{"id":346085,"date":"2014-02-07T00:00:00","date_gmt":"2014-02-06T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/utilizacao-optima-dos-inibidores-da-cinase\/"},"modified":"2014-02-07T00:00:00","modified_gmt":"2014-02-06T23:00:00","slug":"utilizacao-optima-dos-inibidores-da-cinase","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/utilizacao-optima-dos-inibidores-da-cinase\/","title":{"rendered":"Utiliza\u00e7\u00e3o \u00f3ptima dos inibidores da cinase"},"content":{"rendered":"

Como podem os inibidores da cinase ser utilizados de forma sensata? Quais s\u00e3o as vantagens ou desvantagens de uma combina\u00e7\u00e3o? Como pode a sequencia\u00e7\u00e3o gen\u00f3mica contribuir para uma abordagem terap\u00eautica individualizada com tais inibidores e que desenhos de estudo devem ser utilizados para o testar? O que se pode aprender com estudos fracassados e processos de desenvolvimento de inibidores de cinase conhecidos? Todas estas quest\u00f5es foram discutidas no Congresso da OMPE em Amesterd\u00e3o.<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Annette K. Larsen, Paris, colocou a quest\u00e3o se e como combinar os inibidores de cinase:<\/p>\n

“O desenvolvimento de novos agentes anticancer\u00edgenos que visam vias de sinaliza\u00e7\u00e3o oncog\u00e9nica representa um grande avan\u00e7o conceptual. No entanto, os resultados cl\u00ednicos ficaram frequentemente aqu\u00e9m das expectativas, em parte devido a muta\u00e7\u00f5es a jusante, loops de feedback inesperados ou \u00e0 chamada “conversa cruzada de vias de sinaliza\u00e7\u00e3o”.<\/p>\n

Por esta raz\u00e3o, h\u00e1 hoje em dia um forte enfoque em visar v\u00e1rios caminhos de sinal simultaneamente ou diferentes passos no mesmo caminho de sinal. Muitas vezes, os inibidores da cinase foram adicionados directamente a agentes citot\u00f3xicos estabelecidos sem ajuste de dose, resultando por vezes em graves efeitos secund\u00e1rios t\u00f3xicos. Na sua apresenta\u00e7\u00e3o, Larsen delineou as possibilidades e limita\u00e7\u00f5es das combina\u00e7\u00f5es de inibidores de cinase.<\/p>\n

Dois ensaios recentes da fase III (PACCE e CAIRO2) avaliaram a adi\u00e7\u00e3o de anticorpos monoclonais alvo de EGFR (mAbs), cetuximab e panitumumab, respectivamente, a bevacizumab mais quimioterapia em doentes com cancro colorrectal (CRC). Esta combina\u00e7\u00e3o foi associada n\u00e3o s\u00f3 a uma sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o mais curta, mas tamb\u00e9m a uma pior qualidade de vida, tamb\u00e9m em doentes com um tumor KRAS do tipo selvagem.<\/p>\n

“Porque \u00e9 que a combina\u00e7\u00e3o dos dois mAbs n\u00e3o funcionou? Em primeiro lugar, a combina\u00e7\u00e3o de agentes alvo era demasiado t\u00f3xica, e em segundo lugar, n\u00e3o \u00e9 activa, ou seja, ambos inibem os ligandos ou receptores extracelulares, mas t\u00eam efeitos limitados, talvez mesmo nulos, na sinaliza\u00e7\u00e3o da tirosina quinase receptora (RTK)”, diz Larsen. Conclui que embora a combina\u00e7\u00e3o de agentes-alvo VEGF e EGFR seja poss\u00edvel, n\u00e3o tem necessariamente de ser utilizada ao mesmo tempo que a quimioterapia. O estatuto de muta\u00e7\u00e3o KRAS desempenha aqui um papel, especialmente em mAbs com EGFR.<\/p>\n

