{"id":354934,"date":"2023-05-02T00:00:00","date_gmt":"2023-05-01T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=354934"},"modified":"2023-05-03T10:27:14","modified_gmt":"2023-05-03T08:27:14","slug":"o-ptx3-contribui-para-complicacoes-cardiacas-induzidas-por-traumatismos-por-trastuzumab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-ptx3-contribui-para-complicacoes-cardiacas-induzidas-por-traumatismos-por-trastuzumab\/","title":{"rendered":"O PTX3 contribui para complica\u00e7\u00f5es card\u00edacas induzidas por traumatismos por trastuzumab"},"content":{"rendered":"\n

Trastuzumab, o primeiro anticorpo monoclonal humanizado que visa o receptor 2 do factor de crescimento epid\u00e9rmico humano (ERBB2\/HER2), \u00e9 actualmente utilizado como terapia de primeira linha para tumores HER2(+). Contudo, o trastuzumab aumenta o risco de complica\u00e7\u00f5es card\u00edacas sem afectar a estrutura mioc\u00e1rdica, sugerindo um mecanismo diferente de cardiotoxicidade.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Trastuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado amplamente utilizado que visa o receptor 2 do factor de crescimento epid\u00e9rmico humano (HER2), mostra efeitos terap\u00eauticos na cl\u00ednica contra os cancros superexpressores do HER2. No entanto, o trastuzumab est\u00e1 intimamente associado ao risco de complica\u00e7\u00f5es cardiovasculares. Um total de 2\u201316% dos doentes tratados com trastuzumab sofrem uma diminui\u00e7\u00e3o da frac\u00e7\u00e3o de ejec\u00e7\u00e3o do ventr\u00edculo esquerdo, e 1\u20134% dos doentes acabam por desenvolver insufici\u00eancia card\u00edaca sintom\u00e1tica [2\u20134], o que limita severamente a utiliza\u00e7\u00e3o segura do trastuzumab na pr\u00e1tica cl\u00ednica. Al\u00e9m disso, n\u00e3o foi observado qualquer dano mioc\u00e1rdico significativo em amostras de biopsia endomioc\u00e1rdica de pacientes com cardiotoxicidade de trastuzumab [5], sugerindo um mecanismo cardiot\u00f3xico complicado.<\/p>\n\n

O HER2 desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e fun\u00e7\u00e3o do cora\u00e7\u00e3o<\/h3>\n\n

A inibi\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o de HER2 leva a danos cardiomi\u00f3citos durante o envelhecimento e sobrecarga de stress, resultando numa diminui\u00e7\u00e3o da sobreviv\u00eancia dos cardiomi\u00f3citos. Isto sugere que o HER2 \u00e9 crucial para a sobreviv\u00eancia dos cardiomi\u00f3citos e para a fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca. Contudo, n\u00e3o foi observada nenhuma altera\u00e7\u00e3o significativa na morte mitocondrial ou cardiomiocit\u00e1ria em ratos adultos com defici\u00eancia de HER2 ventricular [7]. De facto, a express\u00e3o global do HER2 em cora\u00e7\u00f5es de ratos diminui com a idade [8], mas a express\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o do HER2 em diferentes tipos de c\u00e9lulas dentro do cora\u00e7\u00e3o adulto n\u00e3o foi demonstrada.<\/p>\n\n

Estudos cl\u00ednicos demonstraram que pacientes com doen\u00e7a vascular pr\u00e9-existente s\u00e3o mais suscept\u00edveis a complica\u00e7\u00f5es cardiovasculares induzidas pelo trastuzumab [2,9], sugerindo que o sistema vascular pode contribuir para a cardiotoxicidade relacionada com o trastuzumab. As c\u00e9lulas endoteliais vasculares (VECs) s\u00e3o um factor importante na manuten\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o contractil dos cardiomi\u00f3citos. Libertam mol\u00e9culas de sinaliza\u00e7\u00e3o que regulam a resposta sist\u00f3lica dos cardiomi\u00f3citos [10,11]. Portanto, a inibi\u00e7\u00e3o do HER2 nos VECs pode ser uma das causas de disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca induzida por trastuzumab. No entanto, a express\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o do HER2 em VECs de cora\u00e7\u00f5es adultos permanece desconhecida.<\/p>\n\n

