{"id":345914,"date":"2014-02-20T00:00:00","date_gmt":"2014-02-19T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/actualizacao-para-a-pratica-diaria\/"},"modified":"2014-02-20T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-19T23:00:00","slug":"actualizacao-para-a-pratica-diaria","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/actualizacao-para-a-pratica-diaria\/","title":{"rendered":"Actualiza\u00e7\u00e3o para a pr\u00e1tica di\u00e1ria"},"content":{"rendered":"

Uma linfadenopatia persistente<\/strong> \u00e9 uma indica\u00e7\u00e3o clara para diagn\u00f3sticos histopatol\u00f3gicos adicionais. Uma hist\u00f3ria m\u00e9dica detalhada bem como o conhecimento sobre doen\u00e7as anteriores, manipula\u00e7\u00f5es e terapias medicamentosas s\u00e3o essenciais para um diagn\u00f3stico definitivo do linfoma. H\u00e1 casos que se encontram em zonas cinzentas em termos de classifica\u00e7\u00e3o. A presen\u00e7a de rearranjos MYC \u00e9 um indiscut\u00edvel biomarcador de progn\u00f3stico em DLBCL, tal como a co-express\u00e3o fenot\u00edpica das prote\u00ednas myc e bcl2. A resposta \u00e0 terapia rituximab est\u00e1 relacionada com a express\u00e3o do CD20. Os estudos moleculares est\u00e3o a produzir novos par\u00e2metros de previs\u00e3o gen\u00e9tica para uma resposta espec\u00edfica a terapias orientadas no linfoma.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Com uma quota relativa de 5%, os linfomas representam o quinto grupo mais frequente de doen\u00e7as malignas em ambos os sexos. Especialmente os linfomas de c\u00e9lulas B maduras (anteriormente “linfomas n\u00e3o-Hodgkin”) mostram a mais forte incid\u00eancia de malignoma em crescimento no mundo industrializado ap\u00f3s o melanoma.<\/p>\n

As raz\u00f5es para isto s\u00e3o desconhecidas, mas podem estar relacionadas com o aumento da esperan\u00e7a de vida, a crescente incid\u00eancia de doen\u00e7as auto-imunes e a associada utiliza\u00e7\u00e3o generalizada de (novos) imunossupressores, ou a crescente exposi\u00e7\u00e3o a certos pesticidas e herbicidas. A incid\u00eancia de linfoma \u00e9 actualmente de cerca de 25 casos\/100.000 habitantes\/ano.<\/p>\n

O progresso da terapia oncol\u00f3gica \u00e9 claro no caso dos linfomas. As taxas de sobreviv\u00eancia dos linfomas nodais mais comuns, tais como o linfoma difuso de grandes c\u00e9lulas B (DLBCL), o linfoma folicular (FL), o linfoma cl\u00e1ssico de Hodgkin (HL) e o linfoma linfobl\u00e1stico de c\u00e9lulas B (B-LBL, equivalente nodal da leucemia linfobl\u00e1stica aguda de c\u00e9lulas B), s\u00e3o de cerca de 60% (DLBCL) e cerca de 80% (as restantes entidades). Isto explica a elevada preval\u00eancia do linfoma.<\/p>\n

Defini\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Os linfomas s\u00e3o definidos como doen\u00e7as malignas, neopl\u00e1sicas de linf\u00f3citos B, T ou NK imaturos ou maduros em \u00f3rg\u00e3os do sistema linf\u00e1tico (nodal) ou fora desses \u00f3rg\u00e3os (extranodal). Podem ser leuc\u00e9micas ou sem exsuda\u00e7\u00e3o (linfomas no sentido estreito).<\/p>\n

Cl\u00ednica<\/h2>\n

Linfomas nodais presentes com linfomas localizados ou generalizados, persistentes (mais de tr\u00eas semanas), frequentemente linfadenopatia progressiva com ou sem sintomas gerais (B) (febre, suores nocturnos, perda de peso), envolvimento de \u00f3rg\u00e3os, altera\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas (prurido, eritema) ou sinais de insufici\u00eancia de medula \u00f3ssea (anemia, pet\u00e9quias, tend\u00eancia para a infec\u00e7\u00e3o).<\/p>\n

Uma linfadenopatia persistente, especialmente acompanhada pelos sintomas mencionados, \u00e9 portanto uma indica\u00e7\u00e3o clara para diagn\u00f3sticos posteriores.<\/p>\n

