{"id":345203,"date":"2014-06-11T00:00:00","date_gmt":"2014-06-10T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/leucemias-agudas-de-infancia-uma-actualizacao\/"},"modified":"2014-06-11T00:00:00","modified_gmt":"2014-06-10T22:00:00","slug":"leucemias-agudas-de-infancia-uma-actualizacao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/leucemias-agudas-de-infancia-uma-actualizacao\/","title":{"rendered":"Leucemias agudas de inf\u00e2ncia: uma actualiza\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"

Uma crian\u00e7a com uma citopenia pouco clara e sintomas adicionais tais como febre, linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia deve ser generosa e rapidamente encaminhada para um centro. Hiperleucocitose, s\u00edndrome de lise tumoral e tumor mediastinal s\u00e3o complica\u00e7\u00f5es que amea\u00e7am a vida na fase inicial de clarifica\u00e7\u00e3o e terapia. A taxa de sobreviv\u00eancia \u00e9 superior a 80% para a leucemia linfobl\u00e1stica aguda (ALL) e 60% para a leucemia miel\u00f3ide aguda (AML). Aqui, a resposta precoce \u00e0 terapia e a citogen\u00e9tica das explos\u00f5es s\u00e3o prognosticalmente decisivas – no caso de TODOS, a idade, a contagem de leuc\u00f3citos e o imunofen\u00f3tipo s\u00e3o tamb\u00e9m decisivos. Os sobreviventes a longo prazo da leucemia infantil t\u00eam um risco significativamente aumentado de efeitos neuropsicol\u00f3gicos, endocrinol\u00f3gicos, metab\u00f3licos e card\u00edacos tardios, bem como de segundos tumores.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

A leucemia infantil aguda \u00e9 um exemplo impressionante da hist\u00f3ria de sucesso da hematologia e oncologia pedi\u00e1trica ao longo dos \u00faltimos 40 anos. A leucemia infantil aguda, por exemplo, desenvolveu-se de uma doen\u00e7a quase sempre letal nos anos 60 para uma doen\u00e7a que \u00e9 agora frequentemente cur\u00e1vel com uma taxa de sobreviv\u00eancia a longo prazo superior a 80%. A hist\u00f3ria do tratamento da leucemia mostra a import\u00e2ncia dos ensaios cl\u00ednicos aleat\u00f3rios, que constituem uma base para a melhoria cont\u00ednua do tratamento da leucemia. No futuro, novos conhecimentos sobre a biologia das c\u00e9lulas de leucemia permitir\u00e3o uma terapia mais direccionada e adaptada ao risco [1].<\/p>\n

Epidemiologia<\/h4>\n

Na Su\u00ed\u00e7a, entre 50 – 60 crian\u00e7as (0 a 14 anos de idade) desenvolvem todos os anos leucemia aguda (incid\u00eancia 5\/100 000 habitantes) [2]. A leucemia aguda \u00e9 a doen\u00e7a maligna mais comum da inf\u00e2ncia (30%) e est\u00e1 dividida em 80% de leucemia linfobl\u00e1stica aguda (ALL) com c\u00e9lulas B e T ALL e 20% de leucemia miel\u00f3ide aguda (AML). Os pacientes com TODOS t\u00eam uma taxa de sobreviv\u00eancia a longo prazo de 80% e os pacientes com LMA de 55 – 60%. Os rapazes s\u00e3o afectados um pouco mais frequentemente do que as raparigas. A distribui\u00e7\u00e3o et\u00e1ria mostra um pico de frequ\u00eancia entre o segundo e o quinto ano de vida para TODOS e no primeiro e segundo ano de vida e a partir da adolesc\u00eancia para a AML [1].<\/p>\n

Apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica<\/h2>\n

Na leucemia aguda, a expans\u00e3o clonal de c\u00e9lulas progenitoras hematopoi\u00e9ticas imaturas na medula \u00f3ssea resulta no deslocamento da hematopoiese normal. Esta insufici\u00eancia de medula \u00f3ssea leva a anemia, neutropenia e trombocitopenia com os sintomas listados abaixo (Tab. 1)<\/strong>. Al\u00e9m disso, a infiltra\u00e7\u00e3o leuc\u00e9mica da medula \u00f3ssea pode resultar em hiperleucocitose e coagulopatia com risco de vida. Al\u00e9m disso, v\u00e1rios \u00f3rg\u00e3os como o f\u00edgado, ba\u00e7o, g\u00e2nglios linf\u00e1ticos, timo, test\u00edculos, pele\/mucosa e SNC podem ser infiltrados (Tab. 1) <\/strong>[3]. Na maioria das vezes, os sintomas persistem durante alguns dias a semanas.<\/p>\n

Diagn\u00f3stico e classifica\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Se houver uma suspeita cl\u00ednica de leucemia aguda (ver sintomas Separador. 1) <\/strong>um hemograma deve ser feito por um pediatra ou cl\u00ednico geral registado. Se o hemograma mostrar monocitopenia, bicitopenia ou tricitopenia e\/ou leucocitose, a crian\u00e7a deve ser generosa e rapidamente encaminhada para uma cl\u00ednica pedi\u00e1trica especializada, se poss\u00edvel.<\/p>\n

<\/p>\n

Aqui, ap\u00f3s o diagn\u00f3stico inicial para detec\u00e7\u00e3o precoce de uma s\u00edndrome de lise tumoral ou de uma massa mediastinal (hemograma diferencial com diferencia\u00e7\u00e3o microsc\u00f3pica, valores hep\u00e1ticos, valores renais, electr\u00f3litos, \u00e1cido \u00farico, LDH, coagula\u00e7\u00e3o e t\u00f3rax de raios X), s\u00e3o iniciados os seguintes exames espec\u00edficos da leucemia na medula \u00f3ssea (aspira\u00e7\u00e3o de medula \u00f3ssea e biopsia).
\nCitologia\/morfologia: Aqui, a medula \u00f3ssea \u00e9 avaliada sob um microsc\u00f3pio ligeiro no que diz respeito \u00e0 sua morfologia. Por defini\u00e7\u00e3o, ALL tem \u2265 25 e AML \u2265 30% de explos\u00f5es na medula \u00f3ssea. A colora\u00e7\u00e3o citoqu\u00edmica adicional (mieloperoxidase, fosfatase \u00e1cida, etc.) pode dar indica\u00e7\u00f5es iniciais dos tipos de leucemia (Tab. 2; Figs. 1 e 2) <\/strong>. <\/p>\n

<\/p>\n

As varas Auer provam AML e s\u00e3o uma express\u00e3o do dist\u00farbio de matura\u00e7\u00e3o da c\u00e9lula de leucemia (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

<\/p>\n

Imunofenotipagem: Com base em marcadores de superf\u00edcie espec\u00edficos das explos\u00f5es leuc\u00e9micas, as c\u00e9lulas leuc\u00e9micas caracterizam-se pela imunofenotipagem citom\u00e9trica de fluxo no que diz respeito \u00e0 sua maturidade e afilia\u00e7\u00e3o \u00e0 s\u00e9rie de c\u00e9lulas B ou T ou \u00e0 s\u00e9rie miel\u00f3ide (Tab. 2)<\/strong>.<\/p>\n

Citogen\u00e9tica e gen\u00e9tica molecular: Al\u00e9m disso, as leucemias agudas podem ser caracterizadas com base nas aberra\u00e7\u00f5es cromoss\u00f3micas das explos\u00f5es e divididas em diferentes grupos de risco. Prognosticamente favor\u00e1veis em B-ALL s\u00e3o, por exemplo, a hiperdiploidia e a transloca\u00e7\u00e3o t(12;21)(p13;q21) com o gene transfusional TEL-AML1; prognosticamente desfavor\u00e1veis s\u00e3o a hipodiploidia e a transloca\u00e7\u00e3o t(9;22)(q34;q11) (= cromossoma de Filad\u00e9lfia) com o gene transfusional BCR-ABL (Tab. 3) <\/strong>. <\/p>\n

