{"id":346083,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/quais-sao-as-razoes-de-resistencia-aos-medicamentos-de-hoje\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"quais-sao-as-razoes-de-resistencia-aos-medicamentos-de-hoje","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/quais-sao-as-razoes-de-resistencia-aos-medicamentos-de-hoje\/","title":{"rendered":"Quais s\u00e3o as raz\u00f5es de resist\u00eancia aos medicamentos de hoje?"},"content":{"rendered":"

Foram apresentadas estrat\u00e9gias pr\u00e1ticas para a gest\u00e3o do tratamento do carcinoma metast\u00e1tico das c\u00e9lulas renais (mRCC) no Congresso da OMPE em Amesterd\u00e3o. Foram discutidas actualiza\u00e7\u00f5es sobre os ensaios cl\u00ednicos actuais e os benef\u00edcios de novas op\u00e7\u00f5es de tratamento \u00e0 luz das actuais modalidades de tratamento, que ainda precisam de ser melhoradas. Foram apresentados diferentes mecanismos de ac\u00e7\u00e3o.<\/strong><\/p>\n

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(ag) <\/em>Christian Kollmannsberger, MD, da Universidade de British Columbia, Canad\u00e1, abriu o simp\u00f3sio com uma vis\u00e3o geral do actual tratamento do carcinoma metast\u00e1tico das c\u00e9lulas renais (mRCC): “Fizemos muitos progressos na terapia desta doen\u00e7a. Compreendemos melhor os processos biol\u00f3gicos subjacentes e podemos assim visar os percursos relevantes [1]. No entanto, a actual abordagem de tratamento n\u00e3o \u00e9 curativa, ou seja, n\u00e3o podemos curar a doen\u00e7a [2]. A sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mediana \u00e9 de 8-12 meses no cen\u00e1rio de primeira linha. Ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o de inibidores VEGF, a taxa mediana \u00e9 de quatro a cinco meses na segunda linha. Neste momento, portanto, est\u00e3o a ser desenvolvidas novas estrat\u00e9gias para optimizar a terapia com base numa melhor compreens\u00e3o das vias moleculares envolvidas na resist\u00eancia aos medicamentos”.<\/p>\n

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Qual deve ser o objectivo da terapia?<\/h2>\n

O carcinoma de c\u00e9lulas renais claras (ccRCC) \u00e9 de longe a forma mais comum de todos os CCR e \u00e9 respons\u00e1vel por cerca de 75% dos casos. Esta condi\u00e7\u00e3o por sua vez quase sempre (90% do ccRCC) tem uma caracter\u00edstica gen\u00e9tica, nomeadamente uma muta\u00e7\u00e3o no gene supressor do tumor Von Hippel-Lindau (VHL) [3]. O eixo BVS\/HIF parece ser crucial na ccRCC: a prote\u00edna da BVS inactivada (BVS) j\u00e1 n\u00e3o pode desempenhar correctamente as suas fun\u00e7\u00f5es. Por vezes, isto desregula a express\u00e3o HIF\u03b1, que por sua vez estimula v\u00e1rios factores de crescimento (GF) e assim contribui fundamentalmente para a patog\u00e9nese do ccRCC. Um factor de crescimento que \u00e9 conhecido h\u00e1 muito tempo \u00e9 o VEGF [4].
\nOs agentes que interferem com um ou mais mecanismos de sobreexpress\u00e3o de HIF\u03b1 ou os seus efeitos, por exemplo inibindo um GF, foram investigados em v\u00e1rios estudos e s\u00e3o tamb\u00e9m aprovados na Su\u00ed\u00e7a. Uma lista dos medicamentos actualmente dispon\u00edveis no tratamento RCC \u00e9 apresentada no Quadro 1<\/strong>.<\/p>\n

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Resist\u00eancia<\/h2>\n

“Com drogas anti-angiog\u00e9nicas, contudo, a resist\u00eancia adaptativa ou intr\u00ednseca ocorre mais cedo ou mais tarde. A primeira forma desenvolve-se no decurso do tratamento, enquanto que a segunda j\u00e1 existe desde o in\u00edcio”, explicou Kollmannsberger. “Assim, ou os doentes experimentam primeiro um benef\u00edcio e s\u00f3 depois a progress\u00e3o da doen\u00e7a. Este \u00e9 o caso de cerca de 80% dos pacientes. Ou n\u00e3o respondem de todo \u00e0 terapia e enfrentam uma r\u00e1pida deteriora\u00e7\u00e3o e um mau progn\u00f3stico. Isto acontece a cerca de 20% dos doentes”.
\nA resist\u00eancia adaptativa (evasiva) pode ser observada com mais frequ\u00eancia na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria. Os mecanismos destas resist\u00eancias est\u00e3o a tornar-se cada vez mais claros. V\u00e1rios processos parecem estar envolvidos na forma intr\u00ednseca:<\/p>\n

    \n
  • \u00c9 poss\u00edvel que o tumor tenha vias de sinaliza\u00e7\u00e3o proangiog\u00e9nica supranumer\u00e1ria desde o in\u00edcio. Estes poderiam manter ainda mais a angiog\u00e9nese, mesmo ap\u00f3s a inibi\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o VEGF.<\/li>\n
  • Al\u00e9m disso, a presen\u00e7a de c\u00e9lulas miel\u00f3ides que produzem factores proangiog\u00e9nicos poderia contribuir para a resist\u00eancia intr\u00ednseca.<\/li>\n<\/ul>\n

