{"id":346964,"date":"2013-10-14T00:00:00","date_gmt":"2013-10-13T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/menos-efeitos-secundarios-nenhuma-eficacia-melhorada\/"},"modified":"2013-10-14T00:00:00","modified_gmt":"2013-10-13T22:00:00","slug":"menos-efeitos-secundarios-nenhuma-eficacia-melhorada","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/menos-efeitos-secundarios-nenhuma-eficacia-melhorada\/","title":{"rendered":"Menos efeitos secund\u00e1rios, nenhuma efic\u00e1cia melhorada"},"content":{"rendered":"

Os medicamentos antiepil\u00e9pticos de primeira gera\u00e7\u00e3o (DEA) (Tab. 1) – valproato foi licenciado pela \u00faltima vez na Su\u00ed\u00e7a em 1972 – caracterizam-se por uma farmacocin\u00e9tica complexa. Em particular, a indu\u00e7\u00e3o e inibi\u00e7\u00e3o de enzimas hep\u00e1ticas, especialmente do tipo citocromo P, resulta em interac\u00e7\u00f5es medicamentosas potencialmente relevantes com o risco de perda de efic\u00e1cia e overdoses indesej\u00e1veis no caso de altera\u00e7\u00f5es de medicamentos. Al\u00e9m disso, o espectro dos efeitos secund\u00e1rios, especialmente em termos de efeitos cr\u00f3nicos (osteoporose, polineuropatia, atrofia cerebelar, etc.), \u00e9 por vezes grave. Os DEA de segunda gera\u00e7\u00e3o t\u00eam sido utilizados na farmacoterapia da epilepsia desde os anos 90. Diferem dos acima mencionados principalmente por terem menos efeitos secund\u00e1rios e melhor farmacocin\u00e9tica, mas n\u00e3o por uma efic\u00e1cia significativamente melhor. Ao contr\u00e1rio das esperan\u00e7as iniciais, eles, tal como os antigos DEA, n\u00e3o t\u00eam efeito antiepil\u00e9ptico, ou seja, n\u00e3o t\u00eam efeito comprovado na epilepsia como doen\u00e7a e continuam a agir apenas de forma sintom\u00e1tica para prevenir convuls\u00f5es.<\/strong><\/p>\n

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Os medicamentos aprovados nos \u00faltimos cinco a dez anos caracterizam-se em particular pelo seu efeito espec\u00edfico em s\u00edndromes especiais de epilepsia no sentido de medicamentos \u00f3rf\u00e3os (RUF e FBM actuam sobre a s\u00edndrome de Lennox-Gastaut, STP sobre a s\u00edndrome de Dravet). Na opini\u00e3o dos autores, contudo, n\u00e3o devem ser classificados como medicamentos de terceira gera\u00e7\u00e3o porque, de acordo com os resultados obtidos at\u00e9 \u00e0 data, n\u00e3o diferem significativamente dos medicamentos de segunda gera\u00e7\u00e3o, quer em termos do seu espectro de ac\u00e7\u00e3o, efeitos secund\u00e1rios ou interac\u00e7\u00e3o. A sua utiliza\u00e7\u00e3o em epilepsia resistente \u00e0 terapia, ap\u00f3s a falha de outros medicamentos complementares, pode ser \u00fatil, como em alguns casos est\u00e3o presentes outros mecanismos de ac\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Uma vis\u00e3o geral das caracter\u00edsticas relevantes para a terapia dos DEA de segunda gera\u00e7\u00e3o (sem pretender estar completo) dever\u00e1 ajudar a orientar-se rapidamente (Tab. 2)<\/strong>. Idade, sexo, comedica\u00e7\u00e3o e efeito positivo sobre outras doen\u00e7as s\u00e3o factores essenciais para a escolha \u00f3ptima de um medicamento antiepil\u00e9ptico.<\/p>\n

