{"id":352956,"date":"2023-03-10T01:00:00","date_gmt":"2023-03-10T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=352956"},"modified":"2023-10-23T23:12:19","modified_gmt":"2023-10-23T21:12:19","slug":"terapia-sistemica-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-sistemica-2\/","title":{"rendered":"Terapia sist\u00e9mica"},"content":{"rendered":"\n

Com cerca de 1150 novos casos por ano na Su\u00ed\u00e7a, o carcinoma urotelial da bexiga urin\u00e1ria \u00e9 um dos cancros mais comuns na idade mais avan\u00e7ada. Especialmente no cen\u00e1rio metast\u00e1tico, o <\/strong>depois de uma longa pausa na terapia. Os inibidores Checkpoint s\u00e3o agora o padr\u00e3o estabelecido de cuidados no tratamento de segunda linha, e avelumab foi recentemente aprovada para terapia de manuten\u00e7\u00e3o na primeira linha de terapia.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

Com cerca de 1150 novos casos por ano na Su\u00ed\u00e7a, o carcinoma urotelial da bexiga urin\u00e1ria \u00e9 um dos cancros mais comuns na idade mais avan\u00e7ada [1]. Os homens s\u00e3o afectados em cerca de tr\u00eas quartos dos casos, fazendo do cancro da bexiga o quarto tumor mais comum nos homens e o nono tumor mais comum nas mulheres [2]. Em fases n\u00e3o invasivas, que representam cerca de 75% de todos os carcinomas da bexiga, medidas terap\u00eauticas locais como a ressec\u00e7\u00e3o transuretral da bexiga (TURB) e a terapia de instila\u00e7\u00e3o est\u00e3o em primeiro plano. Se, por outro lado, o tumor for localmente avan\u00e7ado ou met\u00e1staseado, o tratamento neoadjuvante sist\u00e9mico, adjuvante ou paliativo de drogas \u00e9 de grande import\u00e2ncia. Primariamente, a quimioterapia \u00e0 base de platina \u00e9 aqui utilizada, mas outras subst\u00e2ncias como os inibidores de pontos de controlo tamb\u00e9m est\u00e3o a desempenhar um papel crescente.<\/p>\n\n\n\n

Especialmente no cen\u00e1rio metast\u00e1tico, depois de uma longa pausa, muita coisa aconteceu nos \u00faltimos anos (Fig. 1) <\/span>. Com o aparecimento de novas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas, a quest\u00e3o da sequ\u00eancia \u00f3ptima do tratamento surge tanto em tumores metast\u00e1ticos como perioperatoriamente. Com base na situa\u00e7\u00e3o actual do estudo, os inibidores de pontos de controlo s\u00e3o agora o padr\u00e3o estabelecido no tratamento da segunda linha do carcinoma urotelial metast\u00e1sico. Al\u00e9m disso, o inibidor do ponto de controlo avelumab foi recentemente aprovado para terapia de manuten\u00e7\u00e3o. O avan\u00e7o desta classe de subst\u00e2ncias nas linhas terap\u00eauticas aumenta a necessidade de subst\u00e2ncias activas alternativas, que est\u00e3o actualmente a ser testadas em ensaios da fase II e espera-se que sejam utilizadas em breve.<\/p>\n\n\n\n

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Terapia de primeira linha do carcinoma urotelial metast\u00e1tico: Estado da arte<\/h2>\n\n\n\n

A quimioterapia com Gemci-ta-bin\/cisplatina tem sido o padr\u00e3o indiscut\u00edvel de tratamento de primeira linha para o carcinoma urotelial metast\u00e1tico da bexiga urin\u00e1ria desde 2001. Este regime substituiu a terapia extremamente t\u00f3xica M-VAC (methotrexate, vinblastina, doxorubicina, cisplatina) estabelecida em 1985 em muitos pa\u00edses [3]. Embora a gemcitabina\/cisplatina n\u00e3o mostre maior efic\u00e1cia em compara\u00e7\u00e3o com o M-VAC, \u00e9 significativamente melhor tolerada [4].<\/p>\n\n\n\n

