{"id":346081,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-abordagens-terapeuticas-e-uma-hipotese-excitante-sobre-patogenese\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"novas-abordagens-terapeuticas-e-uma-hipotese-excitante-sobre-patogenese","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-abordagens-terapeuticas-e-uma-hipotese-excitante-sobre-patogenese\/","title":{"rendered":"Novas abordagens terap\u00eauticas e uma hip\u00f3tese excitante sobre patog\u00e9nese"},"content":{"rendered":"

A 29\u00aa ECTRIMS (Congresso do Comit\u00e9 Europeu de Investiga\u00e7\u00e3o e Tratamento na Esclerose M\u00faltipla) e a 18\u00aa RIMS (Confer\u00eancia Anual de Reabilita\u00e7\u00e3o em EM) realizaram-se em Copenhaga de 2 a 5 de Outubro de 2013. Com quase 8000 participantes, o congresso teve mais visitantes do que nunca. O elevado n\u00famero de participantes indica o grande esfor\u00e7o cient\u00edfico e interesse em compreender e tratar melhor esta doen\u00e7a neurol\u00f3gica comum com as suas por vezes graves consequ\u00eancias m\u00e9dicas e socioecon\u00f3micas. Neste artigo, os aspectos mais interessantes e importantes deste grande congresso, do ponto de vista dos autores, s\u00e3o apresentados de forma sucinta e sem pretens\u00f5es de serem completos.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Terapias estabelecidas<\/h2>\n

Interfer\u00f5es e acetato de glatiramer: <\/strong>O diagn\u00f3stico mais precoce poss\u00edvel e um in\u00edcio precoce da terapia com as terapias aprovadas (interfer\u00f5es beta 1a s.c.\/i.m., Rebif\u00ae<\/sup> e Avonex\u00ae<\/sup>, 1b s.c., Betaferon\u00ae<\/sup>, e acetato de glatiramer, Copaxone\u00ae<\/sup>) podem comprovadamente levar a uma influ\u00eancia positiva no curso da doen\u00e7a e a uma redu\u00e7\u00e3o da mortalidade.
\nOs beta-interfer\u00f5es pegilados est\u00e3o em desenvolvimento. A sua efic\u00e1cia e tolerabilidade poderiam ser comprovadas em alguns estudos. De acordo com os resultados do estudo inicial, o efeito na RM \u00e9 melhor com aplica\u00e7\u00e3o a cada quinzena do que com aplica\u00e7\u00e3o mensal (estudo ADVANCE).<\/p>\n

Fingolimod (Gilenya\u00ae<\/sup>):<\/strong> O efeito terap\u00eautico conhecido j\u00e1 provou ser sustentado ao longo de cinco anos. 33% dos pacientes est\u00e3o livres da actividade da doen\u00e7a ap\u00f3s dois anos (clinicamente, radiologicamente; ap\u00f3s um ano aproximadamente 46%). No que diz respeito \u00e0s reac\u00e7\u00f5es adversas conhecidas aos medicamentos, n\u00e3o existem novos dados de seguran\u00e7a relevantes.<\/p>\n

Natalizumab (Tysabri\u00ae<\/sub>): <\/strong>A injec\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea de natalizumab pode ser uma alternativa \u00e0 administra\u00e7\u00e3o intravenosa no futuro (Woodworth et al., poster 529). Est\u00e3o a ser investigadas altera\u00e7\u00f5es na dosagem e no intervalo de tratamento (por exemplo, Ryerson et al., cartaz 1068).<\/p>\n

