{"id":345429,"date":"2014-05-07T00:00:00","date_gmt":"2014-05-06T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/terapia-medicamentosa-2014\/"},"modified":"2014-05-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-05-06T22:00:00","slug":"terapia-medicamentosa-2014","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-medicamentosa-2014\/","title":{"rendered":"Terapia medicamentosa 2014"},"content":{"rendered":"

A determina\u00e7\u00e3o do estado de muta\u00e7\u00e3o EGFR e transloca\u00e7\u00f5es EML-ALK em doentes com adenocarcinoma metast\u00e1tico tem consequ\u00eancias terap\u00eauticas e deve ser solicitada aquando do diagn\u00f3stico. O tratamento de manuten\u00e7\u00e3o com pemetrexia em pacientes com carcinomas epiteliais n\u00e3o epiteliais de placa encontrou o seu caminho na rotina cl\u00ednica. Um grande desafio \u00e9 o desenvolvimento secund\u00e1rio da resist\u00eancia \u00e0 terapia oral EGFR TKI ou EGFR. Crizotinib. As terapias de segunda linha estabelecidas para doentes com tumores sem “alvo gen\u00e9tico” t\u00eam uma actividade limitada, e os actuadores preditivos teriam aqui uma import\u00e2ncia consider\u00e1vel.<\/strong><\/p>\n

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A n\u00edvel mundial, o cancro do pulm\u00e3o continua a ser a malignidade mais comum nos homens e a quarta malignidade mais comum nas mulheres. Embora a incid\u00eancia do cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC) tenha diminu\u00eddo ligeiramente nos homens em muitos pa\u00edses durante a \u00faltima d\u00e9cada, o NSCLC est\u00e1 a aumentar nas mulheres em v\u00e1rios pa\u00edses industrializados, por exemplo, de 35 para 39 por 100 000 pessoas no Reino Unido entre 1993 e 2008. A mortalidade proveniente do NSCLC na Europa aumentou 10% nas mulheres entre 2007 e 2012 [1]. Esta \u00e9 uma triste consequ\u00eancia do tabagismo “emancipado”. Cerca de 85-90% de todos os cancros pulmonares envolvem a variante de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas, e at\u00e9 dois ter\u00e7os de todos os doentes s\u00e3o diagnosticados na fase metast\u00e1sica. Para maior clareza, este artigo refere-se ao NSCLC e \u00e0 fase metast\u00e1tica.<\/p>\n

A subclassifica\u00e7\u00e3o molecular do NSCLC levou \u00e0 aprova\u00e7\u00e3o de potentes medicamentos oncol\u00f3gicos orais em doentes com muta\u00e7\u00f5es EGFR activadas (10% dos caucasianos) (erlotinibe, gefitinibe, afatinibe) e em doentes com muta\u00e7\u00f5es EGFR (10% dos caucasianos). Tradoca\u00e7\u00f5es EML-ALK (5% dos caucasianos) (crizotinibe). Outras muta\u00e7\u00f5es do condutor no adenocarcinoma (ROS1, RET, HER2, BRAF, KRAS, MET) e carcinoma espinocelular (FGFR1, PIK3CA, DDR2, PTEN) poderiam permitir tratamentos direccionados no futuro [2] (Tabela 1)<\/strong>.<\/p>\n

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Diagn\u00f3sticos<\/h2>\n

Para o diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico ou citopatol\u00f3gico no caso (frequente) de material tumoral limitado de bi\u00f3psias com agulha fina ou pun\u00e7\u00e3o, as recomenda\u00e7\u00f5es correspondentes foram publicadas em 2011 [3]. Em qualquer caso, a subtilografia em adenocarcinoma ou adenocarcinoma deve ser levada a cabo. O carcinoma espinocelular deve ser visado, e a taxa de tumores que n\u00e3o podem ser mais tipados deve ser limitada a <10%. Nos adenocarcinomas, a determina\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria do estado de muta\u00e7\u00e3o EGFR e EML-ALK \u00e9 recomendada [4].<\/p>\n

NSCLC met\u00e1st\u00e1tico sem provas de activa\u00e7\u00e3o das muta\u00e7\u00f5es EGFR<\/h2>\n

