{"id":344393,"date":"2014-10-24T00:00:00","date_gmt":"2014-10-23T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/resultados-impressionantes-dos-inibidores-pcsk9\/"},"modified":"2014-10-24T00:00:00","modified_gmt":"2014-10-23T22:00:00","slug":"resultados-impressionantes-dos-inibidores-pcsk9","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/resultados-impressionantes-dos-inibidores-pcsk9\/","title":{"rendered":"Resultados impressionantes dos inibidores PCSK9"},"content":{"rendered":"<p><strong>Na Cimeira de Preven\u00e7\u00e3o no Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, a gest\u00e3o do colesterol foi o tema de discuss\u00e3o. As novas directrizes lip\u00eddicas da AHA\/ACC est\u00e3o a causar muitas cr\u00edticas. Isto est\u00e1 em completo contraste com os novos medicamentos da classe dos inibidores PCSK9, que suscitam grande esperan\u00e7a, especialmente em pacientes com hipercolesterolemia familiar. Mais recentemente, as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas na \u00e1rea do HDL e dos triglic\u00e9ridos foram questionadas.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>As novas directrizes lip\u00eddicas publicadas pelos americanos (AHA\/ACC) em Novembro de 2013 est\u00e3o tamb\u00e9m a causar muita discuss\u00e3o neste pa\u00eds. O tipo e dosagem da terapia com estatina deve ser definido com base num n\u00edvel de risco (recalculado), os valores-alvo anteriores de colesterol LDL tomam um lugar secund\u00e1rio em favor da for\u00e7a terap\u00eautica (redu\u00e7\u00e3o de 50%). Em vez de visar atingir valores-alvo LDL individualmente definidos em fun\u00e7\u00e3o do risco basal (orientado para os resultados), como \u00e9 comum na Europa, as directrizes dos EUA estabelecem a dose statin em fun\u00e7\u00e3o do risco basal (orientado para o processo): A consequ\u00eancia disto \u00e9 uma redu\u00e7\u00e3o do limiar de prescri\u00e7\u00e3o de estatinas na preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria. Em vez de dosear de acordo com os valores-alvo, isto significa que s\u00e3o utilizadas principalmente estatinas altamente eficazes, que supostamente reduzem os n\u00edveis de colesterol LDL em mais de 50%. Quatro grupos beneficiariam assim da terapia com estatinas: Indiv\u00edduos com doen\u00e7a cardiovascular clinicamente manifesta (menos de 76&nbsp;anos), com eleva\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria do colesterol LDL (&gt;4,9&nbsp;mmol\/l), com diabetes (40-75 anos) e factores de risco cardiovascular, e adultos de preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria (40-75 anos) sem estes factores de risco mas com um risco estimado de 10 anos de \u22657,5% (de acordo com um novo sistema de pontua\u00e7\u00e3o).<\/p>\n<h2 id=\"porque-desviar-se-do-caminho-experimentado-e-testado\">Porqu\u00ea desviar-se do caminho experimentado e testado?<\/h2>\n<p>Dr. Frank Ruschitzka do Hospital Universit\u00e1rio de Zurique come\u00e7ou por explicar os problemas e defici\u00eancias das actuais directrizes dos EUA: &#8220;O caminho europeu (directrizes ESC), nomeadamente a descida para os valores-alvo, provou ser uma estrat\u00e9gia de &#8220;treat-to-target&#8221;. A maneira americana (directrizes AHA\/ACC), por outro lado, \u00e9 uma dose-adaptada, sem valores-alvo. No entanto, esta estrat\u00e9gia nunca foi testada prospectivamente e ignora a variabilidade entre os pacientes. Tamb\u00e9m ignora a rela\u00e7\u00e3o causal e linear entre a redu\u00e7\u00e3o do colesterol LDL e a redu\u00e7\u00e3o do risco coron\u00e1rio. Globalmente, pode dizer-se que os americanos querem ser demasiado agressivos na sua abordagem; na Europa, pelo contr\u00e1rio, fazemo-lo de uma forma individualizada, e isso \u00e9 bom&#8221;.