Diagn\u00f3sticos<\/h2>\n

O diagn\u00f3stico baseado em tecidos \u00e9 indispens\u00e1vel nos linfomas, uma vez que as altera\u00e7\u00f5es histopatol\u00f3gicas dos tecidos s\u00e3o as pedras angulares da dignidade e da determina\u00e7\u00e3o da entidade. Com base nestas altera\u00e7\u00f5es, \u00e9 poss\u00edvel distinguir entre benigno e maligno e o grau de matura\u00e7\u00e3o dos linf\u00f3citos afectados por microscopia convencional de luz. Atrav\u00e9s de outros m\u00e9todos microsc\u00f3picos in situ, tais como a imuno-histoqu\u00edmica (express\u00e3o de prote\u00ednas) ou a hibrida\u00e7\u00e3o in situ por fluoresc\u00eancia (aberra\u00e7\u00f5es cromoss\u00f3micas recorrentes), afilia\u00e7\u00e3o da linhagem (linhagem B, T ou NK), est\u00e1dio exacto de desenvolvimento (por exemplo, c\u00e9lula B do centro germinal), express\u00f5es de marcadores patol\u00f3gicos (por exemplo, express\u00e3o de marcadores de c\u00e9lulas T em c\u00e9lulas B como na leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica de c\u00e9lulas B) podem ser determinadas. [B-CLL]) ou transloca\u00e7\u00e3o cromoss\u00f3mica existente (por exemplo, t[14;18] no FL) pode ser determinado e pode ser feito um diagn\u00f3stico exacto. Este \u00e9 um pr\u00e9-requisito b\u00e1sico para uma terapia oncol\u00f3gica espec\u00edfica. Em casos diagn\u00f3sticos dif\u00edceis, o ADN pode ser obtido a partir do material (fixado em formol e inclu\u00eddo em parafina) e posteriormente analisado para a clonagem de c\u00e9lulas B e T, transloca\u00e7\u00f5es e muta\u00e7\u00f5es pontuais.<\/p>\n

Classifica\u00e7\u00e3o<\/h2>\n

Os linfomas s\u00e3o classificados de acordo com a actual classifica\u00e7\u00e3o da OMS. O princ\u00edpio dominante \u00e9 o diagn\u00f3stico integrador, que considera a inclus\u00e3o da morfologia histopatol\u00f3gica do linfoma, os fen\u00f3tipos (padr\u00e3o de express\u00e3o das prote\u00ednas), os gen\u00f3tipos (aberra\u00e7\u00f5es cromoss\u00f3micas recorrentes) e a cl\u00ednica como sendo de igual import\u00e2ncia na classifica\u00e7\u00e3o das entidades.<\/p>\n

A separa\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria dos linfomas em linfomas de Hodgkin e linfomas n\u00e3o-Hodgkin foi abandonada. Devido \u00e0 sua morfologia caracter\u00edstica, apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica e excelente resposta a terapias espec\u00edficas, HL continua a ser gerida como uma entidade distinta.<\/p>\n

Novas categorias: <\/strong>Devido \u00e0 complexidade biol\u00f3gica de certas doen\u00e7as, duas das chamadas “categorias de zona cinzenta” foram introduzidas pela OMS:<\/p>\n

    \n
  • Linfomas n\u00e3o classific\u00e1veis de c\u00e9lulas B com caracter\u00edsticas interm\u00e9dias entre um DLBCL e um HL<\/li>\n
  • Linfomas n\u00e3o classificados de c\u00e9lulas B com caracter\u00edsticas interm\u00e9dias entre um linfoma DLBCL e um linfoma de Burkitt (BL).<\/li>\n<\/ul>\n

    Para al\u00e9m da sobreposi\u00e7\u00e3o cl\u00ednica e morfol\u00f3gica entre as entidades individuais em ambas as categorias, estudos moleculares mostram uma sobreposi\u00e7\u00e3o significativa de genes expressos entre linfomas mediastinais prim\u00e1rios de grandes c\u00e9lulas B e HL, por um lado, e entre DLBCL e BL individuais, por outro.<\/p>\n

    A evolu\u00e7\u00e3o cl\u00ednica desfavor\u00e1vel dos casos DLBCL altamente proliferativos com arranjo gen\u00e9tico MYC (Fig. 1a) <\/strong>justifica ainda mais a introdu\u00e7\u00e3o de uma categoria de zona cinzenta para dar seguimento a estes casos, que t\u00eam uma resposta inadequada \u00e0s terapias DLBCL padr\u00e3o, em ensaios terap\u00eauticos prospectivos.<\/p>\n