Tratamento de primeira linha: <\/strong>Tratamento de primeira linha em pacientes sem evid\u00eancia de activa\u00e7\u00e3o de muta\u00e7\u00f5es EGFR tem em conta o subtipo histol\u00f3gico da doen\u00e7a. Os doentes com adenocarcinomas recebem uma combina\u00e7\u00e3o do antifolato pemetrexado e um sal de platina, quer cisplatina na aus\u00eancia de contra-indica\u00e7\u00f5es, quer paraplatina. Em doentes com carcinoma espinocelular do pulm\u00e3o, o pemetrexado \u00e9 substitu\u00eddo pela gemzitabina an\u00e1loga nucle\u00f3sida ou por um taxano. O tratamento diferenciado de acordo com o histotipo remonta a um ensaio aleat\u00f3rio que mostrou a superioridade da cisplatina\/pemetrexa sobre a cisplatina\/gemzitabina em adenocarcinomas (sobreviv\u00eancia global 12,6 vs. 10,9 meses), e vice-versa em carcinomas de c\u00e9lulas escamosas (10,8 vs. 9,4 meses) [5].<\/p>\n

Relativamente \u00e0 poss\u00edvel adi\u00e7\u00e3o do anticorpo anti-VEGF bevacizumab \u00e0 quimioterapia padr\u00e3o, est\u00e1 a abrir-se uma clara “divis\u00e3o transatl\u00e2ntica”. O ensaio americano ECOG-4599 mostrou um prolongamento significativo da sobreviv\u00eancia global de 10,3 para 12,3 meses com a adi\u00e7\u00e3o de bevacizumab a carboplatina e paclitaxel, com complica\u00e7\u00f5es hemorr\u00e1gicas ocorrendo em 4,4% dos doentes tratados com bevacizumab [6]. No estudo comparativo europeu randomizado AVAiL, bevacizumab foi combinado com cisplatina e gemzitabina sem resultar numa melhoria significativa ou clinicamente relevante na sobreviv\u00eancia [7]. Apesar destes dados, bevacizumab foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a apenas em combina\u00e7\u00e3o com cisplatina\/gemzitabina, e a sua utiliza\u00e7\u00e3o no NSCLC \u00e9 limitada. <\/p>\n

Pacientes idosos e com um estatuto de desempenho limitado: Referimo-nos normalmente a pacientes com uma idade de pelo menos 70 anos como “idosos”. \u00c9 mais prov\u00e1vel que estes pacientes tenham disfun\u00e7\u00f5es org\u00e2nicas e um estado de desempenho prejudicado ou que estejam a tomar medicamentos potencialmente interactivos. O desenvolvimento epidemiol\u00f3gico nos pa\u00edses ocidentais explica a import\u00e2ncia especial deste grupo de doentes em forte crescimento.<\/p>\n

Um ensaio aleat\u00f3rio abordou a quest\u00e3o do tratamento \u00f3ptimo de primeira linha de pacientes com idades compreendidas entre os 70 e 89 anos com um n\u00edvel de desempenho de at\u00e9 2 [8]. Isto mostrou que a quimioterapia combinada com carboplatina e paclitaxel semanal era superior \u00e0 monoterapia com gemzitabina ou vinorelbina, e levou a uma melhoria na sobreviv\u00eancia de 6,2 a 10,3 meses. As complica\u00e7\u00f5es relacionadas com a quimioterapia n\u00e3o foram mais frequentes do que com a monoterapia. Globalmente, preferimos portanto uma terapia combinada \u00e0 base de platina tamb\u00e9m em pacientes mais velhos, bem como em pacientes seleccionados com um estado de desempenho de 2 e com pelo menos um bom funcionamento dos \u00f3rg\u00e3os. As monoterapias s\u00e3o recomendadas no caso de pacientes idosos com estado de desempenho 2 ou comorbidades substanciais.<\/p>\n

Terapia de manuten\u00e7\u00e3o: <\/strong>Dois ensaios randomizados demonstraram o benef\u00edcio cl\u00ednico da terapia de manuten\u00e7\u00e3o ap\u00f3s quatro ciclos de quimioterapia \u00e0 base de platina [9,10]. O SATURN mostrou uma melhoria significativa mas pequena na sobreviv\u00eancia de 11 a 12 meses com tratamento de manuten\u00e7\u00e3o com erlotinibe. Este benef\u00edcio tamb\u00e9m foi demonstrado em doentes com EGFR do tipo selvagem. PARAMOUNT mostrou uma melhoria na sobreviv\u00eancia de 11,0 para 13,9 meses com tratamento de manuten\u00e7\u00e3o com pemetrexed ap\u00f3s quatro ciclos de cisplatina\/pemetrexed em doentes com carcinoma n\u00e3o-qu\u00edmico de c\u00e9lulas do pulm\u00e3o (Fig.1). <\/strong>O tratamento de manuten\u00e7\u00e3o com pemetrexed tornou-se uma estrat\u00e9gia comum neste grupo de doentes, sobretudo devido \u00e0 boa toler\u00e2ncia ao pemetrexed.<\/p>\n

