{"id":348050,"date":"2013-03-08T00:00:00","date_gmt":"2013-03-07T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/factos-interessantes-sobre-os-anti-histaminicos-h1-do-1-e-2a-geracao\/"},"modified":"2013-03-08T00:00:00","modified_gmt":"2013-03-07T23:00:00","slug":"factos-interessantes-sobre-os-anti-histaminicos-h1-do-1-e-2a-geracao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/factos-interessantes-sobre-os-anti-histaminicos-h1-do-1-e-2a-geracao\/","title":{"rendered":"Factos interessantes sobre os anti-histam\u00ednicos H1 do 1. e 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"

Os anti-histam\u00ednicos H1 est\u00e3o divididos numa primeira gera\u00e7\u00e3o, mais antiga, com efeitos secund\u00e1rios sedantes e numa segunda gera\u00e7\u00e3o sem estes efeitos. O nosso autor lan\u00e7a luz sobre a farmacologia deste grupo de subst\u00e2ncias activas. <\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

At\u00e9 agora, s\u00e3o conhecidos quatro receptores histam\u00ednicos diferentes. Estas mol\u00e9culas acopladas \u00e0 prote\u00edna G est\u00e3o localizadas na superf\u00edcie celular e exercem efeitos diferentes, dependendo do local de express\u00e3o. Enquanto a activa\u00e7\u00e3o do receptor H1 leva em particular ao prurido, vasodilata\u00e7\u00e3o, contrac\u00e7\u00e3o da musculatura lisa com broncoespasmo ou c\u00f3licas abdominais, secre\u00e7\u00e3o de muco com rinorreia e aumento da secre\u00e7\u00e3o br\u00f4nquica bem como um aumento da permeabilidade vascular, os receptores H2 est\u00e3o envolvidos em particular no aumento do suco g\u00e1strico e da secre\u00e7\u00e3o \u00e1cida. Al\u00e9m disso, existem receptores H3, que desempenham um papel no CNS como autorreceptores pr\u00e9-sin\u00e1pticos, e receptores H4, que desempenham um papel na diferencia\u00e7\u00e3o e modula\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, entre outras coisas. Neste artigo, as subst\u00e2ncias dirigidas contra o receptor H1 s\u00e3o discutidas, enquanto que os antagonistas dos receptores H2, dos quais apenas a ranitidina ainda est\u00e1 no mercado na Su\u00ed\u00e7a, n\u00e3o s\u00e3o tratados. Agonistas e antagonistas nos receptores H3 e H4 est\u00e3o em desenvolvimento cl\u00ednico.<\/p>\n

Farmacodin\u00e2mica dos anti-histam\u00ednicos H1<\/h2>\n

Na Su\u00ed\u00e7a, est\u00e3o dispon\u00edveis 22 subst\u00e2ncias activas da classe anti-histam\u00ednica H1. Actualmente, assume-se que os anti-histam\u00ednicos estabilizam o receptor H1 na sua conforma\u00e7\u00e3o inactiva e assim asseguram que menos receptores podem ser activados pela histamina. Enquanto os anti-histam\u00ednicos H1 da primeira gera\u00e7\u00e3o mais velha penetram bem no sistema nervoso central e a\u00ed exercem um efeito sedativo nos receptores H1 p\u00f3s-sin\u00e1pticos, o mesmo n\u00e3o acontece com os representantes da segunda gera\u00e7\u00e3o ou n\u00e3o em concentra\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas (Tab. 1) <\/strong>. Devido \u00e0 sua boa efic\u00e1cia nos receptores centrais H1, alguns representantes da Sedativos\/hipn\u00f3ticos de primeira gera\u00e7\u00e3o (ex. doxilamina, difenidramina), antiem\u00e9ticos (ex. meclozina) ou contra o enjoo do movimento (ex. dimenidrinato). A fraca penetra\u00e7\u00e3o do SNC pelos representantes do A segunda gera\u00e7\u00e3o deve-se ao facto de estas subst\u00e2ncias serem hidrof\u00edlicas e substratos da glicoprote\u00edna P do transportador dirigido para o exterior, presentes na barreira hemato-encef\u00e1lica (entre outras barreiras de membrana do corpo). Isto evita a seda\u00e7\u00e3o, que \u00e9 utilizada em indica\u00e7\u00f5es anti-al\u00e9rgicas com subst\u00e2ncias do A 1\u00aa gera\u00e7\u00e3o era muitas vezes limitadora da terapia. Alguns anti-histam\u00ednicos H1 do A 1\u00aa gera\u00e7\u00e3o tem efeitos adicionais nos receptores de acetilcolina, noradrenalina e serotonina, enquanto os representantes da A 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o inactiva especificamente o receptor H1.<\/p>\n

