{"id":344629,"date":"2014-09-22T15:43:59","date_gmt":"2014-09-22T13:43:59","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/seguranca-e-eficacia-da-inibicao-da-pde4\/"},"modified":"2014-09-22T15:43:59","modified_gmt":"2014-09-22T13:43:59","slug":"seguranca-e-eficacia-da-inibicao-da-pde4","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/seguranca-e-eficacia-da-inibicao-da-pde4\/","title":{"rendered":"Seguran\u00e7a e efic\u00e1cia da inibi\u00e7\u00e3o da PDE4"},"content":{"rendered":"

A psor\u00edase \u00e9 uma doen\u00e7a de pele que \u00e9 desencadeada por uma desordem do sistema imunit\u00e1rio com subsequente forte crescimento celular. Pode ser dividido em diferentes formas: Psor\u00edase em placas (psor\u00edase vulgar), psor\u00edase guttata, psor\u00edase inversa, psor\u00edase pustulosa e psor\u00edase eritrod\u00e9rmica. Na sua maioria, os doentes s\u00f3 sofrem de um tipo, embora este possa retirar-se e, desencadeado por um gatilho, repetir-se de uma forma diferente. No Congresso da AAD em Denver, foram discutidos os avan\u00e7os no tratamento da psor\u00edase vulgaris.<\/strong><\/p>\n

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(ag)<\/em> A psor\u00edase vulgar ocorre mais frequentemente neste quadro cl\u00ednico (em cerca de 80% de todos os casos de psor\u00edase). Provoca les\u00f5es vermelhas e em relevo associadas a dep\u00f3sitos cintilantes e prateados de c\u00e9lulas mortas da pele. Encontram-se mais frequentemente nos cotovelos, joelhos, couro cabeludo e lombares inferiores (Fig. 1) <\/strong>. A preval\u00eancia varia muito a n\u00edvel mundial, desde cerca de 1% da popula\u00e7\u00e3o adulta nos EUA, at\u00e9 8,5% na Noruega [1]. A condi\u00e7\u00e3o torna-se frequentemente percept\u00edvel entre os 15 e 30 anos de idade. As mulheres s\u00e3o afectadas quase t\u00e3o frequentemente como os homens, enquanto as crian\u00e7as s\u00e3o afectadas ligeiramente menos frequentemente que os adultos (0 em Taiwan, 2,1% em It\u00e1lia [1]).<\/p>\n

Causas e riscos da psor\u00edase<\/h2>\n

Embora n\u00e3o exista um \u00fanico “gene da psor\u00edase”, os especialistas concordam que a doen\u00e7a \u00e9 muito provavelmente determinada geneticamente. Contudo, a predisposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica na popula\u00e7\u00e3o total \u00e9 mais elevada do que a taxa de preval\u00eancia real, uma vez que apenas uma frac\u00e7\u00e3o desenvolve psor\u00edase, normalmente desencadeada por um desencadeamento externo como o stress, les\u00f5es ou medica\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

A psor\u00edase traz consigo um risco acrescido de outras condi\u00e7\u00f5es de sa\u00fade, incluindo doen\u00e7as cardiovasculares (aterosclerose, ataques card\u00edacos), s\u00edndrome metab\u00f3lica e outras doen\u00e7as inflamat\u00f3rias imuno-mediadas (artrite psori\u00e1sica, doen\u00e7a de Crohn). (Fig. 2). <\/strong>Enquanto que h\u00e1 muito se pensava que as doen\u00e7as cardiovasculares estavam ligadas \u00e0 obesidade e ao consumo de nicotina, que frequentemente tamb\u00e9m est\u00e3o presentes, e n\u00e3o \u00e0 psor\u00edase propriamente dita, discute-se agora se a inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica da psor\u00edase em si n\u00e3o \u00e9 mais respons\u00e1vel. A psor\u00edase est\u00e1 particularmente associada \u00e0 inflama\u00e7\u00e3o e dor articular, artrite psori\u00e1sica [2], onde os sintomas cut\u00e2neos podem aparecer v\u00e1rios anos antes dos sintomas articulares.<\/p>\n