Um estudo recentemente publicado mostrou agora que a express\u00e3o do HER2 era mais elevada em VECs adultos do que em cardiomi\u00f3citos, e identificou os VECs como as principais c\u00e9lulas alvo do trastuzumab. Verificou-se que a pentraxina 3 (PTX3) dos VECs reduzia a contratilidade dos cardiomi\u00f3citos atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o do c\u00e1lcio. Al\u00e9m disso, o STAT3 demonstrou funcionar como factor de transcri\u00e7\u00e3o de PTX3 e o eixo de sinaliza\u00e7\u00e3o EGFR-STAT3 em VEC demonstrou aumentar a transcri\u00e7\u00e3o e liberta\u00e7\u00e3o de PTX3. O lapatinibe, um inibidor duplo EGFR e HER2, tamb\u00e9m foi encontrado para abolir o decl\u00ednio da fun\u00e7\u00e3o induzida pelo trastuzumabe no LV, sugerindo uma estrat\u00e9gia de protec\u00e7\u00e3o contra a cardiomiopatia induzida pelo trastuzumabe e fornecendo uma justifica\u00e7\u00e3o para o uso combinado do lapatinibe e do trastuzumabe na terapia do cancro [1].<\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n\n

Os VECs mediam a cardiotoxicidade induzida por trastuzumab<\/h3>\n\n

Para identificar o mecanismo cardiot\u00f3xico do trastuzumabe, o efeito directo do trastuzumabe nos cardiomi\u00f3citos foi investigado pela primeira vez. Os resultados mostraram que o trastuzumab n\u00e3o reduziu a sobreviv\u00eancia dos cardiomi\u00f3citos. Foi criado um modelo para detectar a for\u00e7a contr\u00e1til das c\u00e9lulas, com base na literatura [13] e utilizando digoxina, que pode promover a contrac\u00e7\u00e3o celular e reduzir a \u00e1rea de superf\u00edcie plana. A \u00e1rea da superf\u00edcie plana das c\u00e9lulas foi reduzida ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o de digoxina tanto no grupo de controlo como no grupo de trastuzumab, sugerindo que o trastuzumab n\u00e3o tem efeitos delet\u00e9rios directos na contrac\u00e7\u00e3o de cardiomi\u00f3citos. Al\u00e9m disso, foi utilizado o modelo humano iPSC-CM e os iPSC-CMs foram tratados com trastuzumab ou adriamycin (ADR), um medicamento anticancer\u00edgeno que pode reduzir a sobreviv\u00eancia e contratilidade cardiomiocit\u00e1ria, para gerar um grupo de controlo positivo. Ap\u00f3s seis horas de tratamento ADR, a taxa de sobreviv\u00eancia das c\u00e9lulas diminuiu significativamente. Ao contr\u00e1rio do ADR, o trastuzumab n\u00e3o reduziu significativamente a sobreviv\u00eancia celular. As observa\u00e7\u00f5es ilustram que a amplitude de contrac\u00e7\u00e3o espont\u00e2nea e a frequ\u00eancia de batimentos n\u00e3o foram afectadas pelo tratamento de trastuzumab, mas foram reduzidas pelo tratamento ADR. <\/p>\n\n

Para confirmar o efeito do trastuzumab no cora\u00e7\u00e3o, foi criado um modelo de rato com anticorpo anti-HER2\/neu (hom\u00f3logo do HER2 em ratos). O anticorpo anti-HER2\/neu e o trastuzumab partilham semelhan\u00e7as estruturais na terceira regi\u00e3o que determina a complementaridade e t\u00eam o mesmo epitopo antig\u00e9nico nos seus alvos [14]. A colora\u00e7\u00e3o de hematoxilina e eosina (H&E) n\u00e3o mostrou danos card\u00edacos \u00f3bvios nos cora\u00e7\u00f5es de ratos tratados com anticorpos anti-HER2\/neu. Foi observado um aumento da deposi\u00e7\u00e3o de colag\u00e9nio em sec\u00e7\u00f5es card\u00edacas de ratos tratados com anticorpos anti-HER2\/neu. A aglutinina de germes de trigo (WGA) mostrou um ligeiro aumento do tamanho dos cardiomi\u00f3citos nos cora\u00e7\u00f5es de ratos tratados com anticorpos anti-HER2\/neu, indicando uma ligeira hipertrofia card\u00edaca. Estes resultados s\u00e3o consistentes com os achados cl\u00ednicos de que o trastuzumab causa disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca em doentes sem altera\u00e7\u00f5es estruturais significativas no cora\u00e7\u00e3o ou danos nas c\u00e9lulas musculares card\u00edacas com base em resultados de biopsia [5].<\/p>\n\n