    Categorias diagn\u00f3sticas baseadas em par\u00e2metros cl\u00ednicos: <\/strong>Na classifica\u00e7\u00e3o da OMS, o contexto relacionado com o doente, como a idade, a terapia medicamentosa anterior ou em curso, especialmente a terapia imunossupressora, e a localiza\u00e7\u00e3o foram fortemente considerados. Quatro entidades s\u00e3o definidas pela idade dos pacientes:<\/p>\n

      \n
    • FL pedi\u00e1trico<\/li>\n
    • Linfoma pedi\u00e1trico da zona marginal nodal B de c\u00e9lulas B (MZL)<\/li>\n
    • V\u00edrus Epstein-Barr (EBV) – doen\u00e7a linfoproliferativa associada \u00e0s c\u00e9lulas T da inf\u00e2ncia<\/li>\n
    • DLBCL associado \u00e0 EBV nos idosos.<\/li>\n<\/ul>\n

      A justifica\u00e7\u00e3o para a introdu\u00e7\u00e3o destas entidades \u00e9 a associa\u00e7\u00e3o da emerg\u00eancia com a imaturidade ou senesc\u00eancia do sistema imunit\u00e1rio. Enquanto os tr\u00eas primeiros s\u00e3o claramente raros, a propor\u00e7\u00e3o relativa destes \u00faltimos \u00e9 de 3% de todos os DLBCL. Embora os estudos do Extremo Oriente indiquem uma clara agressividade deste linfoma, os nossos dados da Europa Central mostram uma agressividade cl\u00ednica particular apenas em casos individuais.<\/p>\n

      Reflectindo a frequ\u00eancia e heterogeneidade da DLBCL, foram definidas variantes clinicopatol\u00f3gicas adicionais na nova classifica\u00e7\u00e3o. Para algumas destas variantes, tais como DLBCL associado a inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica (piroforax, osteomielite cr\u00f3nica, implantes de corpo estranho infectados, isto \u00e9, pr\u00f3teses vasculares\/jointas, \u00falceras cr\u00f3nicas da pele, articula\u00e7\u00f5es artr\u00edticas na artrite reumat\u00f3ide), o conhecimento da cl\u00ednica \u00e9 indispens\u00e1vel em termos de classifica\u00e7\u00e3o. (Fig. 1b).<\/strong> Dado que 70% destes linfomas est\u00e3o associados ao EBV e ocorrem principalmente em pacientes mais idosos, a diferencia\u00e7\u00e3o do DLBCL associado ao EBV nos idosos s\u00f3 \u00e9 poss\u00edvel com base em evid\u00eancias anamn\u00e9sticas.<\/p>\n

      O conhecimento da cl\u00ednica \u00e9 tamb\u00e9m indispens\u00e1vel para o diagn\u00f3stico de doen\u00e7as iatrog\u00e9nicas, associadas \u00e0 imunodefici\u00eancia, linfoproliferativas (terapia com imunossupressores), bem como para o diagn\u00f3stico de linfoprolifera\u00e7\u00f5es p\u00f3s-transplante (transplante de \u00f3rg\u00e3os ou de medula \u00f3ssea alog\u00e9nica). O mesmo se aplica ao diagn\u00f3stico de linfomas secund\u00e1rios, transformados, “pequenos linfomas de c\u00e9lulas B” (B-CLL, MZL, FL), que se podem transformar num DLBCL, num linfoma n\u00e3o classific\u00e1vel de c\u00e9lulas B com caracter\u00edsticas interm\u00e9dias entre um DLBCL e um BL, bem como num HL. A indica\u00e7\u00e3o anamn\u00e9stica de um linfoma indolente anterior do grupo dos “pequenos linfomas de c\u00e9lulas B” \u00e9 decisiva para a classifica\u00e7\u00e3o correcta de tais les\u00f5es. Isto \u00e9 significativo porque DLBCL ou HL (Fig. 1c)<\/strong>, que se transformam a partir desses linfomas de c\u00e9lulas B, t\u00eam um curso significativamente mais agressivo do que os seus an\u00e1logos de novo.<\/p>\n