<\/p>\n

Globalmente, a efic\u00e1cia cl\u00ednica dos anti-histam\u00ednicos H1 do 1. gera\u00e7\u00e3o t\u00eam sido mal estudadas em ensaios cl\u00ednicos, enquanto as provas para o uso de anti-histam\u00ednicos H1 da A segunda gera\u00e7\u00e3o \u00e9 boa para a rinite al\u00e9rgica, conjuntivite al\u00e9rgica e urtic\u00e1ria. A utiliza\u00e7\u00e3o de produtos da A segunda gera\u00e7\u00e3o em dermatite at\u00f3pica, asma, anafilaxia, angioedema n\u00e3o al\u00e9rgico, constipa\u00e7\u00f5es, prurido de origem n\u00e3o al\u00e9rgica, etc., foi mal investigada em estudos ou os estudos n\u00e3o mostraram efeitos convincentes e tamb\u00e9m n\u00e3o h\u00e1 aprova\u00e7\u00e3o para tais indica\u00e7\u00f5es. Nas crian\u00e7as, as subst\u00e2ncias do A 1\u00aa gera\u00e7\u00e3o pode levar a efeitos secund\u00e1rios por vezes amea\u00e7adores, pelo que a indica\u00e7\u00e3o deve ser feita com especial cuidado. Numa chamada 3\u00aa gera\u00e7\u00e3o, os enanti\u00f3meros ou metabolitos das mol\u00e9culas do 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o, sem que haja grandes diferen\u00e7as farmacodin\u00e2micas, de modo a que as subst\u00e2ncias sejam farmacologicamente semelhantes ao 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Farmacocin\u00e9tica de anti-histam\u00ednicos H1<\/h2>\n

O primeiro obst\u00e1culo que um medicamento tem de ultrapassar para ser eficaz \u00e9 a sua ingest\u00e3o. A garantia do cumprimento ou da ades\u00e3o \u00e9, portanto, de particular import\u00e2ncia na pr\u00e1tica m\u00e9dica di\u00e1ria. A maioria dos anti-histam\u00ednicos H1 para uso sist\u00e9mico est\u00e3o dispon\u00edveis como formas de dosagem s\u00f3lida (comprimidos, drageias, comprimidos revestidos por pel\u00edcula, suposit\u00f3rios) ou gotas para administra\u00e7\u00e3o oral. Algumas subst\u00e2ncias s\u00e3o aplicadas localmente (por exemplo, gotas para os olhos). Apenas alguns podem tamb\u00e9m ser administrados por via intravenosa (dimetinden, clemastine, thiethylperazine). A reabsor\u00e7\u00e3o, que \u00e9 r\u00e1pida para a maioria dos anti-histam\u00ednicos de segunda gera\u00e7\u00e3o H1 e leva a n\u00edveis m\u00e1ximos ap\u00f3s uma a tr\u00eas horas, \u00e9 seguida de distribui\u00e7\u00e3o no sangue e tecidos, metabolismo se necess\u00e1rio, e excre\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

Existem grandes diferen\u00e7as entre os anti-histam\u00ednicos, especialmente na metaboliza\u00e7\u00e3o e elimina\u00e7\u00e3o (Tab. 2)<\/strong>. Al\u00e9m disso, existem diferen\u00e7as no metabolismo entre pessoas causadas por influ\u00eancias gen\u00e9ticas e ambientais. Em particular, a enzima citocromo P450 CYP2D6, que est\u00e1 envolvida na degrada\u00e7\u00e3o de alguns anti-histam\u00ednicos H1 (Tab. 2) <\/strong>, mostra uma forte variabilidade gen\u00e9tica, que pode variar desde a aus\u00eancia at\u00e9 \u00e0 multiplica\u00e7\u00e3o da actividade enzim\u00e1tica normal. Al\u00e9m disso, o CYP2D6 pode ser inibido por algumas subst\u00e2ncias: bupropion, cinacalcet, os inibidores selectivos de recapta\u00e7\u00e3o de serotonina paroxetina, fluoxetina e duloxetina, bem como o medicamento antif\u00fangico terbinafina est\u00e3o entre os inibidores mais fortes do CYP2D6. Contudo, uma vez que todos os anti-histam\u00ednicos H1 s\u00e3o degradados por mais de uma enzima e s\u00e3o frequentemente eliminados renalmente inalterados, a variabilidade gen\u00e9tica e a inibi\u00e7\u00e3o do CYP2D6 muito raramente desempenham um papel na utiliza\u00e7\u00e3o de anti-histam\u00ednicos H1.<\/p>\n