Al\u00e9m disso, foi realizado um teste de imunofluoresc\u00eancia com os cora\u00e7\u00f5es de ratos adultos e embri\u00f5es de ratos. Verificou-se que os n\u00edveis de prote\u00edna HER2 foram drasticamente reduzidos nos cardiomi\u00f3citos dos cora\u00e7\u00f5es de adultos. No entanto, os VECs nos capilares dos cora\u00e7\u00f5es dos ratos adultos ainda mostravam uma express\u00e3o consider\u00e1vel do HER2. Posteriormente, os HUVECs foram tratados com \u00e1gua esterilizada (controlo de solvente) ou trastuzumab durante 24 horas, e os sobrenadantes foram recolhidos como meio acondicionado (meio de controlo, meio Ctrl ou meio trastuzumab, meio Tra). O meio Tra teve pouco efeito na sobreviv\u00eancia celular do CCC-HEH-2, mas inibiu a contrac\u00e7\u00e3o celular do CCC-HEH-2. Como esperado, Tra-medium n\u00e3o reduziu a taxa de sobreviv\u00eancia dos iPSC-CMs, mas inibiu significativamente a amplitude de contrac\u00e7\u00e3o e a frequ\u00eancia de batimentos dos iPSC-CMs. N\u00e3o foram observadas altera\u00e7\u00f5es significativas no potencial da membrana mitocondrial ou nas concentra\u00e7\u00f5es proteicas dos complexos da cadeia respirat\u00f3ria mitocondrial nos cardiomi\u00f3citos ap\u00f3s 24 horas de tratamento com o meio Tra. Tra medium aumentou o n\u00edvel de mRNA do NPPA, NPPB (pept\u00eddeo natriur\u00e9tico TYPE A\/B) e MYH7 (miosina, pept\u00eddeo pesado 7, mioc\u00e1rdio \u03b2) e diminuiu o n\u00edvel de mRNA do MYH6 (miosina, pept\u00eddeo pesado 6, mioc\u00e1rdio \u03b1) em c\u00e9lulas CCC-HEH-2, indicando remodela\u00e7\u00e3o card\u00edaca patol\u00f3gica. <\/p>\n\n

PTX3 libertado de VECs promove disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca induzida por trastuzumab<\/h3>\n\n

Para identificar os factores-chave dos VECs que inibem a contratilidade cardiomiocit\u00e1ria, as subst\u00e2ncias no meio dos HUVECs tratados com TRANSTUZUMAB foram analisadas pelo LC-MS\/MS. Foi identificado um total de cento e quarenta prote\u00ednas. PTX3, uma das prote\u00ednas, pode ser libertada por VECs e desempenhar um papel fundamental na disfun\u00e7\u00e3o endotelial e na les\u00e3o cardiomiocit\u00e1ria. Foi demonstrado que o tratamento com trastuzumab levou a um aumento das concentra\u00e7\u00f5es de PTX3 no meio em fun\u00e7\u00e3o do tempo e da dose, indicando a liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 dos HUVECs. Al\u00e9m disso, CCC-HEH-2, c\u00e9lulas musculares lisas da aorta vascular humana e macr\u00f3fagos prim\u00e1rios induzidos a partir de mon\u00f3citos do sangue perif\u00e9rico humano foram considerados incapazes de libertar PTX3 aquando do tratamento com transtuzumabe, confirmando que o aumento de PTX3 segregado era de VECs e n\u00e3o de outros tipos de c\u00e9lulas. Os resultados de ELISA mostraram que os pacientes com complica\u00e7\u00f5es card\u00edacas, tais como a fun\u00e7\u00e3o sist\u00f3lica do cora\u00e7\u00e3o esquerdo comprometida, fun\u00e7\u00e3o diast\u00f3lica do cora\u00e7\u00e3o esquerdo comprometida, regurgita\u00e7\u00e3o tric\u00faspide, regurgita\u00e7\u00e3o mitral ou taquicardia tinham n\u00edveis plasm\u00e1ticos de PTX3 mais elevados do que os pacientes sem complica\u00e7\u00f5es card\u00edacas. <\/p>\n\n

