{"id":344378,"date":"2014-10-22T08:00:00","date_gmt":"2014-10-22T06:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/projectos-de-investigacao-com-implicacoes-emocionantes\/"},"modified":"2014-10-22T08:00:00","modified_gmt":"2014-10-22T06:00:00","slug":"projectos-de-investigacao-com-implicacoes-emocionantes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/projectos-de-investigacao-com-implicacoes-emocionantes\/","title":{"rendered":"Projectos de investiga\u00e7\u00e3o com implica\u00e7\u00f5es emocionantes"},"content":{"rendered":"

O 24\u00ba Congresso Alem\u00e3o do Cancro da Pele teve lugar de 11 a 13 de Setembro de 2014 em Frankfurt am Main. A seguir, s\u00e3o apresentados alguns estudos casu\u00edsticos interessantes, de coorte, retro e prospectivos de diferentes hospitais alem\u00e3es. Ilustram a din\u00e2mica que actualmente prevalece neste campo de investiga\u00e7\u00e3o. <\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

(ag)<\/em> Um estudo multic\u00eantrico, fase II de bra\u00e7o \u00fanico (DeCOG) testou novamente a seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do ipilimumabe em doentes com melanoma cut\u00e2neo, bem como em formas mais raras. Embora o ipilimumab, um anticorpo monoclonal aprovado (anti-CTLA-4) para imunoterapia, j\u00e1 tenha demonstrado um benef\u00edcio na sobreviv\u00eancia global em dois ensaios da fase III em doentes previamente tratados e n\u00e3o tratados com melanoma metast\u00e1tico, o objectivo do DeCOG era verificar novamente se estes resultados tamb\u00e9m podem ser reproduzidos na rotina di\u00e1ria, ou se surgem outras quest\u00f5es na aplica\u00e7\u00e3o, especialmente em subgrupos raros de melanoma.<\/p>\n

M\u00e9todos:<\/strong> Foram inclu\u00eddos doentes pr\u00e9-tratados com melanomas cut\u00e2neos, mucosas e oculares, bem como com o chamado MUP (“melanoma de tumor prim\u00e1rio desconhecido”) nas fases III ou IV com tumor inconect\u00e1vel. Al\u00e9m disso, foram tamb\u00e9m inclu\u00eddos pacientes n\u00e3o tratados com melanoma ocular metast\u00e1sico. Os doentes receberam quatro ciclos de ipilimumab (3 mg\/kgKG a intervalos de tr\u00eas semanas) e foram avaliados na linha de base e nas semanas 12, 24, 36 e 48 (avalia\u00e7\u00e3o utilizando RECIST 1,1). O principal desfecho foi a sobreviv\u00eancia global ap\u00f3s doze meses.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> Em 25 centros alem\u00e3es, inclu\u00edam 156 pacientes (83 com cut\u00e2nea, 7 com mucosa, 53 com melanoma ocular e 13 com MUP). As taxas de sobreviv\u00eancia de 12 meses foram de 37% no grupo cut\u00e2neo, 14% no grupo da mucosa, 22% no grupo ocular e 27% no grupo do MUP. A mediana de sobreviv\u00eancia global ap\u00f3s a primeira dose foi de 6,9 meses. As taxas globais de resposta nos 104 casos avali\u00e1veis foram de 16% (cut\u00e2nea), 17% (mucosa), 9% (ocular) e 11% (MUP). Houve um paciente com resposta completa, 13 com resposta parcial e 23 com doen\u00e7a est\u00e1vel. 68% dos pacientes tiveram eventos adversos associados ao tratamento (25% grau 3 ou 4) e ocorreu uma morte relacionada com drogas (pancitopenia).<\/p>\n

Conclus\u00e3o:<\/strong> Os l\u00edderes do estudo v\u00eaem o ipilimumab como uma op\u00e7\u00e3o de tratamento para pacientes com melanoma cut\u00e2neo, bem como aqueles com melanoma ocular e mucoso e MUP – com uma toxicidade control\u00e1vel.<\/p>\n

Segunda malignidade agrupada em linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios?<\/h2>\n

Embora os linfomas cut\u00e2neos prim\u00e1rios das c\u00e9lulas T e B constituam o segundo grupo mais comum de linfomas extranodais n\u00e3o-Hodgkin, tendem a estar entre as entidades oncol\u00f3gicas mais raras, com uma incid\u00eancia de cerca de 1:100.000 habitantes. H\u00e1 j\u00e1 algum tempo que se suspeita que estejam associados a uma taxa mais elevada de segundas malignidades. Em particular, os linfomas cut\u00e2neos de c\u00e9lulas T (CTCL) t\u00eam sido estudados na literatura, enquanto os linfomas semelhantes de c\u00e9lulas B (CBCL) t\u00eam sido estudados com menos frequ\u00eancia.<\/p>\n

