prev\u00ea qu\u00e3o boa ou m\u00e1 \u00e9 a situa\u00e7\u00e3o inicial do paciente. Todos os testes acima referidos s\u00e3o progn\u00f3sticos.<\/p>\n

S\u00e3o utilizados factores preditivos para avaliar a efic\u00e1cia de uma determinada terapia adjuvante (resposta terap\u00eautica). Os factores preditivos devem ajudar a decidir de que quimioterapia um paciente pode beneficiar.<\/p>\n

Resumo<\/h2>\n

O progn\u00f3stico do carcinoma mam\u00e1rio precoce foi previamente determinado com base na an\u00e1lise imuno-histoqu\u00edmica. O factor de prolifera\u00e7\u00e3o Ki67 \u00e9 decisivo para a classifica\u00e7\u00e3o em subgrupos luminal A ou B. A determina\u00e7\u00e3o imuno-histoqu\u00edmica do Ki67 \u00e9 imprecisa, especialmente na gama interm\u00e9dia. Isto foi demonstrado em testes interlaboratoriais. Aqui, os testes de ensaio de genes prometem uma melhor especificidade. O que \u00e9 importante, contudo, \u00e9 se estes testes s\u00e3o tamb\u00e9m preditivos e podem assim prever o benef\u00edcio da quimioterapia. Os dados actuais mostram uma redu\u00e7\u00e3o at\u00e9 45% na quimioterapia prim\u00e1ria planeada quando se utilizam os ensaios gen\u00e9ticos [11,12]. Os testes t\u00eam assim uma influ\u00eancia inequ\u00edvoca na tomada de decis\u00f5es dos m\u00e9dicos que os tratam. Um estudo multic\u00eantrico prospectivo foi conclu\u00eddo no ano passado como parte do SAKK (SAKK26\/10). Destina-se a mostrar a influ\u00eancia do Oncotype DX\u00ae<\/sup> na tomada de decis\u00f5es do m\u00e9dico relativamente \u00e0 terapia adjuvante. Os resultados s\u00e3o esperados em 2016.<\/p>\n

Foram conclu\u00eddos dois grandes ensaios aleat\u00f3rios prospectivos com mais de 15 000 pacientes (TailorX, PlanB). Os primeiros resultados estar\u00e3o dispon\u00edveis no final de 2015 ou 2013. dispon\u00edvel no in\u00edcio de 2016. Ambos os estudos fornecem dados sobre o valor preditivo do Oncotype DX\u00ae. O TailorX tamb\u00e9m fornecer\u00e1 uma reparti\u00e7\u00e3o da gama interm\u00e9dia da pontua\u00e7\u00e3o de recorr\u00eancia. Outro ensaio prospectivo aleat\u00f3rio (MINDACT) ir\u00e1 fornecer-nos dados sobre o valor preditivo do MammaPrint\u00ae<\/sup>.<\/p>\n

At\u00e9 que estes dados estejam dispon\u00edveis, a elegibilidade dos ensaios ser\u00e1 apoiada por estudos retrospectivos. Desde o in\u00edcio de Janeiro de 2015, os custos t\u00eam sido cobertos pelas companhias de seguros de sa\u00fade na Su\u00ed\u00e7a.
\n <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

O quadro 2<\/strong> fornece um resumo dos testes de ensaio de genes mencionados.<\/p>\n

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Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Paik S, et al: Um ensaio multigene para prever a recorr\u00eancia do cancro da mama tratado com tamoxifeno, node-negativo. N Engl J Med 2004; 351(27): 2817-2826.<\/li>\n
  2. Albain KS, et al: Valor progn\u00f3stico e preditivo do ensaio do escore de recorr\u00eancia de 21 genes em mulheres na p\u00f3s-menopausa com cancro da mama positivo, estrog\u00e9nio-receptor-positivo em quimioterapia: uma an\u00e1lise retrospectiva de um ensaio aleat\u00f3rio. The Lancet Oncology 2010; 11(1): 55-65.<\/li>\n
  3. Dowsett M, et al.: Predi\u00e7\u00e3o do risco de recidiva \u00e0 dist\u00e2ncia usando o escore de recidiva de 21 genes em doentes p\u00f3s-menopausa com cancro da mama tratados com anastrozol ou tamoxifeno: um estudo TransATAC. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1829-1834.<\/li>\n
  4. Klang SH, et al: Implica\u00e7\u00f5es econ\u00f3micas do ensaio de risco de cancro da mama de 21 genes, na perspectiva de uma organiza\u00e7\u00e3o de sa\u00fade gerida por Israel. Valor na sa\u00fade: a revista da Sociedade Internacional de Farmacoeconomia e Pesquisa de Resultados 2010; 13(4): 381-387.<\/li>\n
  5. Kondo M, et al: Avalia\u00e7\u00e3o econ\u00f3mica da assinatura de 21 genes (Oncotype DX) em n\u00f3dulo linf\u00e1tico\/negativo\/positivo, receptor hormonal positivo de cancro da mama em fase inicial com base no estudo de valida\u00e7\u00e3o japon\u00eas (JBCRG-TR03). Res Tratamento do Cancro da Mama 2011; 127(3): 739-749.<\/li>\n
  6. Geffen DB, et al: O impacto do ensaio da pontua\u00e7\u00e3o de recorr\u00eancia de 21 genes na tomada de decis\u00f5es sobre quimioterapia adjuvante em cancro da mama em fase inicial do estrog\u00e9nio-receptor-positivo numa pr\u00e1tica oncol\u00f3gica com uma pol\u00edtica de tratamento unificada. Ann Oncol 2011; 22(11): 2381-2386.<\/li>\n
  7. Paik S, et al: Gene Expression and Benefit of Chemotherapy in Women With Node-Negative, Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. JCO Early Release, publicado online antes da impress\u00e3o de 23 de Maio de 2006.<\/li>\n
  8. Ettl J, et al.: Compara\u00e7\u00e3o prospectiva da pontua\u00e7\u00e3o uPA\/PAI-1 e EndoPredict-clin em ER-positivo, HER2-negativo cancro da mama: Impacto na estratifica\u00e7\u00e3o de risco e decis\u00f5es de tratamento. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 581).<\/li>\n
  9. Filipits M, et al.: Um novo preditor molecular de recidiva distante em cancro da mama com ER positivo, HER2-negativo, acrescenta informa\u00e7\u00e3o independente aos factores de risco cl\u00ednicos convencionais. Clin Cancer Res 2011; 17(18): 6012-6020.<\/li>\n
  10. Buyse M, et al: Valida\u00e7\u00e3o e utilidade cl\u00ednica de uma assinatura progn\u00f3stica de 70 genes para mulheres com cancro da mama negativo com aceno. J Natl Cancer Inst 2006; 98(17): 1183-1192.<\/li>\n
  11. Goodwin MCHJ, Diego M, Frazier TG: Impact of Oncotype DXTM recurrence score and tumour size on making qumotherapy decisions in breast cancer patients. Artigo apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium 2009.<\/li>\n
  12. Guth AAFS, et al: Utiliza\u00e7\u00e3o do Oncotype DX para prever o uso de quimioterapia numa popula\u00e7\u00e3o incipiente. Artigo apresentado na Reuni\u00e3o Anual de 2011 da Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(2): 5-8<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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