<\/p>\n<p>Usando tr\u00eas presidentes americanos como exemplos, o Prof. Ruschitzka discutiu a estratifica\u00e7\u00e3o do risco cardiovascular de acordo com a tabela de risco ESC-SCORE. O risco absoluto de enfarte do mioc\u00e1rdio fatal ou AVC durante dez anos \u00e9:<\/p>\n<ul>\n<li>Pacientes com risco muito elevado (o velho Bill Clinton) a mais de 10%.<\/li>\n<li>Pacientes de alto risco (Bill Clinton mais jovem) a mais de 5-10%.<\/li>\n<li>Pacientes de risco moderado (George W. Bush) a mais de 1-5%.<\/li>\n<li>Pacientes de baixo risco (Barack Obama) a menos de 1%.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Os doentes de risco muito elevado, segundo o ESC, s\u00e3o aqueles com uma condi\u00e7\u00e3o cardiovascular conhecida, com diabetes tipo 2 ou diabetes tipo 1 com microalbumin\u00faria, com factores de risco individuais muito elevados e aqueles com doen\u00e7a renal cr\u00f3nica. &#8220;N\u00f3s, europeus, prefer\u00edamos tratar George W. Bush com interven\u00e7\u00f5es no estilo de vida, enquanto os americanos adoptam uma abordagem mais agressiva sem necessidade&#8221;, disse ele. &#8220;Devemos, portanto, manter-nos fi\u00e9is ao nosso caminho europeu&#8221;. O novo alvo LDL-C para &#8220;velho Bill Clintons&#8221; \u00e9 &lt;1.8&nbsp;mmol\/l ou % da linha de base.<\/p>\n<p>Com que frequ\u00eancia devem os l\u00edpidos ser testados na pr\u00e1tica de acordo com as orienta\u00e7\u00f5es do CES ainda v\u00e1lidas? &#8220;Em qualquer caso, antes da descida dos l\u00edpidos terap\u00eauticos para ter um valor comparativo. O intervalo at\u00e9 \u00e0 pr\u00f3xima medi\u00e7\u00e3o, ainda antes da terapia, \u00e9 de 1-12 semanas (excepto em situa\u00e7\u00f5es em que \u00e9 necess\u00e1ria medica\u00e7\u00e3o imediata, por exemplo, s\u00edndrome coron\u00e1ria aguda). Ap\u00f3s iniciar a descida dos l\u00edpidos, a medi\u00e7\u00e3o deve ser repetida ap\u00f3s cerca de oito semanas. Depois de atingir o valor-alvo, uma verifica\u00e7\u00e3o anual \u00e9 suficiente&#8221;, disse o orador.<\/p>\n<h2 id=\"inibidores-pcsk9-o-que-podem-eles-fazer\">Inibidores PCSK9 &#8211; O que podem eles fazer?<\/h2>\n<p>O PD Dr. med. Isabella Sudano, Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, deu uma vis\u00e3o da situa\u00e7\u00e3o do estudo das novas &#8220;superstatinas&#8221;, os inibidores PCSK9, que oferecem perspectivas de esperan\u00e7a especialmente para pacientes com hipercolesterolemia familiar e com intoler\u00e2ncia \u00e0s estatinas, bem como para pacientes de alto risco que n\u00e3o atingem os valores alvo. Est\u00e3o actualmente em curso estudos de resultados (fase III) com evolocumab, alirocumab e bococizumab. J\u00e1 \u00e9 evidente que a inibi\u00e7\u00e3o do PCSK9 por anticorpos monoclonais \u00e9 uma terapia muito promissora para reduzir o LDL-C em doentes com hipercolesterolemia familiar (heterozigotos e homozigotos com actividade reduzida dos receptores LDL) e tamb\u00e9m naqueles com hipercolesterolemia n\u00e3o-familiar. Os inibidores s\u00e3o extremamente eficazes (tanto em conjunto com a terapia actual como em monoterapia) e s\u00e3o tamb\u00e9m bem tolerados por doentes com intoler\u00e2ncia \u00e0s estatinas (bem como doentes de alto risco) [1\u20134]. O LDL \u00e9 baixado de forma est\u00e1vel e durante um per\u00edodo de tempo mais longo (pelo menos um ano). &#8220;O modo de aplica\u00e7\u00e3o \u00e9 um novo: A subst\u00e2ncia activa \u00e9 injectada subcutaneamente a cada duas ou quatro semanas&#8221;, disse ela. &#8220;O perfil de seguran\u00e7a \u00e9 espantoso: at\u00e9 agora n\u00e3o foram identificados efeitos secund\u00e1rios significativos nos ensaios das fases II e III. Mas o que mais me impressiona s\u00e3o os dados da hipercolesterolemia familiar. Na forma heterozigota, os inibidores PCSK9 levaram a uma redu\u00e7\u00e3o de 40-60% no LDL (e tamb\u00e9m no n\u00e3o-HDL-C, apoB e lipoprote\u00edna[a]). Nas formas homozigotas com actividade reduzida dos receptores, tamb\u00e9m se conseguiu uma redu\u00e7\u00e3o dos par\u00e2metros acima mencionados &#8211; s\u00f3 em pacientes homozigotos que n\u00e3o t\u00eam receptores \u00e9 que o LDL n\u00e3o p\u00f4de ser reduzido sob terapia (em contraste com os restantes factores). Tolerabilidade \u00e9 consistentemente boa&#8221;.<\/p>\n<h2 id=\"programa-de-estudos-odyssey-no-ces-2014\">Programa de Estudos ODYSSEY no CES 2014<\/h2>\n<p>Entre outras coisas, o Dr Sudano referiu-se aos dados apresentados na confer\u00eancia do CES deste ano em Barcelona (programa ODYSEEY): ODYSSEY FH I &amp; II s\u00e3o dois estudos [5] que testam o efeito de alirocumab em doentes com hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica e controlo deficiente do LDL-C na terapia lip\u00eddica actual (por vezes estatinas). Uma vez que esta condi\u00e7\u00e3o herdada causa n\u00edveis extremamente elevados de LDL-C e, portanto, tamb\u00e9m riscos acrescidos de aterosclerose e doen\u00e7as cardiovasculares, novas abordagens terap\u00eauticas s\u00e3o altamente bem-vindas. Actualmente, as terapias com estatinas s\u00e3o utilizadas na dose m\u00e1xima tolerada (ou combina\u00e7\u00f5es, por exemplo com ezetimibe) &#8211; mas os n\u00edveis de base de LDL-C geralmente ainda se mant\u00eam relativamente elevados. Nos ensaios, ou alirocumab ou placebo foi adicionado \u00e0 terapia existente: A Alirocumab reduziu o LDL-C numa m\u00e9dia altamente significativa de 48,8 e 48,7% desde a linha de base, em compara\u00e7\u00e3o com um aumento de 9,1 e 2,8% com placebo (p&lt;0,0001). Apenas cerca de 40% precisaram de um aumento de dose na semana doze (de 75 a 150&nbsp;mg cada quinzena) para atingir o valor-alvo de &lt;1,81&nbsp;mmol\/l. As redu\u00e7\u00f5es persistiram at\u00e9 \u00e0 52\u00aa semana.<\/p>\n<p>Um estudo a longo prazo [6] pertencente ao programa ODYSSEY com 2431 participantes (colesterol elevado, risco cardiovascular elevado ou hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica) tamb\u00e9m mostrou uma efic\u00e1cia muito boa ap\u00f3s 24 semanas (81 vs. 9% dos pacientes com um risco muito elevado e com alto risco atingiram os valores-alvo do LDL-C). Os doentes alirocumab obtiveram uma redu\u00e7\u00e3o m\u00e9dia de 61% do LDL-C desde a linha de base, enquanto os doentes com placebo (em estatina ou terapia combinada) experimentaram um aumento de 0,8% (p&lt;0,0001). Por outro lado, os dados de seguran\u00e7a na semana 52 foram surpreendentes: n\u00e3o houve mais efeitos secund\u00e1rios sob o verum (78,6%) do que sob placebo (80,6%).