M\u00e9todo:<\/strong> No \u00e2mbito de um estudo de coorte da Alemanha, 213 pacientes com um diagn\u00f3stico confirmado de linfoma cut\u00e2neo foram agora examinados para doen\u00e7as secund\u00e1rias (subdivididos em tumores s\u00f3lidos, tumores de pele e neoplasias linf\u00e1ticas\/hematol\u00f3gicas). No decurso do tempo at\u00e9 ao diagn\u00f3stico inicial do linfoma cut\u00e2neo, a sua ocorr\u00eancia foi documentada. As recidivas ou segundos tumores da mesma entidade foram contados apenas uma vez.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> Em 63 pacientes, um total de 92 neoplasias malignas desenvolveram-se como neoplasias secund\u00e1rias ou terci\u00e1rias, incluindo nove melanomas, 28 epiteliais invasivos e 24 tumores s\u00f3lidos, oito doen\u00e7a de Bowen e dois carcinomas in situ do colo do \u00fatero e da mama. Foram encontradas neoplasias linf\u00e1ticas\/hematol\u00f3gicas em 14 pacientes (6,6%).<\/p>\n

Conclus\u00e3o: <\/strong>Houve de facto um aumento da incid\u00eancia de segundas neoplasias malignas neste colectivo – sobretudo neoplasias hematol\u00f3gicas, mas tamb\u00e9m melanomas malignos ocorreram com uma frequ\u00eancia acima da m\u00e9dia. Os tumores epiteliais da pele, por outro lado, foram encontrados numa frequ\u00eancia que correspondia \u00e0 idade. Entre os tumores s\u00f3lidos, os carcinomas do tracto urogenital estavam frequentemente representados de forma consp\u00edcua.<\/p>\n

Administra\u00e7\u00e3o a curto prazo de vemurafenibe durante nove dias<\/h2>\n

Um relat\u00f3rio de caso sobre o inibidor de Vemurafenibe de serina-teronina quinase BRAF ilustrou os efeitos da administra\u00e7\u00e3o intermitente a curto prazo num paciente de 79 anos com MUP maligna de fase IV. O Vemurafenibe \u00e9 aprovado para o tratamento de pacientes com melanoma n\u00e3o ressec\u00e1vel ou metast\u00e1tico com uma muta\u00e7\u00e3o de BRAF V600. Em compara\u00e7\u00e3o com a dacarbazina, o medicamento alcan\u00e7ou uma melhoria significativa na sobreviv\u00eancia global e sem progress\u00e3o nos estudos. No entanto, na maioria dos pacientes, a resist\u00eancia desenvolve-se e a progress\u00e3o ocorre ap\u00f3s seis a oito meses. Existem poucos relat\u00f3rios sobre o sucesso da administra\u00e7\u00e3o intermitente de curto prazo, e o mecanismo por detr\u00e1s disto \u00e9 actualmente totalmente obscuro.<\/p>\n

Relato de caso: <\/strong>O paciente sob exame foi diagnosticado pela primeira vez com MUP em 2009. Ela desenvolveu met\u00e1stases linfonodais inguinais e retroperitoneais e uma met\u00e1stase adrenal – cada uma delas foi removida cirurgicamente. Foram administrados seis ciclos de dacarbazina no in\u00edcio das met\u00e1stases pulmonares, pleurais e paraa\u00f3rticas, e foi iniciado o tratamento com vemurafenibe (960 mg 2\u00d7\/d) ap\u00f3s a progress\u00e3o e se a muta\u00e7\u00e3o do BRAF V600 foi positiva. Logo ap\u00f3s o in\u00edcio da terapia, ap\u00f3s dez dias, o paciente desenvolveu um exantema maculo-papulopustular violentamente comichoso, intoler\u00e1vel (de acordo com o grau CTC 2), o que resultou na interrup\u00e7\u00e3o do vemurafenibe e numa pausa mais longa na terapia (devido \u00e0 baixa carga tumoral, os m\u00e9dicos consideraram isto justific\u00e1vel). Tr\u00eas meses depois, o t\u00f3rax\/abd\u00f3men por TC mostrou uma diminui\u00e7\u00e3o das filas pulmonares e met\u00e1stases dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos. Mesmo 25 meses ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o da terapia com vemurafenibe, os exames de estadiamento n\u00e3o mostraram qualquer indica\u00e7\u00e3o de uma nova met\u00e1stase, raz\u00e3o pela qual a subst\u00e2ncia activa n\u00e3o foi utilizada novamente.<\/p>\n

