{"id":344681,"date":"2014-09-18T12:16:00","date_gmt":"2014-09-18T10:16:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nao-so-o-ibrutinibe-atrai-a-atencao\/"},"modified":"2014-09-18T12:16:00","modified_gmt":"2014-09-18T10:16:00","slug":"nao-so-o-ibrutinibe-atrai-a-atencao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/nao-so-o-ibrutinibe-atrai-a-atencao\/","title":{"rendered":"N\u00e3o s\u00f3 o ibrutinibe atrai a aten\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"

Para pacientes com leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica refrat\u00e1ria ou reca\u00edda, est\u00e3o actualmente a ser investigados v\u00e1rios agentes que mostram resultados promissores. No congresso da EHA em Mil\u00e3o, o foco foi o inibidor de cinase ibrutinib e o inibidor BCL-2 ABT-199. Ambos mostram elevadas taxas de resposta com um perfil de seguran\u00e7a control\u00e1vel.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

(ag) <\/em>Na leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (CLL), o processo de apoptose n\u00e3o prossegue normalmente. As c\u00e9lulas CLL exageram a chamada prote\u00edna BCL-2. BCL-2 \u00e9, por sua vez, anti-apopt\u00f3tico. A sobreexpress\u00e3o nas c\u00e9lulas cancerosas promove assim o crescimento de tumores e a inibi\u00e7\u00e3o do BCL-2 leva as c\u00e9lulas \u00e0 apoptose. Os mim\u00e9ticos de BH3 inibem em princ\u00edpio todas as prote\u00ednas anti-apopt\u00f3ticas BCL que exprimem o BH3. Isto leva \u00e0 apoptose, mas tamb\u00e9m em c\u00e9lulas que se quer realmente poupar (plaquetas, via BCL-XL). Por conseguinte, foi desenvolvido o inibidor selectivo ABT-199, que apenas visa as c\u00e9lulas cancer\u00edgenas BCL-2-expressoras. Consequentemente, \u00e9 um inibidor selectivo e potente do BCL-2 que est\u00e1 a ser investigado, entre outras coisas, como monoterapia em CLL refract\u00e1ria ou reca\u00edda. Os resultados preliminares de tal ensaio da fase I, que ainda est\u00e1 em curso, foram apresentados pelo Prof. John Seymour, MD, Melbourne, no Congresso EHA deste ano em Mil\u00e3o.<\/p>\n

O foco principal foi a seguran\u00e7a e os dados farmacocin\u00e9ticos. Al\u00e9m disso, devem ser encontradas a dose m\u00e1xima toler\u00e1vel e a dose recomendada para os ensaios da fase II. Os dados preliminares de efic\u00e1cia foram o objectivo secund\u00e1rio do estudo.<\/p>\n

Em Abril, 105 pacientes tinham sido inscritos. Em m\u00e9dia, eles j\u00e1 tinham recebido quatro terapias anteriores. 78 deles eram avali\u00e1veis, alcan\u00e7aram taxas de resposta muito elevadas: A taxa de resposta global foi de aproximadamente 77, a taxa de resposta completa foi de aproximadamente 23%. Isto \u00e9 not\u00e1vel numa popula\u00e7\u00e3o t\u00e3o bem tratada, segundo o Prof. Seymour, al\u00e9m disso, a efic\u00e1cia era independente do estatuto de 17p. Em compara\u00e7\u00e3o com o ibrutinibe, o ABT-199 parece levar a uma destrui\u00e7\u00e3o muito mais r\u00e1pida das c\u00e9lulas cancerosas, mesmo em doentes de alto risco CLL, disse o Prof. Seymour.
\nA an\u00e1lise preliminar em onze dos 18 pacientes com resposta completa n\u00e3o encontrou ind\u00edcios de doen\u00e7a residual em seis e pouco em quatro. Uma omiss\u00e3o de doen\u00e7a residual m\u00ednima foi mesmo encontrada em subgrupos de alto risco com uma anomalia cromoss\u00f3mica del(17p), um gene de cadeia rica em imunoglobulina (IGHV) n\u00e3o mutado e em doentes cuja doen\u00e7a \u00e9 refrat\u00e1ria \u00e0 fludarabina.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, foi calculada uma taxa de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o de 59% para pacientes tratados com pelo menos 400 mg ABT-199 durante dois anos.<\/p>\n

Aumento do risco de s\u00edndrome de lise tumoral?<\/h2>\n

A s\u00edndrome de lise tumoral (SLT) \u00e9 uma decomposi\u00e7\u00e3o muito r\u00e1pida do tecido tumoral, que pode causar graves perturba\u00e7\u00f5es metab\u00f3licas devido ao aumento do n\u00famero de metabolitos no sangue. Portanto, a equipa do Prof. Seymour tomou a escalada da dose de ABT-199 sob supervis\u00e3o atenta (20 mg na semana 1 a 400 mg na semana 5).<\/p>\n

Sete pacientes (7%) desenvolveram TLS antes do regime de aumento de dose, mas n\u00e3o houve casos ap\u00f3s a introdu\u00e7\u00e3o do novo regime. 400 mg est\u00e1 actualmente a ser estabelecido e estudado como a dose de extens\u00e3o mais segura.<\/p>\n