<br \/>\n&#8220;A prop\u00f3sito, a redu\u00e7\u00e3o do LDL \u00e9 limitada: uma vez que todo o PCSK9 esteja ligado, o LDL n\u00e3o \u00e9 reduzido mais&#8221;, explicou o Dr. Sudano.<\/p>\n<h2 id=\"o-hdl-esta-realmente-morto-terapeuticamente\">O HDL est\u00e1 realmente &#8220;morto&#8221; terap\u00eauticamente?<\/h2>\n<p>&#8220;A abordagem terap\u00eautica de aumentar especificamente o HDL em pacientes que j\u00e1 est\u00e3o a tomar uma estatina n\u00e3o foi, infelizmente, bem sucedida at\u00e9 agora&#8221;, observou o Prof. Ruschitzka no in\u00edcio da s\u00e9rie de palestras. Deve o Prof. Dr. Thomas F. L\u00fcscher, Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, fornecer provas do contr\u00e1rio? Afinal, a sua apresenta\u00e7\u00e3o foi intitulada &#8220;HDL e triglic\u00e9ridos&#8221;:<\/p>\n<p>Quais s\u00e3o as novidades&#8221;? Como depressa se revelou, de facto quase n\u00e3o houve not\u00edcias positivas desta \u00e1rea.<br \/>\n&#8220;Em princ\u00edpio, o HDL faz tudo o que queremos que fa\u00e7a, mas como mol\u00e9cula \u00e9 muitas vezes mais complexo do que o LDL. O seu efeito biol\u00f3gico muda no decurso da doen\u00e7a: assim que estamos doentes, o efeito positivo do HDL deixa de funcionar&#8221;, disse o orador.<\/p>\n<p>Estudos demonstraram que o baixo colesterol HDL est\u00e1 associado ao aumento do risco cardiovascular, apesar da intensifica\u00e7\u00e3o da terapia com estatina [7]. Como pode, consequentemente, ser aumentado para a preven\u00e7\u00e3o? Por um lado, atrav\u00e9s de medidas de estilo de vida, por outro lado, atrav\u00e9s de medicamentos e de mim\u00e9ticos HDL. Infelizmente, v\u00e1rias abordagens de medicamentos t\u00eam-se revelado largamente ineficazes:<\/p>\n<p><strong>Estudo AIM-HIGH: <\/strong>Este estudo testou o \u00e1cido nicot\u00ednico em combina\u00e7\u00e3o com uma estatina para aumentar os n\u00edveis de colesterol HDL. Na realidade, isto aumentou, mas a adi\u00e7\u00e3o de niacina n\u00e3o teve um efeito significativo na taxa de eventos. Uma combina\u00e7\u00e3o subsequente de \u00e1cido nicot\u00ednico num n\u00famero desigual de pacientes tamb\u00e9m n\u00e3o atingiu o ponto final prim\u00e1rio (HPS2-THRIVE). O risco de miopatia aumentou de facto.<\/p>\n<p><strong>Ensaio ILUMINADO:<\/strong> Torcetrapib (em combina\u00e7\u00e3o com uma estatina vs. estatina s\u00f3) tamb\u00e9m causou um forte aumento do HDL (+72%)&nbsp; com uma diminui\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea do LDL (-25%) em mais de 15000 participantes, mas depois de terem ocorrido significativamente mais mortes e eventos cardiovasculares com a combina\u00e7\u00e3o, o ensaio teve de ser interrompido em Dezembro de 2006.<\/p>\n<p><strong>Estudo Dal-VESSEL:<\/strong> Dalcetrapib, um agente da mesma classe do torcetrapib que tamb\u00e9m aumentou o HDL, n\u00e3o foi significativamente diferente do placebo (press\u00e3o sangu\u00ednea, fun\u00e7\u00e3o endotelial) no ponto final prim\u00e1rio.<\/p>\n<p><strong>Estudo DEFINE: <\/strong>Anacetrapib, novamente um inibidor da CETP como os dois medicamentos acima mencionados, reduz significativamente o LDL (-39,8%), ao mesmo tempo que aumenta significativamente o HDL (+138,1%). O ensaio REVEAL subsequente, cujos dados de resultados dever\u00e3o ser divulgados em breve, est\u00e1 agora a investigar se \u00e9 poss\u00edvel prevenir complica\u00e7\u00f5es coron\u00e1rias graves com a subst\u00e2ncia activa (ou seja, o benef\u00edcio cl\u00ednico).