{"id":354760,"date":"2023-02-01T01:00:00","date_gmt":"2023-02-01T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=354760"},"modified":"2023-03-30T10:45:44","modified_gmt":"2023-03-30T08:45:44","slug":"optimizacao-da-terapia-l-dopa-no-inicio-das-flutuacoes-de-efeito-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/optimizacao-da-terapia-l-dopa-no-inicio-das-flutuacoes-de-efeito-2\/","title":{"rendered":"Optimiza\u00e7\u00e3o da terapia L-dopa no in\u00edcio das flutua\u00e7\u00f5es de efeito"},"content":{"rendered":"\n
O Levodopa ainda \u00e9 considerado o padr\u00e3o de ouro no tratamento da doen\u00e7a de Parkinson. Entre estes, um bom controlo dos sintomas com uma elevada qualidade de vida pode ser alcan\u00e7ado para o paciente durante um longo per\u00edodo de tempo. No entanto, ap\u00f3s o sucesso terap\u00eautico inicial, as flutua\u00e7\u00f5es de efeito s\u00e3o quase inevit\u00e1veis no decurso do tratamento. O que pode ser feito?<\/strong><\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n\n\n\n\n\n\n

Levodopa (L-dopa) ainda \u00e9 considerado o padr\u00e3o de ouro no tratamento da doen\u00e7a de Parkinson. Entre estes, um bom controlo dos sintomas com uma elevada qualidade de vida pode ser alcan\u00e7ado para o paciente durante um longo per\u00edodo de tempo [1]. No entanto, ap\u00f3s o sucesso terap\u00eautico inicial, as flutua\u00e7\u00f5es de efeito s\u00e3o quase inevit\u00e1veis no decurso do tratamento. As consequ\u00eancias das complica\u00e7\u00f5es s\u00e3o principalmente flutua\u00e7\u00f5es motoras (MF) e discinesia. <\/p>\n\n\n\n\n\n

Estado da arte na terapia de Parkinson<\/h3>\n\n\n\n

A doen\u00e7a de Parkinson \u00e9 agora entendida como uma doen\u00e7a de espectro, o termo Parkinson <\/em>abrange um grupo de doen\u00e7as heterog\u00e9neas que t\u00eam um espectro diversificado de sintomas motores e n\u00e3o motores. Enquanto que os sintomas n\u00e3o motores \u2013 tais como dist\u00farbios do sono, dor ou altera\u00e7\u00f5es de humor \u2013 costumavam ser referidos como sintomas secund\u00e1rios, hoje em dia \u00e9 necess\u00e1rio afirmar que estes representam um dos principais problemas da doen\u00e7a de Parkinson, pelo menos a longo prazo. Estes sintomas mostram uma resposta vari\u00e1vel \u00e0 terapia de substitui\u00e7\u00e3o dopamin\u00e9rgica. Hoje em dia, presume-se que at\u00e9 15% das doen\u00e7as de Parkinson t\u00eam um historial gen\u00e9tico (pelo menos como factor de risco para o desenvolvimento da doen\u00e7a de Parkinson). H\u00e1 uma progress\u00e3o vari\u00e1vel da neurodegenera\u00e7\u00e3o e uma evolu\u00e7\u00e3o cl\u00ednica vari\u00e1vel da doen\u00e7a – este facto torna particularmente dif\u00edcil fazer previs\u00f5es cl\u00ednicas; h\u00e1 uma correla\u00e7\u00e3o fraca ou mesmo ausente entre o fen\u00f3tipo cl\u00ednico e a patologia. A tentativa cl\u00ednica ou baseada em dados para identificar os subtipos de Parkinson, que depois permitem a estimativa do progn\u00f3stico para a cl\u00ednica, falha frequentemente. Uma excep\u00e7\u00e3o \u00e9 frequentemente a s\u00edndrome de Parkinson dominante de tremores, que normalmente tem um bom progn\u00f3stico [2]. Mesmo as s\u00edndromes monogen\u00e9ticas de Parkinson podem variar no seu quadro cl\u00ednico.<\/p>\n\n\n\n