Foi utilizado um anticorpo neutralizante PTX3 para bloquear a fun\u00e7\u00e3o PTX3. A neutraliza\u00e7\u00e3o de PTX3 aboliu a contratilidade reduzida dos cardiomi\u00f3citos causada pelo tra-m\u00e9dio no modelo da digoxina. Al\u00e9m disso, o anticorpo neutralizante PTX3 foi suficiente para inibir a reduzida amplitude de contrac\u00e7\u00e3o e frequ\u00eancia de batimentos dos iPSC-CMs sem afectar a sobreviv\u00eancia. A liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 induzida por Trastuzumab foi significativamente reduzida em HUVECs (PTX3 KO). O meio que cont\u00e9m o trastuzumab dos HUVECs (PTX3 KO) n\u00e3o inibiu a contratilidade dos cardiomi\u00f3citos no modelo da digoxina nem reduziu a amplitude de contrac\u00e7\u00e3o ou a frequ\u00eancia de batimentos dos iPSC-CMs.<\/p>\n\n

Foi demonstrado que a taxa de sobreviv\u00eancia das c\u00e9lulas CCC-HEH-2 permaneceu inalterada quando tratadas com a prote\u00edna PTX3 recombinante. Em particular, foi observada uma redu\u00e7\u00e3o da contratilidade estimulada por digoxina nas c\u00e9lulas CCC-HEH-2 tratadas com PTX3. Al\u00e9m disso, 40 ng\/mL PTX3 resultaram numa diminui\u00e7\u00e3o significativa da amplitude de contrac\u00e7\u00e3o, mas isto n\u00e3o conseguiu reduzir nem a taxa de sobreviv\u00eancia nem a frequ\u00eancia de batimentos dos iPSC-CMs. O tratamento de ratos ICR com 20 ou 100 ng de prote\u00edna PTX3 recombinante de rato durante 14 dias mostrou diminui\u00e7\u00e3o da frac\u00e7\u00e3o de ejec\u00e7\u00e3o e encurtamento fraccion\u00e1rio nos ratos tratados com PTX3, indicando disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca nos ratos tratados com PTX3. Os resultados da colora\u00e7\u00e3o de H&E n\u00e3o revelaram les\u00f5es card\u00edacas \u00f3bvias nos cora\u00e7\u00f5es tratados com PTX3. No entanto, foi observado algum dep\u00f3sito de colag\u00e9nio em sec\u00e7\u00f5es card\u00edacas de ratos injectados com PTX3. Al\u00e9m disso, a colora\u00e7\u00e3o WGA mostrou um ligeiro aumento do tamanho dos cardiomi\u00f3citos nos cora\u00e7\u00f5es dos ratos injectados com PTX3. No entanto, a injec\u00e7\u00e3o de PTX3 teve pouco efeito na rela\u00e7\u00e3o peso card\u00edaco\/peso corporal ou no ritmo card\u00edaco. Al\u00e9m disso, n\u00e3o foi encontrado um aumento dos n\u00edveis s\u00e9ricos de creatina cinase (CK-MB), ALT ou AST, que s\u00e3o marcadores bioqu\u00edmicos de les\u00e3o card\u00edaca ou hep\u00e1tica, respectivamente. Estes resultados sugerem que o PTX3 \u00e9 suficiente para causar directamente disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca sem danificar a estrutura card\u00edaca. Foi relatado que o PTX3 pode induzir disfun\u00e7\u00e3o endotelial [15], e que o trastuzumab n\u00e3o mostrou quase nenhum efeito na prolifera\u00e7\u00e3o e migra\u00e7\u00e3o, mas pouco efeito na sobreviv\u00eancia dos HUVECs. <\/p>\n\n

PTX3 causa sinaliza\u00e7\u00e3o aberrante de c\u00e1lcio em cardiomi\u00f3citos<\/h3>\n\n