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Nos \u00faltimos anos, o foco tem-se deslocado cada vez mais para os doentes para os quais o tratamento com cisplatina n\u00e3o \u00e9 adequado e que est\u00e3o, portanto, dependentes de op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas alternativas. A propor\u00e7\u00e3o destes pacientes n\u00e3o \u00e9 insignificante, tamb\u00e9m tendo em conta a sua idade frequentemente avan\u00e7ada. Na maioria dos casos, a fun\u00e7\u00e3o renal \u00e9 uma contra-indica\u00e7\u00e3o \u00e0 quimioterapia baseada em cisplatina. Outras raz\u00f5es contra a utiliza\u00e7\u00e3o de cisplatina incluem sa\u00fade geral deficiente e condi\u00e7\u00f5es card\u00edacas desfavor\u00e1veis (Quadro 1)<\/span> [5]. At\u00e9 agora, a terapia baseada em platina com gemcitabina\/carboplatina tem sido o padr\u00e3o de cuidados para doentes cisplatina ing\u00e9nuos com um bom estado de desempenho ECOG de 0-1 [6]. Isto tamb\u00e9m pode ser administrado em caso de defici\u00eancia da fun\u00e7\u00e3o renal. No entanto, com uma mediana de sobreviv\u00eancia global (OS) de pouco mais de 9 meses e uma mediana de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o (PFS) de 7,6 meses, a gemcitabina\/carboplatina \u00e9 menos eficaz do que o tratamento com cisplatina, sob o qual se pode esperar uma OS de cerca de 14 meses [7].<\/p>\n\n\n\n

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Consequentemente, foram recentemente investigadas op\u00e7\u00f5es alternativas de tratamento para doentes cisplatinas, em particular inibidores de pontos de controlo. Tanto a monoterapia com atezolizumabe (IMvigor 210) como a monoterapia com pembrolizumabe (KEYNOTE-052) mostraram bons resultados neste contexto, com taxas de resposta entre 20% e 30% [8,9]. A mediana de sobreviv\u00eancia global com atezolizumabe foi de 15,9 meses no ensaio IMvigor 210 fase II de bra\u00e7o \u00fanico e 11,3 meses com pembrolizumabe no ensaio KEYNOTE 052 fase II. Embora o atezolizumab e o pembrolizumab sejam aprovados na UE para o tratamento de primeira linha de doentes cisplatino-na\u00efve com carcinoma urotelial metast\u00e1tico com base nestes resultados, n\u00e3o existem actualmente aprova\u00e7\u00f5es na Su\u00ed\u00e7a para esta indica\u00e7\u00e3o. (Tab. 2). <\/span>Al\u00e9m disso, nos casos em que mesmo a carboplatina j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 uma op\u00e7\u00e3o devido a comorbidades, os inibidores de pontos de controlo podem ser um \u00faltimo recurso (Fig. 2).<\/span><\/p>\n\n\n\n

O papel dos inibidores de pontos de controlo<\/h2>\n\n\n\n

Desde 2017, os inibidores de pontos de controlo t\u00eam desempenhado um papel cada vez mais importante na terapia sist\u00e9mica do carcinoma urotelial, especialmente na segunda linha de tratamento. Antes disso, s\u00f3 existia uma op\u00e7\u00e3o de tratamento medicamentoso ap\u00f3s falha da quimioterapia \u00e0 base de platina com a vinflunina alcal\u00f3ide vinca. Nos \u00faltimos anos, nivolumab, atezolizumab e pembrolizumab t\u00eam sido aprovados como monoterapia de segunda linha. Os estudos correspondentes mostraram taxas de resposta objectivas entre 15 e 21%, que podem ser consideradas extremamente positivas em doen\u00e7as t\u00e3o avan\u00e7adas [10\u201312]. A sobreviv\u00eancia m\u00e9dia global foi de 8,7 meses com nivolumab, 7,9 meses com atezolizumab e 10,3 meses com pembrolizumab [10\u201312]. Em compara\u00e7\u00e3o, pode esperar-se que o tratamento com vinflunina no cen\u00e1rio metast\u00e1tico de segunda linha resulte num SO mediano de 6,9 meses [13]. Estudos comparativos com quimioterapias tamb\u00e9m sugerem uma toxicidade significativamente mais baixa dos inibidores do ponto de controlo. Com base nestas descobertas nos \u00faltimos anos, a imunoterapia j\u00e1 deslocou a quimioterapia no contexto da segunda linha.<\/p>\n\n\n\n