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Terapia de segunda linha:<\/strong> Em m\u00e9dia, os pacientes com NSCLC metast\u00e1ticos experimentam a progress\u00e3o da doen\u00e7a cinco meses ap\u00f3s o in\u00edcio da terapia de primeira linha, e muitos destes pacientes s\u00e3o eleg\u00edveis para uma segunda linha de terapia. Os medicamentos oncol\u00f3gicos mais utilizados s\u00e3o o pemetrex, o docetaxel e o inibidor anti-EGFR da tirosina quinase erlotinib. Enquanto o docetaxel e o erlotinibe n\u00e3o t\u00eam restri\u00e7\u00f5es de subtipo histol\u00f3gico, o pemetrexed s\u00f3 \u00e9 aprovado para diferencia\u00e7\u00e3o predominantemente adenocarcinoma. O ensaio TAILOR publicado em 2013 mostrou um benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia da terapia docetaxel de segunda linha sobre o erlotinibe em doentes com NSCLC metast\u00e1tico e EGFR de tipo selvagem (8,2 vs. 5,4 meses) [11]. No entanto, o benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia no estudo TAILOR \u00e9 estatisticamente significativo e a relev\u00e2ncia cl\u00ednica dos resultados \u00e9 controversa.  <\/p>\n

NSCLC met\u00e1st\u00e1tico com activa\u00e7\u00e3o das muta\u00e7\u00f5es EGFR<\/h2>\n

A procura de activa\u00e7\u00e3o de muta\u00e7\u00f5es EGFR em doentes com adenocarcinoma metast\u00e1tico ou, no caso de carcinoma espinocelular, em “poucos fumadores” (<15 pack-years) \u00e9 recomendada no diagn\u00f3stico [4]. Em pacientes com muta\u00e7\u00f5es EGFR activadas, a terapia de primeira linha com um inibidor oral anti-EGFR da tirosina quinase (erlotinibe, gefitinibe) deve ser preferida \u00e0 quimioterapia. O EURTAC mostrou uma melhoria substancial na sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o em pacientes com muta\u00e7\u00f5es EGFR activadas tratadas com erlotinibe versus quimioterapia combinada \u00e0 base de platina (9,7 e 5,2 meses, respectivamente) [12]. Foram apresentados resultados compar\u00e1veis no ensaio asi\u00e1tico IPASS (gefitinib) [13] e no ensaio LUX-Lung-6 (afatinib) [14]. Apesar do exantema acneiforme frequente durante o tratamento com inibidores anti-EGFR de tirosina cinase, a toler\u00e2ncia subjectiva \u00e9 muito boa em geral, e o tratamento apropriado tamb\u00e9m pode ser considerado em pacientes com um estado de desempenho >2. O inibidor irrevers\u00edvel anti-EGFR tirosina quinase afatinibe foi aprovado pela EMA em Setembro de 2013; a aprova\u00e7\u00e3o Swissmedic foi concedida em Janeiro de 2014.<\/p>\n

NSCLC met\u00e1st\u00e1tico com transloca\u00e7\u00f5es EML-ALK (ALK+)<\/h2>\n

Cerca de 5% de todos os caucasianos com NSCLC t\u00eam uma transloca\u00e7\u00e3o EML-ALK (ALK+). Os primeiros dados randomizados sobre crizotinibe vs quimioterapia em pacientes com ALK+ NSCLC ap\u00f3s falha da quimioterapia de primeira linha (PERFIL 1007) mostraram uma melhoria substancial na sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o de 3,1 a 7,7 meses [15] (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n

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Devido ao inevit\u00e1vel desenvolvimento da resist\u00eancia, existem actualmente esfor\u00e7os intensivos para desenvolver inibidores ALK de segunda gera\u00e7\u00e3o. Os compostos mais avan\u00e7ados s\u00e3o o inibidor oral de ALK\/EGFR AP26113 e os inibidores puros de ALK LDK378 e CH5424802. Para al\u00e9m da boa actividade em tumores ALK+ resistentes, estas subst\u00e2ncias t\u00eam tamb\u00e9m a vantagem da mobilidade do SNC.<\/p>\n