A express\u00e3o de 26 genes nos cora\u00e7\u00f5es dos ratos tratados com PTX3 foi significativamente upregulada (\u22652- ou \u22640.5 vezes, taxa de falsas descobertas \u22640.05) em compara\u00e7\u00e3o com os ratos de controlo, enquanto que a express\u00e3o de 36 genes foi desregulamentada. Gene Ontologia A an\u00e1lise de percursos de processos biol\u00f3gicos revelou enriquecimento de genes em processos relacionados com a resposta \u00e0 hipoxia, regula\u00e7\u00e3o da actividade dos canais de c\u00e1lcio de alta tens\u00e3o e angiog\u00e9nese. A an\u00e1lise do enriquecimento do conjunto gen\u00e9tico tamb\u00e9m confirmou que as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o estreitamente associadas \u00e0 fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca, incluindo a via de sinaliza\u00e7\u00e3o do c\u00e1lcio, a actividade reguladora do canal de c\u00e1lcio, o c-AMP e a reabsor\u00e7\u00e3o do c\u00e1lcio regulada por factores end\u00f3crinos e outros, foram mais enriquecidas nos cora\u00e7\u00f5es tratados com ve\u00edculos. A citometria de fluxo com corante de c\u00e1lcio Fluo-4 AM revelou que o meio Tra e a prote\u00edna PTX3 recombinante levaram a uma diminui\u00e7\u00e3o do conte\u00fado intracelular de c\u00e1lcio nas c\u00e9lulas CCC-HEH-2. Al\u00e9m disso, a elimina\u00e7\u00e3o do gene PTX3 nos HUVECs aboliu a diminui\u00e7\u00e3o do teor de c\u00e1lcio intracelular nas c\u00e9lulas CCC-HEH-2 causada por um meio que cont\u00e9m transtuzumab.<\/p>\n\n

A Enciclop\u00e9dia de Kyoto de Genes e Genomas<\/em> (KEGG), a an\u00e1lise do enriquecimento das vias e o mapa de calor resultante mostraram o enriquecimento das vias relacionadas com a infec\u00e7\u00e3o patog\u00e9nica e a resposta imunit\u00e1ria. Isto indica uma activa\u00e7\u00e3o da resposta inflamat\u00f3ria nos cora\u00e7\u00f5es tratados com PTX3. Considerando que o PTX3 promove a resposta inflamat\u00f3ria em parte atrav\u00e9s da sinaliza\u00e7\u00e3o STAT3 [16] e que o STAT3 desempenha um papel fundamental na regula\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o card\u00edaca de c\u00e1lcio [17,18], a activa\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o STAT3 pelo PTX3 foi demonstrada. Tra m\u00e9dio aumentou a fosforila\u00e7\u00e3o de STAT3 (Y705) em c\u00e9lulas CCC-HEH-2 de uma forma dependente do tempo e da dose. Al\u00e9m disso, o tratamento PTX3 aumentou a express\u00e3o de p-STAT3 (Y705) nos cora\u00e7\u00f5es. Notavelmente, o trastuzumab teve um pequeno efeito directo na fosforila\u00e7\u00e3o do STAT3 (Y705) nas c\u00e9lulas CCC-HEH-2. <\/p>\n\n

A activa\u00e7\u00e3o da via EGFR levou \u00e0 liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 de VECs<\/h3>\n\n

Os resultados do Western blot mostraram que a brefeldina A (BFA) inibiu o aumento dos n\u00edveis extracelulares de PTX3 induzidos pelo trastuzumab e levou \u00e0 acumula\u00e7\u00e3o intracelular de prote\u00edna PTX3. Notavelmente, a 3-metiladenina (3-MA), um inibidor de autofagia, n\u00e3o teve qualquer efeito sobre os n\u00edveis de PTX3. Na via de secre\u00e7\u00e3o convencional, os pept\u00eddeos de sinal no N-termini das prote\u00ednas secretadas s\u00e3o essenciais para a secre\u00e7\u00e3o [19]. Portanto, os pept\u00eddeos de sinal de PTX3 foram previstos usando o servidor SignalP 5.0. Para confirmar este pept\u00eddeo de sinal, foram constru\u00eddos um plasm\u00eddeo PTX3 de comprimento total e um PTX3 truncado (\u0394 2-16), e foi investigada a liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 dos HUVECs (PTX3-KO). A truncagem dos amino\u00e1cidos 2-16 impediu a liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 induzida por trastuzumab, sugerindo que este pept\u00eddeo \u00e9 o sinal pept\u00eddeo em PTX3 necess\u00e1rio para a sua liberta\u00e7\u00e3o de VECs [4,5]. A activa\u00e7\u00e3o da via EGFR levou \u00e0 liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 de VECs.<\/p>\n\n