A base do tratamento de Parkinson at\u00e9 \u00e0 data \u00e9 a terapia de substitui\u00e7\u00e3o dopamin\u00e9rgica com levodopa, sempre em combina\u00e7\u00e3o com os inibidores de descarboxilase carbidopa ou benserazida. Os inibidores da descarboxilase inibem a degrada\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica da L-dopa e assim aumentam a sua biodisponibilidade [3]. A L-dopa \u00e9 convertida em dopamina no c\u00e9rebro e absorvida nos terminais dopamin\u00e9rgicos, libertada como dopamina e estimula os receptores dopamin\u00e9rgicos p\u00f3s-sin\u00e1pticos D1 e D2 em particular. Isto leva a que o circuito de controlo do c\u00f3rtex basal g\u00e2nglios-motor-t\u00e1lamo, que regula a fun\u00e7\u00e3o motora, seja restaurado \u00e0 sua fun\u00e7\u00e3o fisiol\u00f3gica [4]. Se o sistema do circuito de controlo for estimulado com muito pouca dopamina, ocorre um efeito de travagem, enquanto que um excesso de dopamina tende a acelerar os movimentos. Esta \u00e9 tamb\u00e9m a base para a ocorr\u00eancia de discinesia ou distonia e dist\u00farbios do movimento hipercin\u00e9tico. Al\u00e9m disso, a curta meia-vida da terapia de substitui\u00e7\u00e3o da L-dopa, que leva \u00e0 estimula\u00e7\u00e3o puls\u00e1til n\u00e3o fisiol\u00f3gica dos receptores de dopamina, \u00e9 respons\u00e1vel pela ocorr\u00eancia de flutua\u00e7\u00f5es de efeito. Em \u00faltima an\u00e1lise, as ves\u00edculas de dopamina que n\u00e3o est\u00e3o bem preenchidas desempenham tamb\u00e9m um papel importante na ocorr\u00eancia de flutua\u00e7\u00f5es de efeito.<\/p>\n\n\n\n

Iniciar terapia<\/h3>\n\n\n\n

Em pacientes mais velhos >70 anos e\/ou com comorbidade, o tratamento da doen\u00e7a de Parkinson \u00e9 geralmente iniciado com levodopa. Os mais jovens e\/ou aqueles sem comorbidades ou com sintomas ligeiros come\u00e7am frequentemente o tratamento com um inibidor da MAO-B e\/ou um agonista da dopamina (Fig. 1)<\/strong> [5,6]. Contudo, os pacientes que come\u00e7am com um inibidor da MAO-B quase sempre precisam de L-dopa adicional no decurso do seu tratamento. <\/p>\n\n\n\n

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A vantagem dos agonistas da dopamina versus levodopa \u00e9 que t\u00eam uma meia-vida mais longa e s\u00e3o disponibilizados ao c\u00e9rebro de forma mais uniforme. No entanto, podem ocorrer efeitos secund\u00e1rios neuropsiqui\u00e1tricos, sonol\u00eancia diurna ou ataques s\u00fabitos de sono e edema. Especialmente a ocorr\u00eancia de perturba\u00e7\u00f5es de controlo de impulsos \u00e9 t\u00edpica e deve ser evitada [6].<\/p>\n\n\n\n

Quando a lua-de-mel terminar<\/h3>\n\n\n\n

Para al\u00e9m da anamnese com inqu\u00e9ritos espec\u00edficos sobre flutua\u00e7\u00f5es de efeitos no paciente e no prestador de cuidados, podem ser utilizados question\u00e1rios (Wearing-off Questionnaire de Mark Stacy et al.), que ajudam a detectar significativamente mais flutua\u00e7\u00f5es de efeitos do que aqueles que podem ser descobertos apenas atrav\u00e9s de perguntas. Nos \u00faltimos anos, foi demonstrado que a levodopatia, que parece ter tanto sucesso no in\u00edcio da doen\u00e7a (fase de lua-de-mel), acaba por ter um efeito desfavor\u00e1vel na fun\u00e7\u00e3o motora. A janela terap\u00eautica para L-dopa est\u00e1 a tornar-se mais estreita devido \u00e0 progress\u00e3o da neurodegenera\u00e7\u00e3o e \u00e0 sensibiliza\u00e7\u00e3o associada dos receptores dopamin\u00e9rgicos. A doen\u00e7a de Parkinson \u00e9 assim caracterizada por um curso neurodegenerativo natural, por um lado, e o seu tratamento torna-se adicionalmente complicado, por outro lado, uma vez que as complica\u00e7\u00f5es associadas \u00e0 terapia ocorrem ao longo do tempo. J\u00e1 um a dois anos ap\u00f3s o in\u00edcio da levodopatia, as flutua\u00e7\u00f5es motoras s\u00e3o observadas em 20-30% dos pacientes, ap\u00f3s 5 anos a propor\u00e7\u00e3o \u00e9 mesmo de \u226550% [7].<\/p>\n\n\n\n