Neste paciente com uma baixa carga tumoral, uma \u00fanica dose de vemurafenibe durante nove dias levou consequentemente a uma remiss\u00e3o completa do tumor, que j\u00e1 tinha durado 25 meses na altura da apresenta\u00e7\u00e3o no congresso. Os autores defendem portanto ensaios cl\u00ednicos para a administra\u00e7\u00e3o intermitente a curto prazo da subst\u00e2ncia activa. Esta \u00e9 a \u00fanica forma de compreender melhor o mecanismo subjacente.<\/p>\n

Terapia combinada vemurafenibe e ipilimumab<\/h2>\n

Pouco depois dos resultados impressionantes do vemurafenibe e do ipilimumabe, foi considerada uma combina\u00e7\u00e3o dos dois medicamentos – principalmente devido ao esperado desenvolvimento de resist\u00eancia sob inibi\u00e7\u00e3o de BRAF. Ap\u00f3s a ocorr\u00eancia de hepatotoxicidade aumentada, um ensaio de fase I em dez pacientes teve de ser interrompido. A \u00fanica not\u00edcia positiva: os efeitos secund\u00e1rios observados foram todos revers\u00edveis.<\/p>\n

M\u00e9todo:<\/strong> Num novo estudo no Hospital Universit\u00e1rio de Heidelberg, a terapia combinada foi agora testada novamente em onze pacientes. Receberam terapia de vemurafenibe em dose completa para doen\u00e7as sintom\u00e1ticas com elevada carga tumoral; em dois pacientes, a dose teve de ser reduzida mais tarde devido a efeitos secund\u00e1rios cut\u00e2neos. Ap\u00f3s pelo menos quatro semanas de virurafenibe sozinho (mediana de 12 semanas), iniciou-se a terapia adicional de ipilimumab (4 ciclos 3 mg\/kg pb).<\/p>\n

Resultados: <\/strong>Globalmente, a terapia combinada foi bem tolerada. Seis dos onze doentes mostraram n\u00edveis elevados de transaminase, tr\u00eas mostraram exantema, tr\u00eas mostraram diarreia. Assim, embora a hepatotoxicidade fosse o efeito secund\u00e1rio mais relevante, nunca foi associada a uma deteriora\u00e7\u00e3o do estado geral. Era sempre revers\u00edvel ap\u00f3s a pausa do vemurafenibe. Sete em onze pacientes conseguiram remiss\u00e3o parcial ou doen\u00e7a est\u00e1vel com a terapia combinada. A mediana do tempo de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o foi de seis meses e a mediana do tempo de sobreviv\u00eancia global foi de onze meses.<\/p>\n

Conclus\u00e3o: <\/strong>Embora os l\u00edderes do estudo se tenham referido ao aumento da hepatotoxicidade que ocorreu analogamente ao referido estudo, consideraram-no clinicamente bem ger\u00edvel. Contudo, o diagn\u00f3stico diferencial \u00e0 hepatite auto-imune induzida por ipilimumab \u00e9 dif\u00edcil. Globalmente, segundo os autores, os presentes resultados falam a favor da combina\u00e7\u00e3o: \u00e9 definitivamente uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica, especialmente para pacientes que n\u00e3o podem tomar ipilimumabe como terapia de primeira linha devido a uma doen\u00e7a fortemente progressiva.<\/p>\n

Remiss\u00e3o completa sob inibi\u00e7\u00e3o do BRAF – o que vem depois?<\/h2>\n

Foi acordado que a inibi\u00e7\u00e3o de BRAF mostra altas taxas de resposta em doentes com melanoma metast\u00e1tico n\u00e3o previs\u00edvel com muta\u00e7\u00e3o de BRAF (50% dos casos remiss\u00e3o parcial, 3-6% remiss\u00e3o completa). Mas quanto tempo deve a droga continuar ap\u00f3s a remiss\u00e3o completa, ou qual \u00e9 o curso ap\u00f3s parar a inibi\u00e7\u00e3o? Esta quest\u00e3o ainda est\u00e1 por resolver e foi objecto de discuss\u00e3o no congresso.<\/p>\n