\"\"<\/p>\n

Como \u00e9 que o sistema imunit\u00e1rio controla a inflama\u00e7\u00e3o?<\/h2>\n

Para a recupera\u00e7\u00e3o, \u00e9 central que o sistema imunit\u00e1rio seja tamb\u00e9m capaz de desligar a reac\u00e7\u00e3o inflamat\u00f3ria e regressar a um estado de calma. Isto \u00e9 conseguido atrav\u00e9s do reequil\u00edbrio dos factores pr\u00f3-inflamat\u00f3rios e anti-inflamat\u00f3rios [3].<\/p>\n

Fosfodiesterase-4 (PDE4) \u00e9 uma enzima em c\u00e9lulas imunit\u00e1rias que mant\u00e9m a inflama\u00e7\u00e3o ao baixar o n\u00edvel de adenosina monofosfato c\u00edclico (cAMP) dentro da c\u00e9lula [4,5]. \u00c9 assim central para a produ\u00e7\u00e3o de factores pr\u00f3-inflamat\u00f3rios que s\u00e3o segregados por muitos tipos de c\u00e9lulas. Ao mesmo tempo, reduz a produ\u00e7\u00e3o de factores anti-inflamat\u00f3rios. <\/p>\n

As vias exactas que levam \u00e0 inflama\u00e7\u00e3o da pele na psor\u00edase ainda est\u00e3o a ser investigadas, mas \u00e9 prov\u00e1vel que o cerne do problema esteja na resposta inflamat\u00f3ria sem fim, na qual a PDE4 pode desempenhar um papel central. 
\n <\/p>\n

ESTEEM 1<\/h2>\n

Os medicamentos que inibem a PDE4 aumentam os n\u00edveis de AMPc nas c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, resultando na diminui\u00e7\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o de mediadores inflamat\u00f3rios (por exemplo TNF-\u03b1 IL-23, IL-17). Assim, ao alterar a interac\u00e7\u00e3o dos sinais imunit\u00e1rios pr\u00f3 e anti-inflamat\u00f3rios, podem reduzir a inflama\u00e7\u00e3o [6]. <\/p>\n

No Congresso da AAD deste ano em Denver, Kim Papp, MD, Waterloo, discutiu os novos resultados do ensaio aleat\u00f3rio e controlado da fase III ESTEEM 1 [7]. O estudo investigou o apremilast (APR), um inibidor oral de PDE4. <\/p>\n

844 doentes com psor\u00edase moderada a grave (PASI \u226512, “superf\u00edcie corporal” [BSA] \u226510%, “avalia\u00e7\u00e3o global do m\u00e9dico est\u00e1tico” [sPGA] \u22653) foram randomizados 2:1 para placebo (PBO) ou APR 30 mg. Na semana 16, todos os membros do grupo placebo mudaram para APR. Permaneceram nesta situa\u00e7\u00e3o at\u00e9 \u00e0 semana 32, quando todos os pacientes com TAAP que tinham atingido desde ent\u00e3o uma TAAP-75 foram aleatorizados para uma TAAP 30 mg ou placebo (1:1). Se o estatuto PASI-75 fosse perdido, os pacientes que anteriormente tinham sido aleatorizados para placebo voltavam a tomar APR.<\/p>\n

Resultados:<\/strong> Na semana 16, um n\u00famero significativamente maior de doentes com APR 30 mg tinham atingido PASI-75 (33,1%) e PASI-50 (58,7%) do que os doentes com placebo (5,3 e 17,0%, p<0,0001). A varia\u00e7\u00e3o percentual m\u00e9dia\/m\u00e9dia no PASI desde a linha de base foi de -52,1\/-59,0% para o APR e -16,8\/-14,0% para o placebo. Esta diferen\u00e7a foi tamb\u00e9m estatisticamente muito significativa  (p<0,0001).<\/p>\n

Em geral, as mudan\u00e7as continuaram at\u00e9 \u00e0 semana 32. Esta semana foram conseguidas respostas semelhantes ao PASI nos doentes que tinham mudado de placebo para APR 16 semanas antes. <\/p>\n