      Progn\u00f3stico e previs\u00e3o<\/h2>\n

      Numerosos estudos ao longo da \u00faltima d\u00e9cada visaram estabelecer factores progn\u00f3sticos significativos relacionados com tumores nos linfomas nodais mais comuns, tais como DLBCL, FL e HL. Contudo, os factores de progn\u00f3stico cl\u00ednico conhecidos, tais como o \u00cdndice Progn\u00f3stico Internacional (IPI) em DLBCL, o \u00cdndice Progn\u00f3stico Internacional FL (FLIPI) e o \u00cdndice Progn\u00f3stico Internacional (IPS) em HL n\u00e3o foram ultrapassados pela inclus\u00e3o de factores de progn\u00f3stico relacionados com tumores. Com excep\u00e7\u00e3o de algumas variantes de DLBCL que est\u00e3o associadas a um progn\u00f3stico bastante pior, como a DLBCL rica em c\u00e9lulas T e histocitos, a granulomatose linfomat\u00f3ide e a DLBCL intravascular, apenas a detec\u00e7\u00e3o de rearranjos MYC \u00e9 um par\u00e2metro progn\u00f3stico indiscut\u00edvel relacionado com tumores em DLBCL. Tr\u00eas novos e independentes estudos de grande envergadura demonstraram o papel progn\u00f3stico desfavor\u00e1vel da co-express\u00e3o fenot\u00edpica das prote\u00ednas myc e bcl2 (o chamado “DLBCL fenot\u00edpico de duplo efeito”). Estudos em HL e FL mostraram um efeito progn\u00f3stico da composi\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T de fundo. Estudos recentes de express\u00e3o gen\u00e9tica tamb\u00e9m demonstraram que as assinaturas de macr\u00f3fagos associados a tumores podem influenciar significativamente a sobreviv\u00eancia em HL, como reflectido morfologicamente por n\u00edveis elevados de macr\u00f3fagos de tecido em doentes com progn\u00f3stico desfavor\u00e1vel (Fig. 1d)<\/strong>.<\/p>\n

      <\/strong><\/p>\n

      Em resumo, os marcadores progn\u00f3sticos no linfoma ainda n\u00e3o est\u00e3o prontos para a pr\u00e1tica di\u00e1ria. No entanto, a procura de par\u00e2metros progn\u00f3sticos associados ao microenvironmento tumoral parece promissora, especialmente porque este ambiente tamb\u00e9m poderia ser manipulado terapeuticamente sem medo de o tumor desenvolver resist\u00eancia.
      \nOutro campo de investiga\u00e7\u00e3o diz respeito ao estabelecimento de marcadores preditivos, nomeadamente os biomarcadores que indicam a resposta ou n\u00e3o resposta a uma terapia. Embora os ensaios cl\u00ednicos n\u00e3o tenham investigado especificamente a express\u00e3o do CD20 no estabelecimento do rituximab terap\u00eautico anti-CD20, a experi\u00eancia mostra que apenas os linfomas de c\u00e9lulas B que expressam o CD20 respondem a esta terapia. A determina\u00e7\u00e3o da express\u00e3o CD20 em linfomas \u00e9 assim um exemplo de um marcador histopatol\u00f3gico determin\u00e1vel e preditivo.<\/p>\n

      Dados recentes sugerem que a sensibilidade espec\u00edfica aos inibidores de Bruton cinase (por exemplo ibrutinibe), agentes promotores de apoptose (por exemplo obatoclax) e inibidores de fosfoinosite 3-quinase (incluindo inibidores de mTOR como o everolimus) pode ser prevista a partir de altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas espec\u00edficas nas c\u00e9lulas linf\u00f3ides.<\/p>\n

      Prof. Alexandar Tzankov, MD
      \nProf. Dr. med. Stephan Dirnhofer<\/strong><\/p>\n

      Literatura:<\/h3>\n
        \n
      1. Roman E, Smith AG: Histopatologia 2011; 58: 4-14.<\/li>\n
      2. Swerdlow SH, et al: Classifica\u00e7\u00e3o da OMS de tumores de tecidos hematopoi\u00e9ticos e linf\u00f3ides. Lyon: IARC; 2008.<\/li>\n
      3. Hoeller S, et al: Hum Pathol 2010; 41: 352-357.<\/li>\n
      4. Tzankov A, et al.: Mod Pathol 2013; doi: 10.1038\/modpathol.2013<\/li>\n
      5. Hu S, et al: Blood 2013; 121: 4021-4031.<\/li>\n
      6. Steidl C, et al: N Engl J Med 2010; 362: 875-885.<\/li>\n
      7. Tzankov A, et al: Haematologica 2008; 93: 193-200.<\/li>\n
      8. Rahal R, et al: Nat Med 2014; 20: 87-92.<\/li>\n
      9. Wenzel SS, et al: Leucemia 2013; 27: 1381-1390.<\/li>\n
      10. Pfeifer M, et al: Proc Natl Acad Sciad U S A. 2013; 110: 12420-12425.<\/li>\n<\/ol>\n

        InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(2): 5-7<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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