M\u00e9todos:<\/strong> Dez pacientes com melanoma maligno metast\u00e1sico inoper\u00e1vel com remiss\u00e3o completa foram estudados retrospectivamente. Nove tinham recebido virurafenibe, um tinha recebido dabrafenibe. Os pacientes tinham todos parado a inibi\u00e7\u00e3o do BRAF em algum momento – seis devido a efeitos secund\u00e1rios, quatro a seu pr\u00f3prio pedido.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> Em m\u00e9dia, a remiss\u00e3o completa ocorreu ap\u00f3s 8,75 meses. Em cinco pacientes, a inibi\u00e7\u00e3o de BRAF continuou para al\u00e9m do tempo de remiss\u00e3o completa (m\u00e9dia de 13 meses). Seis dos dez pacientes sofreram uma recorr\u00eancia de melanoma maligno uma m\u00e9dia de 7,2 meses ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o da terapia, e cinco foram tratados com uma nova dose de inibidor de BRAF. Estes cinco pacientes foram observados no curso seguinte, tr\u00eas deles conseguiram uma nova remiss\u00e3o completa, num deles o estadiamento mostrou resultados inalterados.<\/p>\n

Conclus\u00e3o:<\/strong> Assim, de acordo com os investigadores, pelo menos metade dos pacientes com remiss\u00e3o podem ter uma reca\u00edda ap\u00f3s a paragem, mas isto parece responder bem ao rein\u00edcio.<\/p>\n

S\u00e3o poss\u00edveis taxas de resposta a longo prazo<\/h2>\n

Tanto o ipilimumab como o vemurafenibe apresentam taxas de resposta a longo prazo em popula\u00e7\u00f5es de doentes mais pequenas. O centro de cancro da pele em Mainz quis avaliar novamente esta circunst\u00e2ncia.<\/p>\n

M\u00e9todos: <\/strong>Num inqu\u00e9rito retrospectivo, examin\u00e1mos os dados de todos os pacientes (n=83) com melanoma cut\u00e2neo metast\u00e1sico n\u00e3o ressec\u00e1vel que foram tratados com ipilimumab (n=41) ou vemurafenibe (n=42) na Cl\u00ednica Mainz entre Maio de 2010 e Fevereiro de 2014. Os pacientes que tinham recebido ambos os agentes durante o curso da sua doen\u00e7a foram exclu\u00eddos. Para a avalia\u00e7\u00e3o, foram tidos em conta a sobreviv\u00eancia global, a dura\u00e7\u00e3o da terapia e a resposta final. A sobreviv\u00eancia a longo prazo foi definida como a sobreviv\u00eancia de pelo menos 18 meses ap\u00f3s o in\u00edcio do tratamento.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> Em m\u00e9dia, a sobreviv\u00eancia global foi de 11,5 meses (0-42 meses) no grupo ipilimumab e 9,8 meses (1-43 meses) no grupo vemurafenibe. Nove pacientes do grupo ipilimumab (22%) e seis pacientes do grupo vemurafenibe (14,3%) foram considerados sobreviventes a longo prazo. 33,3% dos respondedores de longa dura\u00e7\u00e3o de ipilimumab receberam terapia de re-indu\u00e7\u00e3o, e para vermurafenibe 66,6% dos respondedores de longa dura\u00e7\u00e3o ainda estavam sob medica\u00e7\u00e3o na altura da apresenta\u00e7\u00e3o. Quatro pacientes conseguiram a remiss\u00e3o completa com ipilimumab e cinco com vemurafenibe.<\/p>\n

Conclus\u00e3o: <\/strong>De acordo com os l\u00edderes do estudo, a pr\u00e1tica di\u00e1ria mostra assim tamb\u00e9m que as taxas de resposta a longo prazo s\u00e3o poss\u00edveis no melanoma avan\u00e7ado. 22 ou 14,3% dos pacientes tratados conseguiram uma sobrevida de pelo menos 18 meses. O objectivo deve ser determinar quais os pacientes que s\u00e3o potenciais respondedores a longo prazo, atrav\u00e9s de an\u00e1lises de subgrupos em colectivos maiores j\u00e1 antes da terapia e depois atribu\u00ed-los \u00e0 melhor respectiva terapia poss\u00edvel.  <\/p>\n

Fonte: 24\u00ba Congresso Alem\u00e3o sobre o Cancro da Pele, 11-13 de Setembro de 2014, Frankfurt am Main<\/em><\/p>\n

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2014; 2(8): 28-30<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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