No artigo seguinte, as benzodiazepinas que atacam o receptor GABA-A, tais como clonazepam (Rivotril\u00ae<\/sup>), clobazam (Urbanyl\u00ae<\/sup>), lorazepam (Temesta\u00ae<\/sup>) e midazolam (off-label na Su\u00ed\u00e7a, por exemplo, como spray nasal) n\u00e3o s\u00e3o discutidas. Para al\u00e9m da seda\u00e7\u00e3o – especialmente no in\u00edcio – mostram mais frequentemente o desenvolvimento da toler\u00e2ncia, por vezes tamb\u00e9m a perda do efeito. S\u00e3o principalmente indicados como medicamentos de emerg\u00eancia e para epis\u00f3dios de convuls\u00f5es previs\u00edveis (infec\u00e7\u00e3o, menstrua\u00e7\u00e3o, etc.), bem como na troca ou introdu\u00e7\u00e3o de DEA.<\/p>\n

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\nAntigos e novos mecanismos de ac\u00e7\u00e3o de medicamentos anticonvulsivos<\/h2>\n

Os mecanismos de ac\u00e7\u00e3o t\u00edpicos conhecidos dos medicamentos antiepil\u00e9pticos s\u00e3o o bloqueio dos canais r\u00e1pidos de s\u00f3dio dependentes da tens\u00e3o e de v\u00e1rios canais de c\u00e1lcio, o refor\u00e7o do efeito inibidor GABA atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o da degrada\u00e7\u00e3o e da recapta\u00e7\u00e3o ou por um ataque directo aos receptores gaba, e a redu\u00e7\u00e3o da ac\u00e7\u00e3o sin\u00e1ptica do glutamato. O efeito dos DEA de segunda gera\u00e7\u00e3o baseia-se em parte nos mesmos alvos farmacodin\u00e2micos, mas tamb\u00e9m existem diferen\u00e7as. Assim, o PRP reduz a liberta\u00e7\u00e3o do glutamato neurotransmissor activador; em contraste com medicamentos mais antigos, um novo local de ac\u00e7\u00e3o com farmacodin\u00e2mica n\u00e3o competitiva nos receptores \u00e9 aqui descrito. LCM modula os canais celulares de Na, mas um subtipo espec\u00edfico que mostra tempos de abertura de canais mais longos. Novos mecanismos de ac\u00e7\u00e3o, por exemplo no LEV, s\u00e3o a modula\u00e7\u00e3o de uma prote\u00edna vesicular (SV2) ou CRP2 no LCM. Geralmente, \u00e9 favor\u00e1vel a combinar os DAE com diferentes mecanismos de ac\u00e7\u00e3o. Combina\u00e7\u00f5es de DAE com o mesmo mecanismo de ac\u00e7\u00e3o, especialmente bloqueadores de canais de s\u00f3dio, podem levar a um aumento das intoxica\u00e7\u00f5es. Em epilepsia generalizada, deve ser lembrado que tipos espec\u00edficos de convuls\u00f5es podem aumentar e mesmo ocorrer com efeitos no GABA e no canal do s\u00f3dio. Uma terapia de combina\u00e7\u00e3o farmacodin\u00e2mica sin\u00e9rgica e eficaz \u00e9 a de VPA e LTG, embora considera\u00e7\u00f5es farmacocin\u00e9ticas devam ser aqui tidas em conta (ver abaixo).<\/p>\n

Como as crises epil\u00e9pticas s\u00e3o cada vez mais entendidas como uma “disfun\u00e7\u00e3o de rede”, os alvos e modos de ac\u00e7\u00e3o dos DAE ter\u00e3o de ser reavaliados no futuro.<\/p>\n