PD Dr. med. et rer. nat. Markus Joerger<\/strong><\/p>\n

Literatura:<\/h4>\n
    \n
  1. Malvezzi M, et al: Previs\u00f5es europeias de mortalidade por cancro para o ano 2012. Ann Oncol 2012; 23: 1044-1052.<\/li>\n
  2. Ujhazy P, Herbst R: Terapia personalizada. J Thorac Oncol 2012; 7: S401-403.<\/li>\n
  3. Travis WD, et al: International association for the study of lung cancer\/american thoracic society\/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244-285.<\/li>\n
  4. Peters S, et al: Cancro do pulm\u00e3o met\u00e1st\u00e1tico n\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas (NSCLC): Directrizes de Pr\u00e1tica Cl\u00ednica da OMPE para diagn\u00f3stico, tratamento e acompanhamento. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7: vii56- 64.<\/li>\n
  5. Scagliotti GV, et al: Estudo de fase III comparando cisplatina mais gemcitabina com cisplatina mais pemetrex em quimioterapia – pacientes ing\u00e9nuos com cancro do pulm\u00e3o em fase avan\u00e7ada n\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas. J Clin Oncol 2008; 26: 3543-3551.<\/li>\n
  6. Sandler A, et al: Paclitaxel-carboplatina sozinho ou com bevacizumab para o cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550.<\/li>\n
  7. Reck M, et al: Sobreviv\u00eancia global com cisplatin-gemcitabina e bevacizumab ou placebo como terapia de primeira linha para o cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-qu\u00edmico n\u00e3o pequeno: resultados de um ensaio aleat\u00f3rio de fase III (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: 1804-1809.<\/li>\n
  8. Queixo E, et al: Quimioterapia de carboplatina e paclitaxel doublet semanal em compara\u00e7\u00e3o com monoterapia em doentes idosos com cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas: ensaio IFCT-0501 aleatorizado, fase 3. Lancet 2011; 378: 1079-1088.<\/li>\n
  9. Cappuzzo F, et al: Erlotinib como tratamento de manuten\u00e7\u00e3o em cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas: um estudo multic\u00eantrico, randomizado e controlado por placebo de fase 3. Lancet Oncol 2010; 11: 521-529.<\/li>\n
  10. Paz-Ares LG, et al: PARAMOUNT: Resultados finais de sobreviv\u00eancia global do estudo fase III de manuten\u00e7\u00e3o pemetrexed versus placebo imediatamente ap\u00f3s tratamento de indu\u00e7\u00e3o com pemetrexed plus cisplatina para cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado n\u00e3o pequeno de c\u00e9lulas pequenas. J Clin Oncol 2013; 31: 2895-2902.<\/li>\n
  11. Garassino MC, et al: Erlotinib versus docetaxel como tratamento de segunda linha de pacientes com cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas e tumores EGFR do tipo selvagem (TAILOR): um ensaio controlado aleat\u00f3rio. Lancet Oncol 2013; 14: 981-988.<\/li>\n
  12. Rosell R, et al: Erlotinib versus quimioterapia padr\u00e3o como tratamento de primeira linha para doentes europeus com cancro do pulm\u00e3o n\u00e3o-pulm\u00e3o de c\u00e9lulas pequenas (EURTAC) avan\u00e7ado por muta\u00e7\u00e3o EGFR-positivo: um ensaio multic\u00eantrico, com r\u00f3tulo aberto, fase 3 aleatorizada. Lancet Oncol 2012; 13: 239-246.<\/li>\n
  13. Mok TS, et al: Gefitinib ou carboplato-paclitaxel em adenocarcinoma pulmonar. N Engl J Med 2009; 361: 947-957.<\/li>\n
  14. Wu YL, et al: Afatinib versus cisplatina mais gemcitabina para o tratamento de primeira linha de doentes asi\u00e1ticos com cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas que alberga muta\u00e7\u00f5es EGFR (LUX-Lung 6): um ensaio de fase 3 aleatorizado e aberto. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222.<\/li>\n
  15. Shaw AT, et al: Crizotinib versus quimioterapia no cancro do pulm\u00e3o avan\u00e7ado ALK-positivo. N Engl J Med 2013; 368: 2385-2394.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2014; 2(4): 10-12<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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