Na fase de descontinua\u00e7\u00e3o aleat\u00f3ria (semana 52), 61,0% dos 77 pacientes aleatorizados \u00e0 RPA na semana 32 eram respondentes ao PASI-75. Em compara\u00e7\u00e3o, dos pacientes re-randomizados para placebo na semana 32, apenas 11,7% (n=77) atingiram esse estatuto. Neste grupo, o tempo m\u00e9dio de perda do PASI-75 foi de 5,1 semanas. Depois destes pacientes terem sido novamente transferidos para a RPA como descrito acima, 70,3% conseguiram novamente um PASI-75 completo.<\/p>\n

Efeitos secund\u00e1rios: <\/strong>Globalmente, a RPA foi bem tolerada durante 52 semanas. O n\u00famero de novos efeitos secund\u00e1rios n\u00e3o aumentou ao longo das semanas. As mais comuns foram a diarreia (18,7%), infec\u00e7\u00f5es das vias respirat\u00f3rias superiores (URTI, 17,8%), n\u00e1useas (15,3%), nasofaringite (13,4%), tens\u00e3o (9,6%) e dores de cabe\u00e7a normais (6,5%). A maioria dos efeitos secund\u00e1rios podiam ser classificados como leves a moderados e n\u00e3o levavam \u00e0 interrup\u00e7\u00e3o da terapia. Casos graves como infec\u00e7\u00f5es, malignidade e eventos cardiovasculares foram consistentes com estudos anteriores de RPA.<\/p>\n

Conclus\u00e3o:<\/strong> “Apremilast funciona bem para psor\u00edase moderada a grave”, Papp resumiu os resultados. “Na fase de descontinua\u00e7\u00e3o aleat\u00f3ria, as respostas PASI persistiram nos doentes que tinham sido aleatorizados para APR 30 mg. Apremilast tamb\u00e9m mostrou um perfil de seguran\u00e7a aceit\u00e1vel e foi bem tolerado at\u00e9 \u00e0 semana 52”.<\/p>\n

Fonte: Reuni\u00e3o Anual da Academia Americana de Dermatologia (AAD), 21-25 de Mar\u00e7o de 2014, Denver<\/em><\/p>\n

Literatura:<\/p>\n

    \n
  1. Parisi R, et al: Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. J Invest Dermatol 2013 Fev; 133(2): 377-385. <\/li>\n
  2. Mease PJ: artrite psori\u00e1sica – actualiza\u00e7\u00e3o em fisiopatologia, avalia\u00e7\u00e3o, e gest\u00e3o. Bull NYU Hosp Jt Dis 2010; 68(3): 191-198.<\/li>\n
  3. Van Parijs L, Abbas AK: Homeostasia e autotoler\u00e2ncia no sistema imunit\u00e1rio: desligar os linf\u00f3citos. Ci\u00eancia 1998 Abr 10; 280(5361): 243-248.<\/li>\n
  4. Task\u00e9n K, Aandahl EM: Efeitos localizados de cAMP mediados por rotas distintas de prote\u00edna quinase A. Physiol Rev 2004 Jan; 84(1): 137-167.<\/li>\n
  5. B\u00e4umer W, et al.: Inibidores altamente selectivos da fosfodiesterase 4 para o tratamento de doen\u00e7as de pele al\u00e9rgicas e psor\u00edase. Inflamm Allergy Drug Targets 2007 Mar; 6(1): 17-26.<\/li>\n
  6. Castro A, et al.: Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in immunomodulatory responses: advances in the development of specific phosphodiesterase inhibitors. Med Res Rev 2005 Mar; 25(2): 229-244.<\/li>\n
  7. Papp K, et al: Apremilast, um inibidor da fosfodiesterase 4 oral, em doentes com psor\u00edase moderada a grave: Resultados da fase de retirada do tratamento aleat\u00f3rio de uma fase 3, ensaio aleat\u00f3rio, controlado (ESTEEM 1). Cartaz AAD 2014 #8359.<\/li>\n<\/ol>\n

    ESPECIAL DO CONGRESSO 2014; 5(2): 11-13<\/em><\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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