Farmacocin\u00e9tica normalmente menos problem\u00e1tica<\/h2>\n

Em princ\u00edpio, os DEA de segunda gera\u00e7\u00e3o mostram menos interac\u00e7\u00e3o com sistemas enzim\u00e1ticos e medicamentos concomitantes. Assim, a liga\u00e7\u00e3o proteica \u00e9 geralmente mais baixa e a frac\u00e7\u00e3o livre, n\u00e3o ligada a prote\u00ednas do DEA pode desempenhar um papel, especialmente com subst\u00e2ncias mais antigas como o DPH; se necess\u00e1rio, deve ser determinada em casos individuais. Deve ter-se em conta que os DAE com indu\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica fraca, tais como OXC, RUF, FBM e TPM (apenas a partir de uma dose de mais de 200 mg) tamb\u00e9m podem enfraquecer o efeito da contracep\u00e7\u00e3o hormonal. Al\u00e9m disso, os n\u00edveis de lamotrigina podem baixar significativamente, ou seja, em mais de 50%, sob contracep\u00e7\u00e3o hormonal com estrog\u00e9nios, bem como durante a gravidez. As verifica\u00e7\u00f5es espelhadas s\u00e3o essenciais aqui.<\/p>\n

Os efeitos inibit\u00f3rios da medica\u00e7\u00e3o concomitante VPA tamb\u00e9m devem ser tidos em conta com os novos DEA, pelo que os n\u00edveis de LTG tamb\u00e9m podem aumentar significativamente, para al\u00e9m do aumento conhecido da epox\u00eddica carbamazepina (metabolito da CBZ). Tamb\u00e9m s\u00e3o poss\u00edveis ligeiros aumentos para LEV, PRP, RUF, RTG e FBM. Para outros medicamentos como o TPM e o CNS, o impacto n\u00e3o \u00e9 claro. Deve ter-se em conta que as intoxica\u00e7\u00f5es e uma diminui\u00e7\u00e3o do efeito anti-epil\u00e9ptico tamb\u00e9m podem ocorrer com os DEA de segunda gera\u00e7\u00e3o se um medicamento inibidor ou indutor de enzimas for alterado. Especialmente no caso dos indutores enzim\u00e1ticos, os efeitos ainda podem ocorrer com lat\u00eancias de v\u00e1rias semanas. Al\u00e9m disso, deve notar-se que o estado estacion\u00e1rio ocorre normalmente ap\u00f3s cinco meias-vidas no caso de altera\u00e7\u00f5es de dose.<\/p>\n

Quase todos os DEA t\u00eam um mecanismo de absor\u00e7\u00e3o linear, ou seja, o aumento das doses do f\u00e1rmaco faz com que a concentra\u00e7\u00e3o de soro sangu\u00edneo do f\u00e1rmaco aumente por um factor da quantidade da dose. As excep\u00e7\u00f5es s\u00e3o o aumento exponencial do DPH, a absor\u00e7\u00e3o n\u00e3o linearmente reduzida do VPA em doses mais elevadas, e a absor\u00e7\u00e3o satur\u00e1vel do GP e do SNC em doses mais elevadas. O PRP \u00e9 absorvido com um ligeiro atraso na ingest\u00e3o de alimentos, ou seja, a rela\u00e7\u00e3o temporal entre a ingest\u00e3o de alimentos e a ingest\u00e3o de medicamentos deve ser sempre a mesma.
\nOs DAE s\u00e3o geralmente tomados 2\u00d7\/dia; o GP, RTG e o OXC n\u00e3o retardado precisam geralmente de ser divididos em tr\u00eas doses di\u00e1rias. CNS, PRP e monoterapias de dose parcialmente baixa com LTG e TPM s\u00e3o poss\u00edveis como doses \u00fanicas. Em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s doses di\u00e1rias, deve ser lembrado que a dose total (especialmente para o LTG) e o n\u00famero de doses deve ser determinado dependendo da combina\u00e7\u00e3o com inibidores enzim\u00e1ticos ou indutores enzim\u00e1ticos.<\/p>\n