O aumento da transcri\u00e7\u00e3o das prote\u00ednas secretoras promoveu a sua liberta\u00e7\u00e3o para o espa\u00e7o extracelular. Como esperado, 75, 150 e 300 \u03bcg\/mL de trastuzumab aumentaram os n\u00edveis de mRNA de PTX3. Em compara\u00e7\u00e3o com o siRNA n\u00e3o direccionado (NC), o siRNA HER2 aumentou o n\u00edvel de mRNA de PTX3. Especificamente, o HER2 siRNA desencadeou a liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 para o meio extracelular. A inibi\u00e7\u00e3o do HER2 induz a activa\u00e7\u00e3o compensat\u00f3ria da via EGFR [20], e a sobreexpress\u00e3o\/activa\u00e7\u00e3o do EGFR promove doen\u00e7as cardiovasculares e les\u00f5es, incluindo hipertrofia card\u00edaca, fibrose, disfun\u00e7\u00e3o endotelial e aterog\u00e9nese [21,22]. <\/p>\n\n

Verificou-se que o tratamento com trastuzumab ou silenciamento do gene HER2 promoveu a fosforila\u00e7\u00e3o da tirosina (Y) 1068 de EGFR em HUVECs. Os ensaios de imunofluoresc\u00eancia e imuno-histoqu\u00edmica confirmaram o aumento da fosforila\u00e7\u00e3o do EGFR em HUVECs e em VECs dos cora\u00e7\u00f5es, respectivamente. Estes dados sugerem a activa\u00e7\u00e3o do EGFR por inibi\u00e7\u00e3o do HER2 mediada por trastuzumab nos VECs. O EGF, o ligante de EGFR, aumentou o n\u00edvel de transcri\u00e7\u00e3o de PTX3 e promoveu a secre\u00e7\u00e3o de PTX3, acompanhado por um aumento da fosforila\u00e7\u00e3o de EGFR. Um plasm\u00eddeo EGFR activo foi constru\u00eddo convertendo a tirosina 1068 em \u00e1cido asp\u00e1rtico. (D) ou \u00e1cido glut\u00e2mico (E) mutado, designado Y1068D ou Y1068E, para imitar a fosforila\u00e7\u00e3o da tirosina. A sobreexpress\u00e3o do plasm\u00eddeo Y1068D ou Y1068E levou a um aumento acentuado dos n\u00edveis de mRNA, bem como dos n\u00edveis intracelulares e de prote\u00ednas segregadas de PTX3. <\/p>\n\n

Em contraste, lentiv\u00edrus contendo shRNA foram utilizados para suprimir a express\u00e3o EGFR nos HUVECs. O knockdown do EGFR inverteu o aumento induzido pelo trastuzumab na transcri\u00e7\u00e3o e n\u00edveis de prote\u00edna segregada de PTX3. Os inibidores EGFR gefitinib e AZD3759 e os inibidores duplos EGFR\/HER2 lapatinib, neratinib e pirotinib tamb\u00e9m diminu\u00edram directamente os n\u00edveis de mRNA de PTX3 em HUVECs. Al\u00e9m disso, o gefitinib, o AZD3759 e o lapatinib bloquearam os efeitos do trastuzumab na transcri\u00e7\u00e3o e liberta\u00e7\u00e3o de PTX3. <\/p>\n\n

A via EGFR medeia a transcri\u00e7\u00e3o e liberta\u00e7\u00e3o de PTX3 por STAT3<\/h3>\n\n

A via de sinaliza\u00e7\u00e3o EGFR, na qual v\u00e1rios cl\u00e1ssicos efectores a jusante, incluindo STAT3, AKT, IkB\u03b1, ERK e JNK1\/2, regulam a transdu\u00e7\u00e3o de sinal da activa\u00e7\u00e3o EGFR, \u00e9 uma das vias de sinaliza\u00e7\u00e3o mais estudadas. Das prote\u00ednas testadas, apenas a concentra\u00e7\u00e3o de STAT3 fosforilado (Y705) aumentou com o trastuzumab. A fosforila\u00e7\u00e3o do STAT3 em Y705 promove a transloca\u00e7\u00e3o do STAT3 do citoplasma para o n\u00facleo, onde o STAT3 actua como factor de transcri\u00e7\u00e3o regulando a transcri\u00e7\u00e3o dos genes alvo [23]. <\/p>\n\n