A adi\u00e7\u00e3o de um inibidor de ponto de controlo \u00e0 quimioterapia de primeira linha em doentes com carcinoma urotelial metast\u00e1tico da bexiga urin\u00e1ria revelou-se menos bem sucedida. Por exemplo, o ensaio IMvigor-130 concluiu que a adi\u00e7\u00e3o de atezolizumab n\u00e3o aumentou significativamente a taxa de resposta global, OS ou PFS [14]. O estudo KEYNOTE-361 mostrou uma imagem semelhante com a adi\u00e7\u00e3o de pembrolizumab ao tratamento de primeira linha [15].<\/p>\n\n\n\n

No entanto, os inibidores de pontos de controlo s\u00e3o cada vez mais importantes na terapia de primeira linha do carcinoma urotelial metast\u00e1tico – sob a forma de terapia de manuten\u00e7\u00e3o. Por exemplo, o ensaio JAVELIN-Bladder 100, apresentado na Reuni\u00e3o Anual da ASCO 2020, demonstrou de forma impressionante o benef\u00edcio do avelumab como terapia de manuten\u00e7\u00e3o ap\u00f3s tratamento de primeira linha \u00e0 base de platina [16]. O estudo investigou a administra\u00e7\u00e3o de avelumab em compara\u00e7\u00e3o com os melhores cuidados de apoio ap\u00f3s a quimioterapia cl\u00e1ssica numa aleatoriza\u00e7\u00e3o 1:1. Foram inclu\u00eddos 700 pacientes que tinham respondido a tratamentos de primeira linha \u00e0 base de platina ou cuja doen\u00e7a era est\u00e1vel. Os participantes no estudo cujos tumores eram progressivos sob quimioterapia foram exclu\u00eddos do tratamento com avelumab. Tanto o PFS como o OS mostraram claras vantagens da terapia de manuten\u00e7\u00e3o com avelumab. A mediana PFS com avelumab foi de 3,7 meses (intervalo de confian\u00e7a 95% 3,5-5,5), que sem terapia de manuten\u00e7\u00e3o 2 meses (intervalo de confian\u00e7a 95% 1,9-2,7), raz\u00e3o de perigo 0,62. Com a administra\u00e7\u00e3o de inibidores de ponto de controlo, o OS mediano era de 21,4 meses (intervalo de confian\u00e7a 95% 18,9-26,1), comparado com 14,3 meses no grupo de controlo (intervalo de confian\u00e7a 95% 12,9-17,9), raz\u00e3o de perigo 0,69. Estes dados n\u00e3o s\u00f3 s\u00e3o promissores, como tamb\u00e9m confirmam a hip\u00f3tese anterior de que se pode esperar uma sobreviv\u00eancia de cerca de 14 meses ap\u00f3s a quimioterapia paliativa na situa\u00e7\u00e3o metast\u00e1tica. Al\u00e9m disso, foi observada uma boa taxa de resposta de 9,7% neste contexto. Pelo menos o controlo tempor\u00e1rio de doen\u00e7as foi observado em 41,1% dos casos; esta taxa foi de 27,4% no bra\u00e7o de controlo. Globalmente, foi relatado um perfil de seguran\u00e7a bem gerido, que era consistente com estudos mais antigos de monoterapia de avelumab. O tratamento teve de ser interrompido em 11,9% dos doentes, cerca de metade dos participantes no estudo tratados com avelumab sofreram acontecimentos adversos \u2265Grade<\/span>3. N\u00e3o ocorreram acontecimentos adversos imuno-mediados de grau 4 ou 5. No geral, foram observadas TRAEs (Acontecimentos adversos relacionados com o tratamento) imuno-mediadas em 29,4% dos doentes no bra\u00e7o de interven\u00e7\u00e3o. 9% dos pacientes necessitaram de terapia com ester\u00f3ides para os controlar. Com base nestes resultados, Avelumab foi agora aprovado pelo Swissmedic como terapia de manuten\u00e7\u00e3o de primeira linha para pacientes cuja doen\u00e7a tenha sido pelo menos est\u00e1vel em quimioterapia \u00e0 base de platina. Assim, poderia ser estabelecido um novo padr\u00e3o de cuidados de primeira linha para cerca de 85% dos doentes com carcinoma urotelial metast\u00e1tico da bexiga urin\u00e1ria [4,7,17\u201319]. Para al\u00e9m do avelumab, outros inibidores de pontos de controlo poderiam tamb\u00e9m ser utilizados neste cen\u00e1rio no futuro. Por exemplo, h\u00e1 um estudo que investiga o pembrolizumab em terapia de manuten\u00e7\u00e3o com resultados semelhantes (HCRN GU14-182).<\/p>\n\n\n\n