<\/p>\n

Alguns anti-histam\u00ednicos de 1\u00aa gera\u00e7\u00e3o H1 s\u00e3o tamb\u00e9m inibidores do CYP2D6. (Tab. 2), <\/strong>para que quando os substratos de CYP2D6 (por exemplo code\u00edna, dextrometorfano, muitos antipsic\u00f3ticos [haloperidol, risperidona, aripiprazole], atomoxetina, muitos antidepressivos [a maioria dos tric\u00edclicos, venlafaxina, etc.], bem como os beta-bloqueadores metoprolol, carvedilol e timololol) sejam utilizados concomitantemente, uma dose mais baixa do substrato deve ser escolhida para evitar efeitos adversos.<\/p>\n

Globalmente, a farmacocin\u00e9tica das subst\u00e2ncias da 1\u00aa gera\u00e7\u00e3o s\u00f3 \u00e9 conhecida de forma incompleta. \u00e9 apenas incompletamente conhecida, uma vez que as subst\u00e2ncias foram aprovadas h\u00e1 d\u00e9cadas com muito menos dados do que os que s\u00e3o necess\u00e1rios hoje em dia. Mas tamb\u00e9m h\u00e1 lacunas no conhecimento sobre os preparativos da segunda gera\u00e7\u00e3o: A desloratadina \u00e9 metabolizada ao metabolito igualmente activo 3-hydroxy-desloratadine, mas a enzima ou enzimas envolvidas s\u00e3o desconhecidas, embora se tenha verificado que 2% dos europeus e at\u00e9 20% dos africanos n\u00e3o podem formar 3-hydroxy-desloratadine. As enzimas CYP2D6 e CYP3A4\/5 envolvidas no metabolismo da loratadina n\u00e3o parecem ser respons\u00e1veis por isto.<\/p>\n

O CYP3A4 \u00e9 a mais importante enzima citocromo P450, tanto em termos de quantidade como de n\u00famero de substratos. Embora n\u00e3o sejam conhecidas variantes gen\u00e9ticas que alterem a fun\u00e7\u00e3o do CYP3A4 (apesar da investiga\u00e7\u00e3o intensiva), existem medicamentos que aumentam a actividade enzim\u00e1tica (rifampicina, efavirenz, fenito\u00edna, carbamazepina, ingredientes da erva de S\u00e3o Jo\u00e3o, etc.) e a inibem (antif\u00fangicos azole, eritromicina, claritromicina, ritonavir, verapamil, diltiazem, amiodarona, etc.).(antif\u00fangicos azole, eritromicina, claritromicina, ritonavir, verapamil, diltiazem, amiodarona, ingredientes de toranja, especialmente em sumo de toranja, etc.). O CYP3A5, por outro lado, que decomp\u00f5e essencialmente as mesmas drogas que o CYP3A4, quase nunca est\u00e1 presente nos europeus devido a uma variante gen\u00e9tica, enquanto que \u00e9 normalmente funcional nos africanos. Com excep\u00e7\u00e3o da loratadina, azelastina e provavelmente tamb\u00e9m cetirizina, o CYP3A4\/5 n\u00e3o desempenha um papel nos anti-histam\u00ednicos.<\/p>\n

Foi ainda mais surpreendente quando um efeito do sumo de toranja foi demonstrado num estudo com fexofenadina: Quando a fexofenadina foi tomada juntamente com sumo de toranja, os n\u00edveis de fexofenadina diminu\u00edram, especialmente pouco tempo depois de a tomar, em compara\u00e7\u00e3o com a tomada com \u00e1gua (um aumento teria sido esperado se o CYP3A4 fosse inibido pelas furanocumarinas do sumo de toranja). Este efeito pode ser explicado pelo facto de outras subst\u00e2ncias no sumo de toranja (o flavon\u00f3ide naringin) inibirem o intestino, transportador interno OATP1A2, que \u00e9 necess\u00e1rio para a absor\u00e7\u00e3o da fexofenadina do l\u00famen intestinal.<\/p>\n