Efeitos secund\u00e1rios geralmente menos graves<\/h2>\n

Mais de 20% dos doentes interrompem a terapia antiepil\u00e9ptica devido aos efeitos secund\u00e1rios, que s\u00e3o mais frequentemente centrais na natureza (fadiga, ataxia da marcha, vis\u00e3o dupla). Titula\u00e7\u00e3o mais r\u00e1pida \u00e9 geralmente ligeiramente melhor com LEV do que com VPA. Cerca de um ter\u00e7o dos pacientes permanecem refract\u00e1rios \u00e0 terapia devido aos repetidos efeitos secund\u00e1rios do DEA. Em resumo, quase 90% experimentam algum tipo de efeito secund\u00e1rio, que pode ser mais ou menos grave. No quadro 2<\/strong>, os efeitos secund\u00e1rios relevantes dos DEA de segunda gera\u00e7\u00e3o s\u00e3o apresentados sem que se reivindique que est\u00e3o completos.
\nOs novos DEA parecem ter um risco relativamente baixo de teratogenicidade (apenas at\u00e9 \u00e0s 12 semanas de gravidez). Contudo, o n\u00famero global de casos a este respeito \u00e9 bastante baixo; com o maior n\u00famero de dados dispon\u00edveis para LEV – o melhor perfil a este respeito – e LTG. O VPA e as politerapias t\u00eam a maior teratogenicidade. O valproato tamb\u00e9m pode ter um efeito negativo sobre o desenvolvimento cognitivo dos filhos de m\u00e3es que tomam valproato.<\/p>\n

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\nAED e a idade<\/h2>\n

Para a terapia de epilepsia em idosos, deve considerar-se que o levetiracetam \u00e9 mais adequado devido ao seu perfil farmacol\u00f3gico e poucas interac\u00e7\u00f5es, tamb\u00e9m devido aos seus efeitos secund\u00e1rios centrais relativamente baixos e ao seu d\u00e9fice cognitivo. Al\u00e9m disso, o uso de gabapentina e lamotrigina \u00e9 \u00fatil, especialmente se houver perturba\u00e7\u00f5es de comportamento potencialmente acentuadas ou comorbilidades psiqui\u00e1tricas devidas ao LEV. Com o LTG, o tempo de in\u00edcio lento deve ser tido em conta, pelo que a adi\u00e7\u00e3o de uma benzodiazepina (por exemplo, clobazam) pode ser \u00fatil.<\/p>\n

Indica\u00e7\u00f5es do DEA<\/h2>\n

As indica\u00e7\u00f5es para os DAE s\u00e3o definidas com base nos estudos dispon\u00edveis para epilepsia focal e generalizada, bem como para s\u00edndromes especiais, e s\u00e3o concedidas pelas autoridades competentes. Deve ter-se em mente que certos medicamentos que funcionam principalmente para ataques focais – tais como VGB, GP, PGB, LCM – podem teoricamente piorar a epilepsia generalizada. A acentua\u00e7\u00e3o da mioclonia em epilepsia generalizada \u00e9 poss\u00edvel no \u00e2mbito do LTG.<\/p>\n

De acordo com v\u00e1rias directrizes, a APV, seguida de TPM e LTG, s\u00e3o a primeira escolha para a epilepsia idiop\u00e1tica generalizada. Em parte, tamb\u00e9m s\u00e3o feitas boas experi\u00eancias com LEV e CNS. O uso de VPA – embora o agente mais potente em epilepsia idiop\u00e1tica e generalizada com convuls\u00f5es t\u00f3nico-cl\u00f3nicas generalizadas, aus\u00eancias (compar\u00e1veis \u00e0 ETH) e convuls\u00f5es miocl\u00f3nicas – deve ser sempre questionado criticamente nas mulheres com potencial de procria\u00e7\u00e3o (ver abaixo).<\/p>\n

Para ataques focais, mesmo com generaliza\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria, n\u00e3o existem diferen\u00e7as t\u00e3o significativas na efic\u00e1cia entre os DEA.LTG ou LEV \u00e9 recomendado como o agente de primeira linha para epilepsia focal. Tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel utilizar OXC, TPM, VPA, GP, PGB e CNS. Em vez de reintroduzir a CBZ – na Su\u00ed\u00e7a, recomenda-se o teste gen\u00e9tico HLA-B*15:02 devido \u00e0 pot\u00eancia alerg\u00e9nica (positivo em cerca de 10-15% nos asi\u00e1ticos; <2% na popula\u00e7\u00e3o branca) – OXC tamb\u00e9m deve ser utilizado em casos de hiponatremia ligeiramente mais elevada.<\/p>\n