Abordagens terap\u00eauticas individualizadas<\/h2>\n

O Prof. Dr. Emile E. Voest, Utrecht, falou sobre as possibilidades de incluir a sequencia\u00e7\u00e3o gen\u00f3mica na tomada de decis\u00f5es terap\u00eauticas: “Informa\u00e7\u00e3o detalhada sobre como um tumor \u00e9 formado geneticamente permite uma selec\u00e7\u00e3o mais direccionada de pacientes espec\u00edficos para uma respectiva terapia. Exemplos como o trastuzumab para express\u00e3o de HER2 no cancro da mama, imatinib para transloca\u00e7\u00f5es BCR-ABL na leucemia, vemurafenibe e crizotinibe contra muta\u00e7\u00f5es V600E no melanoma e transloca\u00e7\u00f5es ALK-EML4 no cancro do pulm\u00e3o, respectivamente, mostraram claramente como o conceito pode ser aplicado de forma v\u00e1lida. Estes \u00eaxitos espectaculares s\u00e3o prejudicados pelo facto de serem tempor\u00e1rios porque a resist\u00eancia se desenvolve frequentemente”.<\/p>\n

Gra\u00e7as aos avan\u00e7os na tecnologia de sequenciamento, \u00e9 agora poss\u00edvel gerar informa\u00e7\u00e3o detalhada sobre as anomalias gen\u00f3micas de um tumor. As an\u00e1lises unogen\u00e9ticas (ou seja, BRAF, KRAS) ser\u00e3o substitu\u00eddas por an\u00e1lises de genoma inteiro num futuro pr\u00f3ximo. Esta abordagem global permite uma vis\u00e3o ao n\u00edvel dos caminhos de sinaliza\u00e7\u00e3o em vez de ao n\u00edvel dos genes individuais. “Por exemplo, n\u00e3o conseguimos encontrar uma correla\u00e7\u00e3o entre o sucesso da quimioterapia e as muta\u00e7\u00f5es especificamente rastre\u00e1veis no gene PI3K em doentes com cancro da mama, mas sim uma correla\u00e7\u00e3o com as muta\u00e7\u00f5es no caminho de sinaliza\u00e7\u00e3o do PI3K”, diz o Prof. Voest.<\/p>\n

A heterogeneidade tumoral \u00e9 uma dimens\u00e3o importante do crescimento tumoral e o crescimento clonal de popula\u00e7\u00f5es resistentes ocorre frequentemente durante o tratamento. Aqui, os m\u00e9todos de “(ultra)sequ\u00eancia profunda” podem ajudar a detectar e identificar os clones precocemente, permitindo uma abordagem de tratamento antecipado. A opini\u00e3o actual \u00e9 que ser\u00e1 mais f\u00e1cil encontrar um perfil gen\u00e9tico preditivo para drogas com um mecanismo de ac\u00e7\u00e3o espec\u00edfico (como o vemurafenibe) do que para inibidores de cinase de largo espectro (como o sunitinibe). Tendo em conta as conclus\u00f5es sobre a correla\u00e7\u00e3o acima mencionada entre o sucesso da quimioterapia e a via de sinaliza\u00e7\u00e3o PI3K, esta abordagem pode ser exposta como um mal-entendido.<\/p>\n

“Estamos no in\u00edcio de uma era em que testes gen\u00e9ticos extensivos do tumor e do ADN germinal far\u00e3o parte de diagn\u00f3sticos regulares em doentes com cancro. Em particular, a interpreta\u00e7\u00e3o competente dos dados extremamente complexos ser\u00e1 crucial para a escolha correcta da terapia guiada pelo ADN. Para isso, s\u00e3o necess\u00e1rias grandes bases de dados que ofere\u00e7am a possibilidade de ligar o sucesso cl\u00ednico aos dados gen\u00e9ticos”, concluiu a sua palestra o Professor Voest.<\/p>\n