    Se os tumores se tornarem progressivos ap\u00f3s o sucesso do tratamento inicial (resist\u00eancia adaptativa), a upregula\u00e7\u00e3o de factores proangiog\u00e9nicos, por exemplo, atrav\u00e9s de novas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o ou da utiliza\u00e7\u00e3o de ligandos VEGF alternativos, desempenha um papel. O tumor adapta-se \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o da angiog\u00e9nese, o que tamb\u00e9m pode significar que utiliza a vasculatura normal dos tecidos circundantes para ser menos dependente da sinaliza\u00e7\u00e3o VEGF.<\/p>\n

    As possibilidades de neutralizar a resist\u00eancia s\u00e3o as seguintes [5]:
    \nAjuste da dose:<\/strong> Est\u00e1 a ser discutido se o aumento gradual da dose \u00e9 uma terapia opcional de segunda linha. No entanto, um benef\u00edcio parece ser visto apenas naqueles pacientes que toleram as doses mais elevadas.
    \nTerapia combinada: <\/strong>No futuro, poder\u00e1 ser poss\u00edvel <\/strong>combinar diferentes f\u00e1rmacos que visem os v\u00e1rios caminhos envolvidos na angiog\u00e9nese, incluindo VEGFR, PI3K e mTORC1\/2 [6]. No entanto, poder\u00e3o ocorrer problemas de toxicidade.
    \nMudan\u00e7a para um ingrediente activo diferente:<\/strong> \u00e9 considerada a mudan\u00e7a para um ingrediente activo que tenha o mesmo mecanismo de ac\u00e7\u00e3o ou um mecanismo de ac\u00e7\u00e3o diferente. Porque: a resist\u00eancia cruzada nem sempre \u00e9 de esperar.<\/p>\n

    O que se segue?<\/h2>\n

    “A resposta terap\u00eautica no mRCC n\u00e3o \u00e9 dur\u00e1vel, pelo que os doentes acabam por recair com os tipos de tratamento alvo actualmente dispon\u00edveis”, Kollmannsberger resumiu. “Isto torna ainda mais importante ter uma l\u00f3gica de sequ\u00eancia adequada na administra\u00e7\u00e3o dos medicamentos aprovados. Isto pode aumentar o sucesso da terapia. Novos agentes activos que visam diferentes vias que desempenham um papel nesta doen\u00e7a e a sua elevada resist\u00eancia est\u00e3o actualmente a ser investigados.
    \n“Os tumores desenvolvem vias alternativas de sinaliza\u00e7\u00e3o para reiniciar a angiog\u00e9nese, por exemplo, a via FGF”. Se isto for tratado eficazmente, por exemplo com um inibidor de tirosina quinase (TKI), o resultado pode ser taxas de sobreviv\u00eancia mais longas. Os estudos mostram um poss\u00edvel benef\u00edcio da terapia de terceira linha para pacientes com progress\u00e3o. Est\u00e1 em curso mais investiga\u00e7\u00e3o nesta \u00e1rea. As imunoterapias tamb\u00e9m est\u00e3o a ser investigadas em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 resist\u00eancia terap\u00eautica”, o Dr. Viktor Gr\u00fcnwald da Faculdade de Medicina de Hannover concluiu a s\u00e9rie de palestras.<\/p>\n

    Fonte: Congresso da OMPE, 27 de Setembro a 1 de Outubro de 2013, Amesterd\u00e3o<\/em><\/p>\n

    Literatura:<\/p>\n

      \n
    1. Rini BI: Novas Estrat\u00e9gias no Cancro do Rim: Avan\u00e7os Terap\u00eauticos atrav\u00e9s da Compreens\u00e3o da Base Molecular de Resposta e Resist\u00eancia. Clin Cancer Res 1 de Mar\u00e7o de 2010; 16: 1348-1354; Published OnlineFirst February 23, 2010; doi:10.1158\/1078-0432.CCR-09-2273.<\/li>\n
    2. Sonpavde G, Choueiri TK: Biomarcadores: o pr\u00f3ximo obst\u00e1culo terap\u00eautico no carcinoma metast\u00e1sico das c\u00e9lulas renais. Br J Cancer 2012 Set 25; 107(7): 1009-1016. doi: 10.1038\/bjc.2012.399. Epub 2012 Set 4.<\/li>\n
    3. Audenet F, et al: Genetic pathways involved in carcinogenesis of clear cell renal cell carcinoma: genomics towards personalization medicine. BJU Int 2012 Jun; 109(12): 1864-1870. doi: 10.1111\/j.1464-410X.2011.10661.x. Epub 2011 Oct 28.<\/li>\n
    4. Shen C, Kaelin WG: O eixo BVS\/HIF em carcinoma renal celular claro. Semin Cancer Biol 2013 Fev; 23(1): 18-25. doi: 10.1016\/j.semcancer.2012.06.001. Epub 2012 Jun 13.<\/li>\n
    5. Ravaud A, Gross-Goupil M: Superando a resist\u00eancia aos inibidores da tirosina quinase no carcinoma das c\u00e9lulas renais. Cancer Treat Rev 2012 Dez; 38(8): 996-1003. doi: 10.1016\/j.ctrv.2012.01.003. Epub 2012 Fev 12.<\/li>\n
    6. Figlin RA, et al: Alvo PI3K e mTORC2 no carcinoma metast\u00e1tico de c\u00e9lulas renais: novas estrat\u00e9gias para superar a resist\u00eancia aos inibidores VEGFR e mTORC1. Int J Cancer 2013 Ago 15; 133(4): 788-796. doi: 10.1002\/ijc.28023. Epub 2013 Fev 12.<\/li>\n<\/ol>\n

      InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(1): 42-44<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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