Existem actualmente mais de 400 casos conhecidos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) em todo o mundo em doentes com EM tratados com natalizumab. Para al\u00e9m dos tr\u00eas factores de risco conhecidos para LPM (dura\u00e7\u00e3o da terapia >2 anos, pr\u00e9-tratamento imunossupressor, estatuto JCV-AK utilizando StratifyJCV\u2122: positivo), est\u00e3o actualmente a ser investigados outros par\u00e2metros para uma melhor avalia\u00e7\u00e3o do risco. O n\u00edvel do t\u00edtulo JCV-AK (StratifyJCV\u2122) parece ter um significado para o risco (t\u00edtulos mais altos = risco mais alto; [1]) e pode ser \u00fatil para o diagn\u00f3stico de LPM (t\u00edtulos crescentes). Uma percentagem significativamente reduzida de linf\u00f3citos T CD4-positivos com L-selectina pode tamb\u00e9m significar um risco mais elevado de LPM [2].
\nPara confirmar o diagn\u00f3stico de LPM, devem ser realizadas pelo menos tr\u00eas pun\u00e7\u00f5es lombares com JCV-PCR no LCR (resultados falsos negativos) antes da realiza\u00e7\u00e3o de uma bi\u00f3psia cerebral. A s\u00edndrome de reconstitui\u00e7\u00e3o imunit\u00e1ria inflamat\u00f3ria (IRIS) ocorre geralmente tr\u00eas a quatro semanas ap\u00f3s a remo\u00e7\u00e3o do natalizumab do corpo (plasmaf\u00e9rese). Profilacticamente, mefloquina, mirtazapina ou cidofovir (cuidado: nefroprotec\u00e7\u00e3o necess\u00e1ria) podem ser experimentados. Os pulsos ester\u00f3ides repetitivos s\u00e3o recomendados durante o IRIS. Devido ao elevado risco de crises epil\u00e9pticas, a administra\u00e7\u00e3o de anticonvulsivos deve ser considerada. No total, 77% dos pacientes com esclerose m\u00faltipla com LPM sobrevivem.<\/p>\n

Novas terapias<\/h2>\n

Alemtuzumab:<\/strong> Alemtuzumab (Lemtrada\u00ae) recebeu aprova\u00e7\u00e3o na UE a 17 de Setembro de 2013 para o tratamento da esclerose m\u00faltipla activa e reca\u00edda. A actividade deve ser demonstrada cl\u00ednica ou radiologicamente, embora n\u00e3o tenham sido definidos crit\u00e9rios precisos para o efeito. Na Su\u00ed\u00e7a, o pedido de autoriza\u00e7\u00e3o est\u00e1 pendente com o Swissmedic. A aprova\u00e7\u00e3o foi baseada no CAMMS223 (pacientes ing\u00e9nuos ao tratamento; redu\u00e7\u00e3o relativa da taxa anual de recidivas vs. interfer\u00e3o beta-1a s.c. 74%). [p<0,001]), a CARE-MS 1- (pacientes com tratamento ing\u00e9nuo; redu\u00e7\u00e3o relativa da taxa anual de reca\u00eddas em compara\u00e7\u00e3o com o interferon beta-1a s.c. 54,9%. [p<0,0001]) e o ensaio CARE-MS 2 (terapia de escalonamento; redu\u00e7\u00e3o relativa da taxa anual de recidivas vs. interfer\u00e3o beta-1a s.c. 49,4%. [p<0,0001]).<\/p>\n

Com base nos dados actualmente dispon\u00edveis, pode afirmar-se que o efeito terap\u00eautico do tratamento dura at\u00e9 ao terceiro ano. N\u00e3o surgiram novos aspectos no que respeita ao perfil de seguran\u00e7a. As reac\u00e7\u00f5es adversas mais importantes incluem perturba\u00e7\u00f5es auto-imunes da tir\u00f3ide (hiper e hipotiroidismo), que ocorrem em cerca de 36% dos doentes tratados no prazo de 48 meses. Notar casos de p\u00farpura trombocitop\u00e9nica idiop\u00e1tica (ITP), que ocorre de forma severa em cerca de 1% dos doentes tratados, geralmente 14-36 meses ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o inicial. As nefropatias, incluindo a s\u00edndrome de Goodpasture (glomerulonefrite anti-GBM), ocorrem em cerca de 0,3% dos doentes. S\u00e3o de esperar reac\u00e7\u00f5es associadas \u00e0 infus\u00e3o durante a infus\u00e3o (5 dias seguidos no primeiro ano, 3 dias seguidos no segundo ano \u00e0 12 mg alemtuzumab).<\/p>\n