Estudos de gen\u00f3tipo vs. cesto<\/h2>\n

“Os estudos de gen\u00f3tipo baseiam-se em testar um certo n\u00famero de pacientes com uma doen\u00e7a para o seu gen\u00f3tipo e depois atribu\u00ed-los a diferentes f\u00e1rmacos alvo de acordo com o seu perfil”, diz Jos\u00e9 Baselga, MD, Nova Iorque (Fig. 1)<\/strong>. “Os problemas com esta abordagem s\u00e3o os seguintes: Os f\u00e1rmacos utilizados em cada grupo n\u00e3o s\u00e3o normalmente os melhores da classe, mas est\u00e3o dispon\u00edveis (por exemplo, o primeiro ensaio de BATTLE utilizou sorafenib como inibidor da RAF). Al\u00e9m disso, se for utilizada a aleatoriza\u00e7\u00e3o, pode parecer pouco \u00e9tico durante o decurso do ensaio aleatorizar alguns pacientes que n\u00e3o ser\u00e3o tratados de acordo com o seu perfil. Al\u00e9m disso, o n\u00famero total de participantes \u00e9 geralmente baixo, pelo que este desenho pode frequentemente adquirir muito poucos pacientes com muta\u00e7\u00f5es raras para comparar validamente o resultado cl\u00ednico com o perfil gen\u00e9tico (por exemplo, BRAF no cancro do pulm\u00e3o ou muta\u00e7\u00f5es ERBB2 no cancro dos ov\u00e1rios)”.<\/p>\n

<\/p>\n

Chamado. Os estudos de cesto, por outro lado, permitem o teste de uma hip\u00f3tese concreta, por exemplo Os doentes com cancro biliar cujo tumor alberga muta\u00e7\u00f5es de BRAF(V600E) respondem ao virurafenibe? Al\u00e9m disso, como este tipo de estudo se baseia numa colec\u00e7\u00e3o de coortes espec\u00edficas de doen\u00e7as, pode ser utilizado para investigar a influ\u00eancia da ancestralidade na resposta aos medicamentos. Al\u00e9m disso, a amostragem de tecidos pode explicar a heterogeneidade da resposta. A principal cr\u00edtica dos estudos de cesto \u00e9 que podem sentir falta dos doentes que podem responder mas n\u00e3o t\u00eam o biomarcador que procuram. Al\u00e9m disso, a identifica\u00e7\u00e3o dos participantes continua a ser um obst\u00e1culo: de acordo com Baselga, \u00e9 portanto imperativo separar o protocolo de rastreio do protocolo de tratamento.<\/p>\n

Aprender com os erros<\/h2>\n

Como podemos aprender com os ensaios de inibidores de cinase falhados? Esta quest\u00e3o foi colocada por Stefan Sleijfer, MD, Roterd\u00e3o: “Nos \u00faltimos anos, v\u00e1rios novos inibidores de cinase foram rapidamente e aprovados com sucesso devido a resultados de estudos parcialmente sensacionais. Em contraste, por\u00e9m, muitos desses agentes tamb\u00e9m falharam, por vezes j\u00e1 na fase cl\u00ednica inicial, por vezes apenas depois de extensos e dispendiosos estudos da fase III terem sido realizados. Conclus\u00f5es valiosas para futuros projectos de estudo podem ser tiradas tanto dos processos de desenvolvimento bem sucedidos como dos fracassados”.<\/p>\n

Os inibidores da cinase mais bem sucedidos s\u00e3o aqueles que visam directamente e inibem o produto de um gene mutante, ou seja, afectam um subconjunto espec\u00edfico de uma doen\u00e7a. Uma vez conhecido o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o destes medicamentos e assim os doentes eleg\u00edveis puderam ser especificamente seleccionados, as subst\u00e2ncias activas foram clinicamente testadas em grupos de doentes especificamente seleccionados desde o in\u00edcio. Exemplos bem sucedidos incluem imatinibe para tumores malignos do estroma gastrointestinal (GIST), vemurafenibe para BRAF(V600E) melanoma mutante, ou crizotinibe para cancro do pulm\u00e3o de c\u00e9lulas n\u00e3o pequenas (NSCLC) com o gene de fus\u00e3o EML4-ALK.<\/p>\n