<\/p>\n

No diagn\u00f3stico da LMA, a detec\u00e7\u00e3o das transloca\u00e7\u00f5es t(8;21) e t(15;17) ou a detec\u00e7\u00e3o da invers\u00e3o 16 significa um progn\u00f3stico mais favor\u00e1vel, enquanto a detec\u00e7\u00e3o da monossomia 5 ou 7 est\u00e1 associada a um mau progn\u00f3stico (Quadro 4)<\/strong> [1,4,5].<\/p>\n

<\/p>\n

Terapia<\/h2>\n

Como mencionado acima, o progn\u00f3stico da leucemia infantil aguda melhorou de forma impressionante nos \u00faltimos 40 anos. Em primeiro lugar, o sistema nervoso central foi identificado como um local frequente de recorr\u00eancia e foi iniciado o tratamento profil\u00e1tico do SNC. Por outro lado, foram desenvolvidos protocolos de quimioterapia complexos e adaptados ao risco. Al\u00e9m disso, a terapia de apoio melhorou significativamente, de modo que a morbilidade e mortalidade associadas \u00e0 terapia diminu\u00edram [1].
\nActualmente, a terapia para a inf\u00e2ncia TODOS consiste em poli-quimioterapia, que inclui ester\u00f3ides, bem como v\u00e1rios outros agentes quimioter\u00e1picos (metotrexato, vincristina, asparaginase, ciarabina, ciclofosfamida, antraciclinas, 6-mercaptopurina). Uma crian\u00e7a com TODOS recentemente diagnosticados come\u00e7a com a quimioterapia de indu\u00e7\u00e3o, na qual uma combina\u00e7\u00e3o de cinco a seis agentes quimioter\u00e1picos \u00e9 administrada durante cinco semanas com o objectivo de minimizar a carga celular de leucemia a um n\u00edvel que j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 clinicamente e hematologicamente detect\u00e1vel. A indu\u00e7\u00e3o \u00e9 seguida de quimioterapia de consolida\u00e7\u00e3o para tratar o compartimento extramedular (SNC e test\u00edculos). Consiste na administra\u00e7\u00e3o de metotrexato sist\u00e9mico intratecal e em doses elevadas, que se destina a prevenir as recorr\u00eancias do SNC e substitui a irradia\u00e7\u00e3o preventiva do SNC que costumava ser realizada rotineiramente. A quimioterapia de reindu\u00e7\u00e3o conclui ent\u00e3o a fase de tratamento inicial intensivo ap\u00f3s cerca de seis meses. Uma grande parte das fases de quimioterapia intensiva pode ser levada a cabo em regime ambulat\u00f3rio. Posteriormente, a quimioterapia de manuten\u00e7\u00e3o ambulat\u00f3ria com 6-mercaptopurina e metotrexato \u00e9 administrada por mais 18 meses.<\/p>\n

O transplante hematopoi\u00e9tico de c\u00e9lulas estaminais (TCTH) \u00e9 utilizado em pacientes pedi\u00e1tricos com um perfil de alto risco (m\u00e1 resposta \u00e0 terapia, gen\u00e9tica molecular prognosticalmente desfavor\u00e1vel, recidiva) e um doador adequado. A irradia\u00e7\u00e3o do SNC \u00e9 indicada se as c\u00e9lulas de leucemia forem inicialmente detectadas no l\u00edquido cefalorraquidiano [5].<\/p>\n

O par\u00e2metro progn\u00f3stico mais importante no tratamento da leucemia infantil \u00e9 a resposta \u00e0 terapia. Uma redu\u00e7\u00e3o de explos\u00f5es no sangue perif\u00e9rico para <1000\/\u00b5l ap\u00f3s uma semana de tratamento com ester\u00f3ides (dia 8), uma remiss\u00e3o hematol\u00f3gica completa com <5% de explos\u00f5es na medula \u00f3ssea no final da indu\u00e7\u00e3o (dia 33) e um valor negativo de MRD (“doen\u00e7a residual m\u00ednima” por PCR) no dia 33 e semana 12 s\u00e3o os mais fortes preditores de sobreviv\u00eancia sem reca\u00eddas (Tab. 3)<\/strong> [5].
\nNo tratamento da LMA infantil, \u00e9 necess\u00e1ria uma poli-quimoterapia muito intensiva que consiste em blocos quimioter\u00e1picos curtos com antraciclinas, citarabina, etoposida, 6-tioguanina e possivelmente ATRA (“all-trans-retinoid acid”) [3]. A quimioterapia come\u00e7a com a indu\u00e7\u00e3o, seguida de consolida\u00e7\u00e3o e intensifica\u00e7\u00e3o, e termina com aproximadamente um ano de quimioterapia de manuten\u00e7\u00e3o com 6-tioguanina e citarabina. Al\u00e9m disso, a terapia extramedular com metotrexato intrat\u00e9rmico, citarabina e prednisona \u00e9 realizada a intervalos regulares [6].<\/p>\n

