{"id":345910,"date":"2014-02-26T00:00:00","date_gmt":"2014-02-25T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estamos-um-bom-passo-mais-perto-da-terapia-personalizada-em-mcrc\/"},"modified":"2014-02-26T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-25T23:00:00","slug":"estamos-um-bom-passo-mais-perto-da-terapia-personalizada-em-mcrc","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estamos-um-bom-passo-mais-perto-da-terapia-personalizada-em-mcrc\/","title":{"rendered":"“Estamos um bom passo mais perto da terapia personalizada em mCRC”."},"content":{"rendered":"

No tratamento do carcinoma colorrectal metast\u00e1tico, houve novos resultados nas an\u00e1lises de subgrupos do estudo OPUS no ASCO GI deste ano em S\u00e3o Francisco. Como j\u00e1 demonstrado noutros estudos, o estado de muta\u00e7\u00e3o parece ser o componente decisivo quando se trata da quest\u00e3o de quem beneficia mais do tratamento com cetuximab na terapia de primeira linha. Numa entrevista com InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE, o Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer, Director Cl\u00ednico do Centro M\u00e9dico Universit\u00e1rio Hamburg-Eppendorf, fez uma avalia\u00e7\u00e3o exclusiva dos novos dados do estudo OPUS.<\/strong><\/p>\n

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Bokemeyer, uma an\u00e1lise alargada do estado de muta\u00e7\u00e3o do FIRE-3 demonstrou a superioridade do cetuximab sobre o bevacizumab em doentes com cancro colorrectal metast\u00e1tico (mCRC) do tipo selvagem do RAS. A terapia combinada de primeira linha dos dois agentes com o FOLFIRI foi investigada. Numa an\u00e1lise retrospectiva do estudo PRIME, o impacto do panitumumab mais FOLFOX em compara\u00e7\u00e3o com o FOLFOX foi analisado com base no estado de muta\u00e7\u00e3o RAS. Apenas os doentes com RAS do tipo selvagem beneficiaram de tal terapia de anticorpos. Que novos conhecimentos foram fornecidos pela an\u00e1lise RAS do estudo OPUS e como se relacionam com os dados existentes dos estudos FIRE-3 e PRIME?<\/strong>
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\n Prof. Bokemeyer: <\/em>
\n<\/strong>A nossa an\u00e1lise do estudo OPUS, que \u00e9 tamb\u00e9m um tratamento de primeira linha quer com quimioterapia FOLFOX4 sozinho, quer como terapia combinada com cetuximab, vemos resultados absolutamente concordantes com os outros estudos no que diz respeito \u00e0s an\u00e1lises RAS. A descoberta de que os doentes do tipo selvagem RAS beneficiam da adi\u00e7\u00e3o do anticorpo \u00e9 confirmada.<\/p>\n

No entanto, existem tamb\u00e9m algumas diferen\u00e7as em rela\u00e7\u00e3o aos outros estudos: Em primeiro lugar, o estudo OPUS utilizou um m\u00e9todo de detec\u00e7\u00e3o muito sens\u00edvel, o que significa que o n\u00famero de muta\u00e7\u00f5es detectadas foi significativamente mais elevado. Encontr\u00e1mos cerca de 30% de novas muta\u00e7\u00f5es adicionais em compara\u00e7\u00e3o com as muta\u00e7\u00f5es KRAS conhecidas no exon 2. Dos resultados, conclu\u00edmos que provavelmente n\u00e3o depende apenas da presen\u00e7a ou n\u00e3o de uma nova muta\u00e7\u00e3o, mas tamb\u00e9m da frequ\u00eancia com que esta muta\u00e7\u00e3o ocorre no n\u00famero total de c\u00e9lulas tumorais. Assim, \u00e9 prov\u00e1vel que haja amostras de tumores em que h\u00e1 duas a tr\u00eas c\u00e9lulas mutantes por 1000 c\u00e9lulas n\u00e3o mutantes e outras amostras em que o ADN consiste em 30 c\u00e9lulas mutantes por 100 c\u00e9lulas n\u00e3o mutantes. Estas diferen\u00e7as podem tamb\u00e9m explicar porque \u00e9 que os resultados n\u00e3o s\u00e3o exactamente os mesmos de outros estudos.<\/p>\n

Em segundo lugar, vemos tamb\u00e9m no estudo OPUS o efeito j\u00e1 conhecido de que a adi\u00e7\u00e3o de cetuximab ao FOLFOX4 pode mesmo ser potencialmente negativa em pacientes que t\u00eam muta\u00e7\u00f5es. Isto n\u00e3o foi visto no estudo FIRE-3, por exemplo. No entanto, deve tamb\u00e9m ser dito aqui que a quimioterapia n\u00e3o consistiu em FOLFOX4, mas sim em FOLFIRI – portanto, no final, n\u00e3o s\u00f3 a escolha do pr\u00f3prio anticorpo, mas tamb\u00e9m a escolha da quimioterapia correspondente poderia ser decisiva.<\/p>\n