\u00c0 medida que a doen\u00e7a progride, h\u00e1 uma redu\u00e7\u00e3o dos terminais dopamin\u00e9rgicos no SNC. Outros tipos de neur\u00f3nios que tamb\u00e9m s\u00e3o capazes de metabolizar levodopa t\u00eam de compensar isto, tais como os neur\u00f3nios seroton\u00e9rgicos. Estes neur\u00f3nios produzem n\u00e3o s\u00f3 serotonina mas tamb\u00e9m dopamina, mas s\u00f3 podem reabsorver a serotonina, ou seja, a dopamina libertada permanece na fenda sin\u00e1ptica, acumula-se a\u00ed e leva a n\u00edveis de dopamina flutuantes e j\u00e1 n\u00e3o est\u00e1veis no striatum. Estes, por sua vez, levam a uma sensibiliza\u00e7\u00e3o dos receptores p\u00f3s-sin\u00e1pticos e dos neur\u00f3nios dopamin\u00e9rgicos p\u00f3s-sin\u00e1pticos a jusante, resultando em v\u00e1rias altera\u00e7\u00f5es, incluindo o aumento da sensibilidade do sistema motor com a ocorr\u00eancia de discinesias. Al\u00e9m disso, existem tamb\u00e9m perturba\u00e7\u00f5es dos circuitos de controlo dopamin\u00e9rgico de regula\u00e7\u00e3o cognitiva e emocional, que podem levar a perturba\u00e7\u00f5es psiqui\u00e1tricas e comportamentais nos pacientes. Al\u00e9m disso, a patologia da alfa-sinucle\u00edna tamb\u00e9m se propaga a \u00e1reas n\u00e3o dopamin\u00e9rgicas do n\u00facleo cerebral e leva \u00e0 sua disfun\u00e7\u00e3o (vis\u00e3o geral 1) <\/strong>. <\/p>\n\n\n\n

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Nenhum efeito modificador da levodopa<\/h3>\n\n\n\n

Um estudo holand\u00eas de 2019 apoiou que a levodopa n\u00e3o \u00e9 nem neurot\u00f3xica nem neuroprotectora [8]. No desenho de in\u00edcio retardado, um grupo \u00e9 tratado imediatamente e um grupo \u00e9 tratado retardado com uma subst\u00e2ncia que se pensava ser modificadora da doen\u00e7a. Se houvesse uma terapia modificadora da doen\u00e7a, as curvas que indicam a progress\u00e3o da doen\u00e7a deveriam ter sido compensadas em paralelo ap\u00f3s uma utiliza\u00e7\u00e3o retardada. Em vez disso, as curvas convergiam: Houve um efeito sintom\u00e1tico – os pacientes do estudo descrito sobre levodopa tinham menos gravidade da doen\u00e7a na escala UPDRS (Fig. 2A) <\/strong>. O grupo com levodopa atrasada teve o mesmo efeito, mas mais tarde, e no final estavam todos ao mesmo n\u00edvel. Isto tamb\u00e9m foi expresso em termos de qualidade de vida (Fig. 2B)<\/strong> – o atraso resultou em pacientes deste grupo terem uma pior qualidade de vida durante um per\u00edodo de tempo mais longo. Em termos de qualidade de vida e de redu\u00e7\u00e3o dos sintomas, n\u00e3o h\u00e1 portanto raz\u00e3o para recusar a L-dopa aos pacientes. \u00c9 a subst\u00e2ncia mais potente e \u00e9 a subst\u00e2ncia que traz a melhor qualidade de vida nas fases iniciais. O uso retardado n\u00e3o tem qualquer vantagem no que diz respeito ao efeito da subst\u00e2ncia. <\/p>\n\n\n\n