<br \/>\nDe acordo com os dados mais recentes, o HDL mimetic CER-001 tamb\u00e9m n\u00e3o mostra qualquer efeito na arteriosclerose coron\u00e1ria [8].<\/p>\n<h2 id=\"trigliceridos\">Triglic\u00e9ridos<\/h2>\n<p>Finalmente, o Prof. L\u00fcscher falou sobre triglic\u00e9ridos: &#8220;Os triglic\u00e9ridos est\u00e3o associados a eventos cardiovasculares e pancreatite. Por isso, h\u00e1 uma boa raz\u00e3o para os baixar. Fazemo-lo com fibratos, mas eles t\u00eam apenas um efeito moderado nos eventos cardiovasculares. No entanto, as muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas sugerem que os triglic\u00e9ridos est\u00e3o associados causalmente a eventos cardiovasculares. Portanto, aqui temos de esperar por dados definitivos de novos medicamentos espec\u00edficos&#8221;.<\/p>\n<p><em>Fonte: Cimeira de Preven\u00e7\u00e3o, 11 de Setembro de 2014, Zurique<\/em><\/p>\n<p>Literatura:<\/p>\n<ol>\n<li>Stein EA, et al: Efeito da prote\u00edna convertase subtilisina\/kexina 9 anticorpo monoclonal, AMG 145, em hipercolesterolemia homozigotosa familiar. Circula\u00e7\u00e3o 2013 5 de Novembro; 128(19): 2113-2120.<\/li>\n<li>Stroes E, et al: o anticorpo anti-PCSK9 reduz eficazmente o colesterol em doentes com intoler\u00e2ncia \u00e0 estatina: o ensaio cl\u00ednico de fase 3 de evolocumab randomizado e controlado por placebo. J Am Coll Cardiol 2014 Jun 17; 63(23): 2541-2548.<\/li>\n<li>Robinson JG, et al: Efeito de evolocumab ou ezetimibe adicionado \u00e0 terapia com estatina de moderada ou alta intensidade na redu\u00e7\u00e3o de LDL-C em doentes com hipercolesterolemia: o ensaio cl\u00ednico aleat\u00f3rio LAPLACE-2. JAMA 2014 14 de Maio; 311(18): 1870-1882.<\/li>\n<li>Blom DJ, et al: Um ensaio de 52 semanas controlado por placebo de evolocumab em hiperlipidemia. N Engl J Med 2014 8 de Maio; 370(19): 1809-1819.<\/li>\n<li>Farnier M, et al.: Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a de alirocumab em doentes com hipercolesterolemia familiar heterozig\u00f3tica n\u00e3o controlada adequadamente com a terapia actual de redu\u00e7\u00e3o de lip\u00eddios: resultados dos estudos ODYSSEY FH I e FH II. Sess\u00e3o II do ESC Hot Line.<\/li>\n<li>Robinson JG, et al: Seguran\u00e7a a longo prazo, tolerabilidade e efic\u00e1cia de alirocumab versus placebo em doentes de alto risco cardiovascular: primeiros resultados do estudo ODYSSEY LONG TERM em 2.341 doentes. Sess\u00e3o II das Linhas Quentes do CES.<\/li>\n<li>Barter P, et al: colesterol HDL, n\u00edveis muito baixos de colesterol LDL, e eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2007 Set 27; 357(13): 1301-1310.<\/li>\n<li>Tardif JC, et al: Effects of the high-density lipoprotein mimetic agent CER-001 on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized trial. Eur Heart J 2014 Abr 29. [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n<p><em>CARDIOVASC 2014; 13(5): 22-24<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Na Cimeira de Preven\u00e7\u00e3o no Hospital Universit\u00e1rio de Zurique, a gest\u00e3o do colesterol foi o tema de discuss\u00e3o. As novas directrizes lip\u00eddicas da AHA\/ACC est\u00e3o a causar muitas cr\u00edticas. 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