Fumarato de dimetilo:<\/strong> O fumarato de dimetilo (Tecfidera\u00ae<\/sup>) foi aprovado nos EUA desde 27 de Mar\u00e7o de 2013 para o tratamento de formas recidivantes de esclerose m\u00faltipla. A aprova\u00e7\u00e3o foi solicitada e est\u00e1 pendente na Su\u00ed\u00e7a e na UE.<\/p>\n

A aprova\u00e7\u00e3o baseia-se em dois grandes ensaios centrais, DEFINE (redu\u00e7\u00e3o relativa da taxa anual de recidivas versus placebo 47% [p<0,001]) e CONFIRM (redu\u00e7\u00e3o relativa da taxa anual de recidivas versus placebo 44% [p<0,001], versus acetato de glatiramer 28,6% [p<0,05]), que demonstraram a seguran\u00e7a e efic\u00e1cia do fumarato de dimetilo no tratamento das formas de recidiva da esclerose m\u00faltipla.
\nCom base nos dados actualmente dispon\u00edveis, pode afirmar-se que o efeito terap\u00eautico continua no quarto ano. 23% dos pacientes est\u00e3o livres de actividade da doen\u00e7a ap\u00f3s dois anos (cl\u00ednica, radiol\u00f3gica; ap\u00f3s um ano aproximadamente 50%; dados agrupados de DEFINE e CONFIRM).
\nAs reac\u00e7\u00f5es adversas mais comuns incluem os chamados “ruboriza\u00e7\u00e3o” e efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais. Deve ser dada aten\u00e7\u00e3o aos casos raros de leucopenia e disfun\u00e7\u00e3o renal. Na Europa, foram relatados quatro casos de LPM com fumarato de dimetilo (2 doentes com EM, 2 doentes com psor\u00edase). Os casos t\u00eam em comum o facto de os pacientes terem sido anteriormente leucop\u00e9nicos de forma persistente durante pelo menos seis meses.<\/p>\n

Teriflunomida:<\/strong> Teriflunomida (Aubagio\u00ae<\/sup>) foi aprovada na Su\u00ed\u00e7a em 5.11.2013 para o tratamento de esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente.<\/p>\n

A base para a aprova\u00e7\u00e3o foram dois estudos da fase III, o TEMSO (redu\u00e7\u00e3o relativa da taxa anual de recidivas em compara\u00e7\u00e3o com placebo 31,5% [p<0,001]) e o estudo TOWER (redu\u00e7\u00e3o relativa da taxa anual de recidivas em compara\u00e7\u00e3o com placebo 36,3% [p<0,001]).<\/p>\n

Os efeitos secund\u00e1rios mais comuns foram o aumento das enzimas hep\u00e1ticas, dor de cabe\u00e7a, enfraquecimento do cabelo, diarreia e parestesia.
\nOs primeiros resultados foram obtidos na ECTRIMS a partir de um estudo internacional de fase III (TOPIC; Miller et al.) em doentes com s\u00edndrome clinicamente isolada (CIS). Em compara\u00e7\u00e3o com placebo, o risco de desenvolvimento de EM clinicamente definidas foi reduzido em 42,6%. O risco de desenvolver outra reca\u00edda ou uma nova les\u00e3o vis\u00edvel na RM foi reduzido em 35% (redu\u00e7\u00e3o do risco relativo).<\/p>\n

Factores de risco<\/h2>\n

M\u00eas de nascimento: <\/strong>A suspeita de associa\u00e7\u00e3o entre o m\u00eas de nascimento e a incid\u00eancia de esclerose m\u00faltipla deve-se provavelmente a um erro de tipo 1. De acordo com um artigo de Willer et al. [3], presumiu-se que um nascimento na Primavera aumentaria o risco de desenvolver esclerose m\u00faltipla e um nascimento no Inverno diminuiria o risco. Num papel de cartaz de Fiddes et al. (Poster 415) mostrou que o m\u00eas de nascimento na popula\u00e7\u00e3o em geral varia muito sazonalmente, de ano para ano e de pa\u00eds para pa\u00eds. Se isto n\u00e3o for corrigido na an\u00e1lise, existe um elevado risco de um resultado falso positivo.<\/p>\n