A decis\u00e3o terap\u00eautica por meio de biomarcadores j\u00e1 \u00e9, portanto, significativa para a primeira linha?<\/strong>
\nFaz definitivamente sentido por v\u00e1rias raz\u00f5es: Por um lado, idealmente s\u00f3 dou uma terapia ao paciente que mais beneficiar\u00e1 dela; por outro lado, evito uma terapia que pode causar custos e efeitos secund\u00e1rios em pacientes que eu sei que definitivamente n\u00e3o beneficiar\u00e3o dela.<\/p>\n

Outra raz\u00e3o \u00e9 o sistema de sa\u00fade como um todo: mesmo que um teste custe 1000 euros, mas em troca sabe que terapia n\u00e3o pode ser utilizada e tamb\u00e9m n\u00e3o \u00e9 eleg\u00edvel para tratamento de segunda ou terceira linha, acabo por poupar dinheiro.
\nOlhar para os biomarcadores na terapia de primeira linha torna poss\u00edvel identificar uma popula\u00e7\u00e3o de pacientes que beneficia ao m\u00e1ximo de uma forma de terapia. Gostaria ent\u00e3o tamb\u00e9m de os enviar a todos os pacientes adequados, se poss\u00edvel. Al\u00e9m disso, sabe-se que os pacientes que s\u00e3o progressivos ap\u00f3s o tratamento de primeira linha podem entrar numa condi\u00e7\u00e3o t\u00e3o m\u00e1 que n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel qualquer terapia de segunda linha, o que \u00e9 o caso em cerca de um ter\u00e7o de todos os pacientes. Portanto, n\u00e3o se deve guardar a melhor terapia biol\u00f3gica para mais tarde.<\/p>\n

Tendo em conta todos os dados cl\u00ednicos de v\u00e1rios estudos, que influ\u00eancia t\u00eam eles no seu algoritmo terap\u00eautico na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria?<\/strong>
\nEm primeiro lugar, que testemos previamente todos os doentes com doen\u00e7a metast\u00e1tica para ver se t\u00eam uma muta\u00e7\u00e3o RAS. Isto aplica-se a todas as muta\u00e7\u00f5es RAS e n\u00e3o apenas ao KRAS.
\nEm segundo lugar, que para doentes com SAR do tipo selvagem, \u00e9 mais prov\u00e1vel que consideremos a quimioterapia de primeira linha mais os anticorpos EGFR, mas tendo sempre em conta o estado geral de sa\u00fade e as comorbilidades.
\nEm terceiro lugar, para pacientes com carcinomas mutantes, a terapia combinada com bevacizumab, ou a combina\u00e7\u00e3o tripla de quimioterapia FOLFOXIRI \u00e9 mais suscept\u00edvel de ser considerada, tendendo tamb\u00e9m a incluir bevacizumab.<\/p>\n

Depois de rever os \u00faltimos dados sobre o mCRC em geral, o seu padr\u00e3o de cuidados muda para o grupo de doentes do tipo selvagem RAS?<\/strong>
\nUma vez que estamos activamente envolvidos na produ\u00e7\u00e3o destes novos dados, a nossa ideia do algoritmo de tratamento \u00e9 consolidada em vez de mudar realmente. Em princ\u00edpio, antecip\u00e1mos estes resultados e a nossa abordagem concreta na vida quotidiana n\u00e3o \u00e9 realmente diferente de antes.<\/p>\n

J\u00e1 mencionou que a escolha certa da terapia de primeira linha \u00e9 muito importante, porque as terapias de segunda e terceira linha s\u00e3o frequentemente menos eficazes ou n\u00e3o podem ser utilizadas de todo. Considera as poss\u00edveis reac\u00e7\u00f5es da pele com o cetuximab como terapia de primeira linha em doentes do tipo selvagem RAS como um obst\u00e1culo \u00e0 sua utiliza\u00e7\u00e3o?<\/strong>
\nEm princ\u00edpio, n\u00e3o \u00e9 um obst\u00e1culo. No entanto, s\u00e3o necess\u00e1rias uma boa educa\u00e7\u00e3o e medidas profil\u00e1cticas para reduzir ao m\u00e1ximo as toxicidade cut\u00e2nea. Isto inclui tamb\u00e9m informar adequadamente o doente sobre o assunto. E haver\u00e1 sempre casos individuais em que eu penso que o cetuximab \u00e9 biologicamente a melhor terapia para o paciente, mas o paciente n\u00e3o tolera clinicamente esta terapia. Depois tem de mudar para outra alternativa.<\/p>\n

Em princ\u00edpio, \u00e9 o mesmo com a escolha da quimioterapia: se os pacientes tendem a ter diarreia, FOLFIRI n\u00e3o \u00e9 necessariamente ideal; se, por outro lado, um paciente tem diabetes ou polineuropatia, FOLFOX n\u00e3o \u00e9 a minha primeira escolha. Em \u00faltima an\u00e1lise, portanto, para al\u00e9m de todo o perfil molecular, o conhecimento da viabilidade cl\u00ednica da terapia no respectivo paciente \u00e9 tamb\u00e9m um pr\u00e9-requisito para um tratamento \u00f3ptimo. \u00c9 isto que na realidade torna a oncologia t\u00e3o fascinante hoje em dia: por um lado, o conhecimento dos mecanismos moleculares de ac\u00e7\u00e3o, mas tamb\u00e9m a transfer\u00eancia para a situa\u00e7\u00e3o cl\u00ednica individual.<\/p>\n