O grande n\u00famero de DEA tamb\u00e9m tem sido sistematicamente investigado no que diz respeito ao seu efeito sobre as doen\u00e7as concomitantes. Estas comorbidades devem ser sempre tidas em conta ao seleccionar o DEA (Quadro 2)<\/strong> e contribuir significativamente para a decis\u00e3o de tratamento.<\/p>\n

Ajuste individual de medicamentos de forma centralizada<\/h2>\n

Com mais de 20 DAE dispon\u00edveis, deve notar-se que a escolha individual do medicamento ideal se tornou ainda mais importante. Assim, a idade, a situa\u00e7\u00e3o m\u00e9dica e social, bem como as comorbilidades dos nossos pacientes devem ser sempre tidas em conta, para al\u00e9m do tipo de epilepsia . O conhecimento dos efeitos secund\u00e1rios nos efeitos negativos e concomitantes em termos positivos deve complementar as considera\u00e7\u00f5es farmacocin\u00e9ticas. Os pacientes com uma elevada frequ\u00eancia de convuls\u00f5es no in\u00edcio da epilepsia e uma etiologia sintom\u00e1tica t\u00eam um risco mais elevado de n\u00e3o poderem ser controlados com medica\u00e7\u00e3o. Em casos de resist\u00eancia terap\u00eautica, a cirurgia de epilepsia deve ser considerada ap\u00f3s dois anos de terapia mal sucedida com dois medicamentos anti-epil\u00e9pticos. No total, no entanto, quase dois ter\u00e7os dos pacientes (50% com o primeiro DEA mais 9% com o segundo) tornam-se livres de convuls\u00f5es com normalmente poucos efeitos secund\u00e1rios agudos e a longo prazo.<\/p>\n

Klaus Meyer, MD
\nMartinus Hauf, MD<\/strong><\/p>\n

Literatura:<\/h4>\n
    \n
  1. Brodie MJ, Barry SJ, et al: Western Infirmary, Glasgow. Coment\u00e1rio em Neurologia 2012 15 de Maio; 78(20): 1542-1543.<\/li>\n
  2. Glauser T, Ben-Menachem E, et al: Actualiza\u00e7\u00e3o da revis\u00e3o de provas do ILAE sobre a efic\u00e1cia dos medicamentos antiepil\u00e9pticos como monoterapia inicial para ataques epil\u00e9pticos e s\u00edndromes. Epilepsia 2013; 54(3): 551-563.<\/li>\n
  3. Marson AG, Al-Kharusi AM, et al: O estudo SANAD da efic\u00e1cia da carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, ou topiramato para o tratamento da epilepsia parcial: um ensaio aleat\u00f3rio e controlado sem cegueira. Lancet 2007; 369(9566): 1000-1015.<\/li>\n
  4. Marson AG, Al-Kharusi AM, et al: O estudo SANAD da efic\u00e1cia do valproato, lamotrigina, ou topiramato para epilepsia generalizada e n\u00e3o classific\u00e1vel: um ensaio aleat\u00f3rio controlado sem cegueira. Lancet 2007; 369(9566): 1016-1026.<\/li>\n
  5. Costa J, Fareleira F, et al: Comparabilidade cl\u00ednica dos novos medicamentos antiepil\u00e9pticos em epilepsia parcial refract\u00e1ria: Uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica e meta-an\u00e1lise. Epilepsia 2011; 52(7): 1280-1291.<\/li>\n
  6. Perucca E, Tomson T: O tratamento farmacol\u00f3gico da epilepsia em adultos. Lancet Neurol 2011; 10: 446-456.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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