\u00c1lcool, obesidade, tabagismo e consumo de sal: <\/strong>O consumo de \u00e1lcool e a obesidade tamb\u00e9m foram identificados como factores de risco para a esclerose m\u00faltipla. O uso de nicotina \u00e9 conhecido h\u00e1 algum tempo como sendo um factor de risco. A dose cumulativa de fumo determina o n\u00edvel de risco. Ap\u00f3s uma paragem de nicotina, o risco s\u00f3 volta a diminuir ao fim de dez anos [4]. A actividade da doen\u00e7a da esclerose m\u00faltipla tamb\u00e9m \u00e9 dita dependente do consumo de sal. A raz\u00e3o de probabilidade \u00e9 de 3,5 por grama de consumo de sal por dia (Correale et al., cartaz 119).<\/p>\n

Patog\u00e9nese<\/h2>\n

Uma nova explica\u00e7\u00e3o interessante para o desenvolvimento da esclerose m\u00faltipla \u00e9 a hip\u00f3tese do retrov\u00edrus-superantig\u00e9nio. Como causa da coexist\u00eancia de inflama\u00e7\u00e3o e degenera\u00e7\u00e3o, este conceito patog\u00e9nico assume que os retrov\u00edrus end\u00f3genos humanos (HERV) e as suas prote\u00ednas de revestimento codificadas contribuem como superantig\u00e9nios para as respostas inflamat\u00f3rias observadas na esclerose m\u00faltipla [5]. Possivelmente este efeito estende-se tanto \u00e0s c\u00e9lulas T como \u00e0s c\u00e9lulas B. \u00c9 poss\u00edvel que novas abordagens terap\u00eauticas possam ser desenvolvidas atrav\u00e9s da compreens\u00e3o dos mecanismos de inibi\u00e7\u00e3o ou desinibi\u00e7\u00e3o da express\u00e3o HERV.<\/p>\n

Jochen Vehoff, MD
\nPract. med. Stefanie M\u00fcller
\nProf. Dr. med. Barbara Tettenborn<\/strong><\/em><\/p>\n

Fonte: 29\u00ba Congresso do Comit\u00e9 Europeu de Investiga\u00e7\u00e3o e Tratamento na Esclerose M\u00faltipla (ECTRIMS) e 18\u00aa Confer\u00eancia Anual de Reabilita\u00e7\u00e3o em EM (RIMS), 2-5 de Outubro de 2013, Copenhaga.<\/em><\/p>\n

Literatura:<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Trampe, et al: anticorpos contra o v\u00edrus anti-JC numa grande coorte alem\u00e3 de esclerose m\u00faltipla tratada com natalizumab. Neurologia 2012; 78(22): 1736-1742.<\/li>\n
  2. Schwab N, et al: L-selectin \u00e9 um poss\u00edvel biomarcador para o risco individual de LPM em doentes com esclerose m\u00faltipla tratados com natalizumab. Neurologia 2013 Set 3; 81(10): 865-871.<\/li>\n
  3. Willer CJ, et al: Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ 2005; 330: 120.<\/li>\n
  4. Hedstr\u00f6m AK, et al: Susceptibilidade ao fumo e \u00e0 esclerose m\u00faltipla. Eur J Epidemiol 2013 Nov; 28(11): 867-874. doi: 10.1007\/s10654-013-9853-4. Epub 2013 Oct 22.<\/li>\n
  5. Emmer A, et al: Hip\u00f3tese de superantig\u00e9nio retrovirus de esclerose m\u00faltipla. Nervenarzt 2013; 84: 1245-1246.<\/li>\n<\/ol>\n

    InFo Neurologia & Psiquiatria 2014; 12(1): 42-45<\/em><\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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