Outra interac\u00e7\u00e3o que ainda n\u00e3o foi totalmente esclarecida diz respeito \u00e0 fexofenadina: a administra\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de itraconazol levou a n\u00edveis muitas vezes superiores de fexofenadina. Uma vez que a fexofenadina n\u00e3o \u00e9 metabolizada pelo CYP3A, que \u00e9 potentemente inibido pelo itraconazol, a interac\u00e7\u00e3o foi explicada pela inibi\u00e7\u00e3o da P-glycoprotein, o transportador que se pensa desempenhar um papel importante na elimina\u00e7\u00e3o da fexofenadina. Se esta hip\u00f3tese \u00e9 correcta e outros antif\u00fangicos az\u00f3icos tamb\u00e9m levam a aumentos de n\u00edvel ainda precisam de ser investigados.<\/p>\n

Por outro lado, \u00e9 de notar que subst\u00e2ncias como a (levo-)cetirizina s\u00e3o principalmente eliminadas renalmente, pelo que as restri\u00e7\u00f5es na fun\u00e7\u00e3o renal devem tamb\u00e9m levar a redu\u00e7\u00f5es de dose. Para a levocetirizina, por exemplo, \u00e9 necess\u00e1rio reduzir a dose a partir de um taxa de filtra\u00e7\u00e3o glomerular inferior a 50 mL\/min, \u00e9 prescrita uma administra\u00e7\u00e3o de 5 mg a cada 2\u00ba dia; em caso de comprometimento mais grave da fun\u00e7\u00e3o renal, o intervalo de dosagem deve ser ainda mais alargado.<\/p>\n

Na Su\u00ed\u00e7a, \u00e9 poss\u00edvel obter informa\u00e7\u00f5es relacionadas com os efeitos secund\u00e1rios e interac\u00e7\u00f5es, ajustamentos de dose e outros problemas relacionados com drogas nas instala\u00e7\u00f5es de farmacologia cl\u00ednica dos hospitais universit\u00e1rios.<\/p>\n

Efeitos adversos dos anti-histam\u00ednicos: Foco QTc tempo<\/h2>\n

Embora a maioria dos efeitos adversos dos anti-histam\u00ednicos H1 se devam \u00e0 sua ac\u00e7\u00e3o no recetor H1 (fadiga, redu\u00e7\u00e3o do desempenho cognitivo e psicomotor, aumento do apetite) ou (no caso das subst\u00e2ncias mais antigas) por efeitos no receptor de m-acetilcolina (boca seca, reten\u00e7\u00e3o urin\u00e1ria, taquicardia), no receptor de alfa-adrenocep\u00e7\u00e3o (hipotens\u00e3o, tonturas, taquicardia reflexa) ou no receptor de serotonina (por exemplo, aumento do apetite). Embora os efeitos dos anti-histam\u00ednicos H1 possam ser explicados pelos seus efeitos no receptor alfa-adren\u00e9rgico (hipotens\u00e3o, tonturas, batimentos card\u00edacos reflexos) ou no receptor de serotonina (por exemplo, aumento do apetite), \u00e9 menos conhecido que alguns anti-histam\u00ednicos H1 tamb\u00e9m inibem os canais de i\u00f5es card\u00edacos, especialmente o canal IKr, que modula a r\u00e1pida sa\u00edda de pot\u00e1ssio durante a repolariza\u00e7\u00e3o e pode assim levar a um prolongamento da repolariza\u00e7\u00e3o (do intervalo QT no ECG) e mesmo a torsades de pointes de taquicardia ventricular.<\/p>\n

Globalmente, o potencial dos anti-histam\u00ednicos H1 para prolongar o tempo de QTc no ECG \u00e9 mal estudado. O interesse por este efeito secund\u00e1rio potencialmente fatal foi despertado quando houve v\u00e1rios relat\u00f3rios de torsades de pointes epis\u00f3dios para a primeira segunda gera\u00e7\u00e3o de anti-histam\u00ednicos H1, terfenadina e astemizol. Na maioria dos casos, tinham sido tomadas overdoses ou n\u00e3o tinham sido observadas interac\u00e7\u00f5es que aumentassem a concentra\u00e7\u00e3o. As duas subst\u00e2ncias foram retiradas do mercado em 1990 devido a arritmias ventriculares. Para a loratadina, fexofenadina e cetirizina, existem relat\u00f3rios de casos individuais de prolongamento do tempo QTc e, em alguns casos, torsades de pointes tachycardia.<\/p>\n