Uma caracter\u00edstica comum importante dos medicamentos que falharam ou s\u00f3 obtiveram aprova\u00e7\u00e3o ap\u00f3s uma via \u00e1rdua e dispendiosa \u00e9 que o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o era desconhecido antes do in\u00edcio dos ensaios cl\u00ednicos. Por conseguinte, n\u00e3o foi poss\u00edvel estabelecer perfis preditivos, os doentes suscept\u00edveis de responder n\u00e3o puderam ser identificados a priori, e os ensaios cl\u00ednicos foram realizados em popula\u00e7\u00f5es de doentes n\u00e3o seleccionadas. Exemplos actuais s\u00e3o antagonistas do IGF-1R e inibidores do mTOR.<\/p>\n

“Assim, a li\u00e7\u00e3o mais importante destes estudos \u00e9 o benef\u00edcio e a necessidade de descobrir o mecanismo exacto de ac\u00e7\u00e3o do f\u00e1rmaco sob investiga\u00e7\u00e3o em ambientes pr\u00e9-cl\u00ednicos e de identificar marcadores preditivos antes de iniciar grandes ensaios cl\u00ednicos. Se o mecanismo for desconhecido, permanece question\u00e1vel se a droga em quest\u00e3o deve entrar no processo de desenvolvimento. Especialmente porque isto requer uma quantidade extremamente grande de recursos e dinheiro que poderia ser melhor gasto em outros compostos para ser testado. Se um f\u00e1rmaco com um mecanismo de ac\u00e7\u00e3o desconhecido j\u00e1 estiver no entanto em desenvolvimento, podem ser utilizados desenhos adaptativos. Por exemplo, a recolha de biomaterial \u00e9 ent\u00e3o essencial para se poder descobrir retrospectivamente perfis preditivos, como foi o caso dos inibidores de cinase EGFR no NSCLC”, resumiu o Dr. Sleijfer.<\/p>\n

Fonte: “Optimal use of Targeted Kinase Inhibitors (TKIs)”, Simp\u00f3sio no Congresso da OMPE, 27 de Setembro – 1 de Outubro de 2013, Amesterd\u00e3o<\/em><\/p>\n

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2014; 2(1): 45-47<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Como podem os inibidores da cinase ser utilizados de forma sensata? Quais s\u00e3o as vantagens ou desvantagens de uma combina\u00e7\u00e3o? Como pode a sequencia\u00e7\u00e3o gen\u00f3mica contribuir para uma abordagem terap\u00eautica…<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":40827,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Novos medicamentos","footnotes":""},"category":[11453,11379,11529,11551],"tags":[29270,55998,56142,13625,56090,17377,56098,18885,56138,45301,17797,22421,47722,16493,56148,56084,55036,22949,12485,11727,56131,56113,56119,56075,56105,56125,44846],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-346085","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-farmacologia-e-toxicologia","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-adn-pt-pt","tag-amsterdao","tag-batelica","tag-braf-pt-pt","tag-cairo2-pt-pt","tag-cancro","tag-cancro-colorrectal-pt-pt-4","tag-carcinoma-pulmonar-pt-pt","tag-cesto","tag-crc-pt-pt","tag-egfr-pt-pt","tag-esmo-pt-pt","tag-genotipo-pt-pt","tag-her2-pt-pt","tag-igf-1r-antagnonista","tag-inibidor-da-cinase-pt-pt","tag-inibidor-de-mtor","tag-kras-pt-pt","tag-melanoma-pt-pt","tag-nsclc-pt-pt","tag-pi3k-pt-pt","tag-receptor-de-sinalizacao-de-tirosina-cinesica","tag-rtk-pt-pt","tag-sorafenib-pt-pt","tag-tumor-kras-do-tipo-selvagem","tag-v600e-pt-pt","tag-vemurafenibe","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-29 01:52:03","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":346092,"slug":"uso-optimo-de-los-inhibidores-de-la-cinasa","post_title":"Uso \u00f3ptimo de los inhibidores de la cinasa","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/uso-optimo-de-los-inhibidores-de-la-cinasa\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/346085","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=346085"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/346085\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/40827"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=346085"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=346085"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=346085"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=346085"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}