O resultado final \u00e9 que os inibidores de pontos de controlo s\u00e3o agora utilizados com sucesso no tratamento da segunda linha do carcinoma urotelial metast\u00e1sico e como terapia de manuten\u00e7\u00e3o na primeira linha. Em contraste, a administra\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de um inibidor de ponto de controlo na primeira linha e a terapia inibidora do ponto de controlo prim\u00e1rio n\u00e3o mostrou qualquer benef\u00edcio. A utiliza\u00e7\u00e3o de imunoterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com cisplatina desfatiga \u00e9 um pouco mais controversa. Embora tenha sido observada uma vantagem sobre a gemcitabina\/carboplatina em v\u00e1rios estudos, n\u00e3o h\u00e1 actualmente aprova\u00e7\u00e3o na Su\u00ed\u00e7a para esta indica\u00e7\u00e3o. As recomenda\u00e7\u00f5es de tratamento actuais para o carcinoma urotelial metast\u00e1tico est\u00e3o resumidas na Figura 2<\/span>.<\/p>\n\n\n\n

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A import\u00e2ncia da imunoterapia est\u00e1 tamb\u00e9m a aumentar no contexto perioperat\u00f3rio, mesmo que o cen\u00e1rio de estudo seja ainda escassamente povoado. Assim, a terapia neoadjuvante com inibidores de pontos de controlo mostra pelo menos altas taxas de resposta patol\u00f3gica, os dados de sobreviv\u00eancia est\u00e3o pendentes. Da mesma forma, com o nivolumab, um inibidor do ponto de controlo poderia estar \u00e0 beira da aprova\u00e7\u00e3o europeia para terapia adjuvante.<\/p>\n\n\n\n

Olhando para o futuro: terapia de segunda linha em transi\u00e7\u00e3o<\/h2>\n\n\n\n

Com a entrada da imunoterapia em linhas de terapia cada vez mais antigas, a quest\u00e3o da terapia de segunda linha ideal para o carcinoma urotelial metast\u00e1tico est\u00e1 cada vez mais a surgir. Isto porque n\u00e3o \u00e9 claro qu\u00e3o eficaz o pembrolizumabe, o atezolizumabe e o nivolumabe ainda s\u00e3o quando um inibidor do ponto de controlo j\u00e1 \u00e9 utilizado regularmente para a terapia de manuten\u00e7\u00e3o. Assim, existe uma elevada necessidade m\u00e9dica de desenvolver classes de medicamentos alternativos para o tratamento do carcinoma urotelial metast\u00e1sico. Os candidatos esperan\u00e7osos para a terapia de segunda linha s\u00e3o actualmente o inibidor FGFR (receptor do factor de crescimento do fibroblasto) Erdafitinib, bem como o anti-corpo conjugado Sacituzumab Govitecan e Enfortumab Vedotin.<\/p>\n\n\n\n

O Erdafitinib est\u00e1 actualmente a ser investigado como a primeira op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica personalizada para o carcinoma metast\u00e1tico urotelial da bexiga urin\u00e1ria. De acordo com os resultados obtidos at\u00e9 \u00e0 data, a taxa de resposta objectiva \u00e9 superior a 40% [20]. No entanto, a express\u00e3o FGFR \u00e9 um pr\u00e9-requisito para a terapia, que est\u00e1 presente em cerca de 10% dos doentes. Poderia ser feita uma utiliza\u00e7\u00e3o mais ampla dos conjugados de anti-corpos sacituzumab govitecan e enfortumab vedotin, que tamb\u00e9m t\u00eam elevadas taxas de resposta objectiva de 31% e 41% respectivamente [21,22]. Actualmente, os ensaios da primeira fase III est\u00e3o na fase de arranque. Uma vez que o enfortumab vedotin j\u00e1 est\u00e1 aprovado nos EUA, um programa de uso compassivo ter\u00e1 in\u00edcio em breve, o que dever\u00e1 tornar a subst\u00e2ncia dispon\u00edvel tamb\u00e9m na Europa.<\/p>\n\n\n\n

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