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Em rela\u00e7\u00e3o \u00e0s complica\u00e7\u00f5es a longo prazo, um estudo durante um per\u00edodo de seguimento de at\u00e9 14 anos investigou se o in\u00edcio com um agonista dopamin\u00e9rgico vs. levodopa sozinho vs. selegilina proporciona um benef\u00edcio a longo prazo [9]. Houve uma pequena vantagem da bromocriptina durante um curto per\u00edodo de tempo, mas esta desapareceu rapidamente, ap\u00f3s o que n\u00e3o houve vantagem de efic\u00e1cia para o agonista da dopamina em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 terapia com levodopa na terapia a longo prazo. A maioria dos doentes precisa de levodopa ap\u00f3s alguns anos de tratamento de qualquer forma. Tamb\u00e9m n\u00e3o houve diferen\u00e7as na ocorr\u00eancia de flutua\u00e7\u00f5es de efeito (especialmente a discinesia).<\/p>\n\n\n\n

A qualidade de vida \u00e9 retida<\/h3>\n\n\n\n

Os investigadores italianos, juntamente com os colegas do Gana, combinaram os casos de Parkinson da It\u00e1lia e do pa\u00eds africano, com base no pressuposto de que na Europa, num sistema de sa\u00fade bem desenvolvido, as pessoas n\u00e3o atrasam a utiliza\u00e7\u00e3o de uma terapia, ao passo que no Gana isso n\u00e3o \u00e9 garantido nesta forma [10]. A\u00ed, os doentes com Parkinson n\u00e3o podem ser facilmente diagnosticados e a terapia tamb\u00e9m \u00e9 atrasada devido \u00e0 falta de neurologistas e de recursos financeiros.<\/p>\n\n\n\n

Em rela\u00e7\u00e3o ao presum\u00edvel in\u00edcio da doen\u00e7a, compararam quanto tempo os doentes permaneceram sem diagn\u00f3stico, desde quando foram ent\u00e3o tratados com levodopa em It\u00e1lia ou no Gana, e quando finalmente ocorreram complica\u00e7\u00f5es secund\u00e1rias como o desgaste ou a discinesia. Os doentes italianos tinham sido diagnosticados ap\u00f3s uma m\u00e9dia de 3,5 anos desde o in\u00edcio dos sintomas e receberam ent\u00e3o L-dopa. A desgasifica\u00e7\u00e3o ocorreu ap\u00f3s cerca de 5,5 anos e meio. Os doentes ganenses, por outro lado, permaneceram sem diagn\u00f3stico durante muito tempo, seguido de um per\u00edodo de diagn\u00f3stico, durante o qual n\u00e3o receberam qualquer medica\u00e7\u00e3o (press\u00e3o para poupar dinheiro), at\u00e9 que a condi\u00e7\u00e3o se agravou. Foi-lhes dada levodopa ap\u00f3s uma m\u00e9dia de 5,9 anos, mas o desgaste e a discinesia apareceram ap\u00f3s apenas alguns meses. Poupar, portanto, apenas resultou numa fase de lua-de-mel muito curta, privando os pacientes de um per\u00edodo com uma boa qualidade de vida.<\/p>\n\n\n\n

N\u00e3o menos importante, os resultados deste estudo refor\u00e7aram a hip\u00f3tese de que a extens\u00e3o da neurodegenera\u00e7\u00e3o no estriato em particular \u00e9 decisiva para quando ocorrem flutua\u00e7\u00f5es e discinesias relacionadas com a terapia L-dopa. <\/p>\n\n\n\n

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Combate a complica\u00e7\u00f5es motoras<\/h3>\n\n\n\n

As flutua\u00e7\u00f5es do motor (MF) est\u00e3o associadas a uma pior qualidade de vida [11]. Como j\u00e1 foi mencionado, s\u00e3o causados em particular pelo efeito puls\u00e1til da levodopa e quando a sua dosagem \u00e9 demasiado elevada. Para contrariar isto, recomenda-se que a dose de L-dopa seja o mais baixa poss\u00edvel, com a maior dura\u00e7\u00e3o de ac\u00e7\u00e3o poss\u00edvel (estimula\u00e7\u00e3o dopamin\u00e9rgica cont\u00ednua<\/em>, CDS) [12]. Uma op\u00e7\u00e3o para reduzir o MF \u00e9 utilizar subst\u00e2ncias com estimula\u00e7\u00e3o do receptor de dopamina de ac\u00e7\u00e3o prolongada como um suplemento ao L-dopa [13]. No entanto, existe um risco de efeitos secund\u00e1rios, com menos benef\u00edcios globais em termos de perturba\u00e7\u00f5es do movimento do que com a L-dopa.<\/p>\n\n\n\n