Segundo o Prof. Seymour, o perfil de seguran\u00e7a a longo prazo \u00e9 muito bom, com apenas alguns pacientes a descontinuarem a medica\u00e7\u00e3o devido a toxicidade ap\u00f3s as primeiras semanas. Em Abril, foi contabilizado um total de 37 descontinua\u00e7\u00f5es, 22 devido \u00e0 progress\u00e3o da doen\u00e7a, 12 devido a efeitos secund\u00e1rios, dois devido \u00e0 possibilidade de transplante e um devido \u00e0 necessidade de tratamento com warfarina. Os efeitos secund\u00e1rios mais comuns inclu\u00edam n\u00e1useas, diarreia, fadiga e anemia.
\nNo futuro, tais medicamentos poderiam tamb\u00e9m ser combinados com outras mol\u00e9culas ou anticorpos para melhorar ainda mais os resultados, disse o perito. Est\u00e3o em curso os ensaios das Fases II e III, tamb\u00e9m em combina\u00e7\u00e3o com anticorpos anti-CD20 e quimioterapia padr\u00e3o.<\/p>\n

E qual \u00e9 o estatuto do ibrutinibe?<\/h2>\n

H\u00e1 tamb\u00e9m not\u00edcias sobre o inibidor de tirosina quinase de Bruton ibrutinibe, que bloqueia a via de sinaliza\u00e7\u00e3o do receptor da c\u00e9lula B atrav\u00e9s do local de comuta\u00e7\u00e3o da cinase. Num ensaio internacional multic\u00eantrico fase III (RESONATE), a monoterapia foi comparada ao anticorpo anti-CD-20 do catumumabe em doentes com CLL refrat\u00e1ria ou reca\u00edda ou pequeno linfoma linfoc\u00edtico (SLL). 391 pacientes para os quais uma ou mais terapias anteriores tinham sido ineficazes foram randomizados para os grupos ibrutinib (420 mg\/d at\u00e9 \u00e0 progress\u00e3o) ou ofatumumab (300\/2000 mg em doze doses). Os resultados foram apresentados por Peter Hillmen, MD, Leeds, no Congresso da EHA. O par\u00e2metro prim\u00e1rio era a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o; os par\u00e2metros secund\u00e1rios eram a sobreviv\u00eancia global, a taxa de resposta e a seguran\u00e7a.<\/p>\n

    \n
  • O grupo ibrutinib incluiu 195 pessoas (mediana com tr\u00eas terapias pr\u00e9vias) e o grupo ofatumumab incluiu 196 pessoas (mediana com duas terapias pr\u00e9vias).<\/li>\n
  • Os pacientes estiveram no estudo durante uma mediana de 9,4 meses: o Ibrutinib prolongou significativamente a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o em compara\u00e7\u00e3o com o ofatumumab. Isto significou uma redu\u00e7\u00e3o de 78,5% do risco de doen\u00e7a progressiva ou morte no grupo ibrutinibe.<\/li>\n
  • A sobreviv\u00eancia global foi tamb\u00e9m significativamente prolongada com o inibidor da cinase (ambos os bra\u00e7os n\u00e3o conseguiram atingir a mediana, p=0,0049), representando uma redu\u00e7\u00e3o do risco de 56,6%.<\/li>\n
  • A taxa de resposta global foi significativamente mais elevada com o ibrutinibe (42,6 vs. 4,1%, p<0,0001).<\/li>\n
  • Os pacientes com del(17p) tamb\u00e9m beneficiaram em termos de progress\u00e3o e de sobreviv\u00eancia global, bem como de resposta.<\/li>\n
  • O Ibrutinibe causou diarreia e n\u00e1useas mais frequentemente em compara\u00e7\u00e3o com o ofatumumab. A fibrila\u00e7\u00e3o atrial e os eventos de hemorragia foram tamb\u00e9m mais frequentes com o ibrutinibe. No entanto, em geral, os efeitos secund\u00e1rios que levaram \u00e0 interrup\u00e7\u00e3o do tratamento foram igualmente frequentes nos dois bra\u00e7os.<\/li>\n<\/ul>\n

    O perfil de seguran\u00e7a \u00e9 compar\u00e1vel ao j\u00e1 conhecido perfil de seguran\u00e7a [1], bem ger\u00edvel e raramente leva a redu\u00e7\u00f5es ou descontinuidades de dose, disse o orador. 86,2% no grupo do ibrutinibe continuam a terapia e 57 pacientes mudaram para este agente ap\u00f3s experimentarem a progress\u00e3o no grupo doatumumab. O Dr. Hillmen concluiu que o ibrutinibe mostrou um claro benef\u00edcio como agente \u00fanico para pacientes com refract\u00e1rios ou reca\u00eddas CLL\/SLL, independentemente do estado del(17p).<\/p>\n

    Fonte: Congresso da EHA 2014, 12-15 de Junho de 2014, Mil\u00e3o<\/em><\/p>\n

    Literatura:<\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Byrd JC, et al: Atingir BTK com ibrutinib em leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica recidivante. N Engl J Med 2013; 369: 32-42.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo Oncologia & Hematologia 2014; 7(2): 31-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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