Os factores de risco gerais para o prolongamento do tempo QTc s\u00e3o apresentados no Quadro 3 <\/strong>. Por conseguinte, parece aconselh\u00e1vel, especialmente em doentes de risco a quem s\u00e3o administrados anti-histam\u00ednicos regularmente e em doses elevadas, tomar um ECG e verificar o soro de pot\u00e1ssio e magn\u00e9sio.<\/p>\n

<\/p>\n

CONCLUS\u00c3O PARA A PR\u00c1TICA<\/h4>\n
    \n
  • Os anti-histam\u00ednicos H1 da 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o s\u00e3o geralmente bem tolerados.<\/li>\n
  • O prolongamento do tempo QTc \u00e9 poss\u00edvel, especialmente com overdoses e factores de risco.<\/li>\n
  • O sumo de toranja n\u00e3o deve ser bebido com fexofenadina, pois reduz as concentra\u00e7\u00f5es de fexofenadina. O itraconazol aumenta as concentra\u00e7\u00f5es de fexofenadina, o que pode levar a sintomas de overdose.<\/li>\n
  • No caso de anti-histam\u00ednicos principalmente renalmente excretados, como a (levo-)cetirizina, a dose deve ser ajustada em caso de insufici\u00eancia renal.<\/li>\n<\/ul>\n

    PD Alexander Jetter, MD<\/strong><\/em><\/p>\n

    Literatura:<\/h3>\n
      \n
    1. Simons FE, Simons KJ: Histamina e H1-anti-histam\u00ednicos: celebrando um s\u00e9culo de progresso. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 1139-1150.<\/li>\n
    2. Shon JH, Yoon YR, Hong WS, Nguyen PM, Lee SS, Choi YG, Cha IJ, Shin JG: Efeito do itraconazol sobre a farmacocin\u00e9tica e farmacodin\u00e2mica da fexofenadina em rela\u00e7\u00e3o ao polimorfismo gen\u00e9tico MDR1. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 191-201.<\/li>\n
    3. Banfield C, Gupta S, Marino M, Lim J, Affrime M: O sumo de toranja reduz a biodisponibilidade oral da fexofenadina mas n\u00e3o da desloratadina. Clin Pharmacokinet 2002; 41: 311-318.<\/li>\n
    4. Hondeghem LM, Dujardin K, Hoffmann P, Dumotier B, De Clerck F: O prolongamento QTc induzido por drogas subestima perigosamente o potencial proarr\u00edtmico: li\u00e7\u00f5es de terfenadina. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57: 589-597.<\/li>\n
    5. Compalati E, Baena-Cagnani R, Penagos M, Badellino H, Braido F, G\u00f3mez RM, Canonica GW, Baena-Cagnani CE: Revis\u00e3o sistem\u00e1tica sobre a efic\u00e1cia da fexofenadina na rinite al\u00e9rgica sazonal: uma meta-an\u00e1lise de ensaios cl\u00ednicos aleat\u00f3rios, duplo-cegos e controlados por placebo. Int Arch Allergy Immunol 2011; 156: 1-15.<\/li>\n<\/ol>\n

      PR\u00c1TICA DO GP 2013; 8(3): 14-17<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Os anti-histam\u00ednicos H1 est\u00e3o divididos numa primeira gera\u00e7\u00e3o, mais antiga, com efeitos secund\u00e1rios sedantes e numa segunda gera\u00e7\u00e3o sem estes efeitos. O nosso autor lan\u00e7a luz sobre a farmacologia deste…<\/p>\n","protected":false},"author":4,"featured_media":31540,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Farmacodin\u00e2mica e cin\u00e9tica","footnotes":""},"category":[11453,11524,11551],"tags":[14892,42080,43506,64752,64757],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-348050","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-farmacologia-e-toxicologia","category-formacao-continua","category-rx-pt","tag-anti-histaminicos","tag-efeito-colateral","tag-farmacocinetica","tag-farmacodinamica-pt-pt","tag-tempo-qtc-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-11 19:01:41","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":348060,"slug":"datos-interesantes-sobre-los-antihistaminicos-h1-del-1-y-2a-generacion","post_title":"Datos interesantes sobre los antihistam\u00ednicos H1 del 1. y 2\u00aa generaci\u00f3n","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/datos-interesantes-sobre-los-antihistaminicos-h1-del-1-y-2a-generacion\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/348050","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=348050"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/348050\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/31540"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=348050"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=348050"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=348050"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=348050"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}