De acordo com o estado actual dos estudos internacionais, a irradia\u00e7\u00e3o craniana preventiva est\u00e1 actualmente dispensada [6,7]. Os doentes com citogen\u00e9tica desfavor\u00e1vel, uma m\u00e1 resposta \u00e0 terapia ou uma reca\u00edda qualificam-se para o TCTH [6].<\/p>\n

Tal como em TODOS, a resposta \u00e0 terapia \u00e9 tamb\u00e9m um factor de progn\u00f3stico decisivo na LMA. A remiss\u00e3o em AML \u00e9 definida com<5% de explos\u00f5es na medula \u00f3ssea, regenera\u00e7\u00e3o da medula \u00f3ssea normocelular e nenhuma evid\u00eancia de leucemia extramedular. Isto \u00e9 normalmente conseguido ap\u00f3s quatro a seis semanas de terapia de indu\u00e7\u00e3o [4].<\/p>\n

Complica\u00e7\u00f5es<\/h2>\n

Um importante e frequente efeito secund\u00e1rio associado \u00e0 terapia do tratamento da leucemia \u00e9 a mielototoxicidade induzida pela quimioterapia com pancitopenia. Conduz, via neutropenia, a uma tend\u00eancia crescente para a infec\u00e7\u00e3o com febre em neutropenia, infec\u00e7\u00f5es bacterianas, f\u00fangicas e virais, que muitas vezes requerem hospitaliza\u00e7\u00e3o. H\u00e1 tamb\u00e9m um risco aumentado de infec\u00e7\u00f5es oportunistas (Pneumocystis jirovecii), raz\u00e3o pela qual \u00e9 dada profilaxia antibi\u00f3tica com trimetoprim-sulfamethoxazole. Al\u00e9m disso, ocorrem anemia e trombocitopenia, de modo que podem ser necess\u00e1rias transfus\u00f5es regulares. Para al\u00e9m da medula \u00f3ssea, outras s\u00e9ries de c\u00e9lulas com uma elevada taxa de divis\u00e3o tamb\u00e9m s\u00e3o danificadas. Consequentemente, h\u00e1 mucosite enoral e gastrointestinal devido a danos na mucosa e alopecia devido a danos no fol\u00edculo piloso. As n\u00e1useas e v\u00f3mitos s\u00e3o tamb\u00e9m efeitos secund\u00e1rios comuns que podem normalmente ser bem tratados com antiem\u00e9ticos. Al\u00e9m disso, existem muitos, mas menos frequentes, efeitos secund\u00e1rios espec\u00edficos das drogas.<\/p>\n

Efeitos tardios<\/h2>\n

Com o aumento da taxa de sobreviv\u00eancia das crian\u00e7as que desenvolvem leucemia aguda, o n\u00famero de antigos doentes com cancro infantil com efeitos tardios devido \u00e0 doen\u00e7a e ao tratamento tamb\u00e9m est\u00e1 a aumentar [1]. Estes incluem problemas neurol\u00f3gicos, endocrinol\u00f3gicos, metab\u00f3licos e card\u00edacos, bem como segundos tumores.<\/p>\n