O problema da liberta\u00e7\u00e3o de dopamina: Na doen\u00e7a de Parkinson avan\u00e7ada, a capacidade de armazenamento de dopamina est\u00e1 esgotada, altos e baixos dos n\u00edveis plasm\u00e1ticos de L-dopa levam mais rapidamente a discinesias e tempos mortos devido \u00e0 falta de ves\u00edculas de dopamina. Para os profissionais, isto significa que a dose de levodopa n\u00e3o deve ser aumentada porque isto tamb\u00e9m aumenta o risco de discinesia, e que tamb\u00e9m se deve evitar um aumento da frequ\u00eancia da administra\u00e7\u00e3o de L-dopa, uma vez que isto n\u00e3o altera o problema dos picos do n\u00edvel de plasma sem ajuste da dose de levodopa (redu\u00e7\u00e3o), com a influ\u00eancia adicional crescente das refei\u00e7\u00f5es no n\u00edvel de levodopa.<\/p>\n\n\n\n

A primeira flutua\u00e7\u00e3o motora no decurso da doen\u00e7a \u00e9 frequentemente a chamada folga matinal, em que a efic\u00e1cia da terapia j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 suficiente na segunda metade da noite ou na manh\u00e3 [14]. A raz\u00e3o para isto \u00e9 a diminui\u00e7\u00e3o da liberta\u00e7\u00e3o de dopamina end\u00f3gena (cerca de 40%) \u00e0 noite devido ao ritmo circadiano [15]. medida que a doen\u00e7a progride, o desgaste tamb\u00e9m ocorre durante o dia, o que se deve \u00e0 curta meia-vida da levodopa e \u00e0 capacidade de armazenamento decrescente dos neur\u00f3nios pr\u00e9-sin\u00e1pticos [16]. O in\u00edcio retardado da ac\u00e7\u00e3o da levodopa (Delayed-On), resulta do esvaziamento g\u00e1strico retardado e da absor\u00e7\u00e3o intestinal limitada da levodopa. O off-time \u00e9, portanto, composto pelo Wearing-Off e o Delayed-On, pelo que o Delayed-On pode claramente predominar [6].<\/p>\n\n\n\n

DDC, COMT e inibidores da MAO-B<\/h3>\n\n\n\n

Para optimizar o mecanismo de ac\u00e7\u00e3o da levodopa, est\u00e3o hoje dispon\u00edveis v\u00e1rios agentes potentes complementares: Inibidores de Dopa descarboxilase (inibidores DDC, carbidopa, benserazida), inibidores de catecol-O-metiltransferase (inibidores COMT, tolcapone, entacapone, opicapone) e inibidores de monoamina oxidase B (inibidores MAO-B, selegilina (n\u00e3o dispon\u00edvel na Su\u00ed\u00e7a), rasagilina, safinamida) [17]. A dupla inibi\u00e7\u00e3o com uma adi\u00e7\u00e3o de um DDC mais um inibidor COMT \u00e0 levodopa pode permitir uma redu\u00e7\u00e3o de 30-50% na variabilidade do plasma [18]. Um efeito adicional bem-vindo da dupla inibi\u00e7\u00e3o \u00e9 tamb\u00e9m uma poss\u00edvel redu\u00e7\u00e3o da dose de L-dopa, que est\u00e1 associada a uma redu\u00e7\u00e3o do risco de MF. <\/p>\n\n\n\n

Os principais objectivos terap\u00eauticos na gest\u00e3o do MF incluem uma mobilidade apelativa e consistente, a melhor liberdade poss\u00edvel dos sintomas motores e n\u00e3o motores, e a preserva\u00e7\u00e3o da independ\u00eancia. Poss\u00edveis op\u00e7\u00f5es de ajustamento terap\u00eautico para Wearing-Off incluem <\/p>\n\n\n\n