Na sua opini\u00e3o: O tratamento personalizado e individualizado de primeira linha no mCRC \u00e9 agora uma realidade? Ou o que \u00e9 que ainda falta aqui?<\/strong>
\n\u00c9 claro que fizemos muitos progressos neste caminho. No entanto, no final, infelizmente, ainda n\u00e3o existe uma terapia 100% personalizada. No entanto, todo o espectro da altera\u00e7\u00e3o gen\u00f3mica tumoral n\u00e3o \u00e9 considerado para nenhum paciente, mas isto tamb\u00e9m ainda n\u00e3o \u00e9 mensur\u00e1vel. Por outro lado, com base nos resultados de medi\u00e7\u00e3o poss\u00edveis hoje em dia, formam-se certos grupos de pacientes para os quais s\u00e3o adequadas terapias especiais. Infelizmente, ainda n\u00e3o existe um conceito terap\u00eautico individualizado, ou seja, um medicamento individualizado para um tumor individualizado.<\/p>\n

Sobre estudos na \u00e1rea do tratamento do cancro em geral. Muitas subst\u00e2ncias que pareciam muito esperan\u00e7osas no in\u00edcio falham em grandes ensaios de registo. No entanto, an\u00e1lises retrospectivas em particular mostram por vezes que as subst\u00e2ncias s\u00e3o afinal eficazes, ou apenas para uma certa propor\u00e7\u00e3o de pacientes. Este efeito j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 detectado em toda a coorte. Na sua opini\u00e3o, este \u00e9 um problema inerente de novas subst\u00e2ncias e estudos que simplesmente n\u00e3o podem ser resolvidos, ou v\u00ea aqui uma oportunidade de melhoria conceptual?<\/strong>
\nPor um lado, h\u00e1 a possibilidade de destacar outras descobertas de certos subgrupos de grandes ensaios aleatorizados. No entanto, tudo isto deve ser sempre interpretado com muito cuidado e deve ser dada aten\u00e7\u00e3o \u00e0 medida em que estes grupos s\u00e3o ent\u00e3o representativos de todo o colectivo que est\u00e1 a ser tratado. Evidentemente, isto requer um enorme trabalho metodol\u00f3gico. Evidentemente, \u00e9 bom saber o m\u00e1ximo poss\u00edvel sobre doen\u00e7as tumorais e mecanismos de ac\u00e7\u00e3o de subst\u00e2ncias com anteced\u00eancia, de modo a que os pacientes certos possam ser inclu\u00eddos prospectivamente. No entanto, apesar de saber isto, em muitos casos isto n\u00e3o ser\u00e1 bem sucedido.<\/p>\n

O exemplo do cetuximab mostra-o claramente: originalmente pensava-se que era importante que o receptor estivesse presente na superf\u00edcie. Por este motivo, os crit\u00e9rios de inclus\u00e3o do estudo, que agora interpretamos de forma bastante diferente, foram que o receptor EGF \u00e9 expresso. Gra\u00e7as ao progresso tecnol\u00f3gico, tornou-se ent\u00e3o poss\u00edvel analisar a muta\u00e7\u00e3o do exon 2 KRAS e verificou-se que este era o factor decisivo para separar o bom do mau. Agora foram ainda mais longe em subgrupos ainda mais finos, por assim dizer.<\/p>\n

Na minha opini\u00e3o, este caminho \u00e9 relativamente t\u00edpico: Primeiro, \u00e9 preciso encontrar o \u00fanico grande determinante biol\u00f3gico. Se olhar para os resultados dos nossos dados, pode ver que a divis\u00e3o que faz por exon 2 KRAS separa\u00e7\u00e3o por muta\u00e7\u00e3o em tipo selvagem e tipo n\u00e3o selvagem j\u00e1 faz a maior diferen\u00e7a. As novas muta\u00e7\u00f5es que agora foram acrescentadas melhoram a diferencia\u00e7\u00e3o em mais 10-15%, por assim dizer, mas j\u00e1 n\u00e3o s\u00e3o t\u00e3o fundamentalmente divididas como as descobertas no in\u00edcio.<\/p>\n

Ent\u00e3o um registo gigantesco com todos os doentes com cancro e muitas an\u00e1lises de genes e diferencia\u00e7\u00f5es de muta\u00e7\u00f5es seria de facto a coisa ideal?<\/strong>
\nTamb\u00e9m a\u00ed acabaremos com novas t\u00e9cnicas e descobertas baseadas em dados existentes onde existem bioamostragens dispon\u00edveis. O bom de tudo isto \u00e9 que j\u00e1 conhece o resultado final. Se n\u00e3o fosse este o caso, cada descoberta teria de ser seguida prospectivamente, mas isto levaria mais quatro a cinco anos.<\/p>\n

Entrevista: Lena Geltenbort<\/strong><\/em><\/p>\n

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2014; 2(2): 25-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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