Os efeitos neurol\u00f3gicos tardios incluem d\u00e9fices neuropsicol\u00f3gicos, que s\u00e3o principalmente o resultado da irradia\u00e7\u00e3o craniana. Foi poss\u00edvel demonstrar que a substitui\u00e7\u00e3o da irradia\u00e7\u00e3o craniana profil\u00e1ctica por quimioterapia intratecal levou a uma redu\u00e7\u00e3o dos efeitos neuropsicol\u00f3gicos tardios [8]. Os problemas neuropsicol\u00f3gicos incluem dificuldades em aritm\u00e9tica, mem\u00f3ria verbal de curto prazo, fun\u00e7\u00f5es executivas, aten\u00e7\u00e3o e concentra\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Os efeitos endocrinol\u00f3gicos e metab\u00f3licos tardios afectam principalmente crian\u00e7as com irradia\u00e7\u00e3o craniana e incluem defici\u00eancia de hormonas de crescimento, disfun\u00e7\u00e3o da tir\u00f3ide, atraso puberal ou s\u00edndrome pubertas praecox e metab\u00f3lico. As perturba\u00e7\u00f5es da fertilidade s\u00e3o quase exclusivamente observadas em pacientes transplantados.<\/p>\n

Devido a doses relativamente elevadas de anthraciclina acumulada, especialmente no tratamento AML, a cardiomiopatia dilatada pode ocorrer ap\u00f3s anos ou d\u00e9cadas como uma consequ\u00eancia card\u00edaca tardia.<\/p>\n

A irradia\u00e7\u00e3o craniana aumenta o risco de desenvolver tumores cerebrais secund\u00e1rios benignos e malignos (meningiomas, gliomas), bem como adenomas ou carcinomas da tir\u00f3ide. Os pacientes ap\u00f3s quimioterapia exclusiva t\u00eam um risco aumentado de s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicas ou LMA secund\u00e1ria como express\u00e3o da degenera\u00e7\u00e3o pr\u00e9-maligna ou maligna da medula \u00f3ssea induzida pela quimioterapia [1].<\/p>\n

Christina Schindera, MD<\/strong><\/p>\n

Literatura:<\/h3>\n
    \n
  1. Orkin S, et al: Leucemia Linfobl\u00e1stica Aguda e Leucemia Miel\u00f3ide, Mielodisplasia, e Doen\u00e7a Mieloproliferativa em Crian\u00e7as. Oncologia da Inf\u00e2ncia e da Inf\u00e2ncia 2009; 297-402. Saunders Elevier.<\/li>\n
  2. Kuehni C: Registo Su\u00ed\u00e7o do Cancro na Inf\u00e2ncia, Relat\u00f3rio Anual 2011\/2012. 2013 www.kinderkrebsregister.ch\/fileadmin\/KKR08\/uploads\/pdf\/AnnualReport_SCCR_2011_2012_FINAL.pdf<\/a>.<\/li>\n
  3. Bailey S, Skinner R: Oxford Specialist Handbooks in Paediatrics: Paediatric Haematology and Oncology. 2010. Oxford Medical Publications, Oxford, Reino Unido.<\/li>\n
  4. Creutzig U, Reinhardt D: Estudo de optimiza\u00e7\u00e3o da terapia multic\u00eantrica AML-BFM 2004. 2010.<\/li>\n
  5. Schrappe M, AIEOP-BFM ALL 2009: Protocolo internacional de tratamento colaborativo para crian\u00e7as e adolescentes com leucemia linfobl\u00e1stica aguda. 2013.<\/li>\n
  6. Creutzig U, Dworzak M, Reinhardt D: Leucemia miel\u00f3ide aguda na inf\u00e2ncia. 2013. %C3%<\/a>.<\/li>\n
  7. Pui CH, Howard SC: Gest\u00e3o actual e desafios da doen\u00e7a maligna no SNC na leucemia pedi\u00e1trica. Lancet Oncol 2008; 9(3): 257-268.<\/li>\n
  8. Von der Weid N, et al: Resultado intelectual em crian\u00e7as e adolescentes com leucemia linfobl\u00e1stica aguda tratados apenas com quimioterapia: diferen\u00e7as relacionadas com a idade e o sexo. Eur J Cancer 2003; 39(3): 359-365.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(5): 4-7<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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