Ensaios de imunofluoresc\u00eancia e an\u00e1lises de fraccionamento subcelular mostraram que o trastuzumab promove a localiza\u00e7\u00e3o nuclear do STAT3, sugerindo que o trastuzumab promove a localiza\u00e7\u00e3o nuclear do STAT3 nos HUVEC, o que foi ainda confirmado por ensaios imuno-histoqu\u00edmicos utilizando sec\u00e7\u00f5es card\u00edacas tratadas com trastuzumab. A sobreexpress\u00e3o do plasm\u00eddeo STAT3 levou a um aumento do mRNA e dos n\u00edveis de prote\u00edna secretada de PTX3 nos HUVECs. Al\u00e9m disso, o aumento do mRNA e dos n\u00edveis de prote\u00edna segregada de PTX3 causado pelo trastuzumab foi invertido pelo silencioso STAT3. O ensaio da luciferase mostrou que a actividade da luciferase PTX3 n\u00e3o era estimulada pelo tratamento de trastuzumab. A sobreexpress\u00e3o do plasm\u00eddeo STAT3 aumentou a actividade da luciferase PTX3 em 1,73 vezes. Pelo contr\u00e1rio, a elimina\u00e7\u00e3o do PTX3 teve pouco efeito sobre a fosforila\u00e7\u00e3o do STAT3. A capacidade do trastuzumab para promover a acumula\u00e7\u00e3o STAT3 na regi\u00e3o promotora de PTX3 foi confirmada pelo STAT3 ChIP-qPCR (ensaio de imunoprecipita\u00e7\u00e3o de cromatina). A STAT3 \u00e9 recrutada para a regi\u00e3o promotora de PTX3 para promover directamente a transcri\u00e7\u00e3o PTX3 ap\u00f3s activa\u00e7\u00e3o induzida por trastuzumab da via EGFR.<\/p>\n\n

O lapatinibe pode ser um meio de interven\u00e7\u00e3o para a cardiotoxicidade induzida por trastuzumab<\/h3>\n\n

A adi\u00e7\u00e3o de lapatinibe aboliu os efeitos do meio Tra sobre os n\u00edveis de c\u00e1lcio nas c\u00e9lulas CCC-HEH-2. Al\u00e9m disso, o lapatinibe inverteu a diminui\u00e7\u00e3o induzida pelo tra-m\u00e9dio na amplitude de contrac\u00e7\u00e3o e frequ\u00eancia de batimentos sem afectar a taxa de sobreviv\u00eancia dos iPSC-CMs.<\/p>\n\n

Considerando que o PTX3 \u00e9 o factor chave subjacente \u00e0 cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumabe, foi determinada a altera\u00e7\u00e3o do conte\u00fado de PTX3 no soro de rato. Em compara\u00e7\u00e3o com a linha de base na semana zero, os n\u00edveis de PTX3 foram significativamente aumentados no grupo anti-HER2\/neu nas semanas dois e quatro, e o lapatinibe reduziu os n\u00edveis aumentados de PTX3 causados pelo anti-HER2\/neu para o n\u00edvel do grupo IgG. <\/p>\n\n

Os resultados da ecocardiografia mostraram que o anticorpo anti-HER2\/neu causou disfun\u00e7\u00e3o card\u00edaca, como evidenciado pela diminui\u00e7\u00e3o da frac\u00e7\u00e3o de ejec\u00e7\u00e3o do VE e pelo encurtamento fracion\u00e1rio. A adi\u00e7\u00e3o de lapatinibe melhorou a fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca. N\u00e3o foram observadas altera\u00e7\u00f5es \u00f3bvias nos marcadores de danos mioc\u00e1rdicos, incluindo \u00edndice card\u00edaco, caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas e n\u00edveis de desidrogenase l\u00e1ctica, creatina cinase e CK-MB, consistentes com as observa\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas. Tamb\u00e9m se pode confirmar que o lapatinibe foi capaz de atenuar a activa\u00e7\u00e3o da via de sinaliza\u00e7\u00e3o do EFGR\/STAT3 no cora\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n

\u00a0<\/p>\n\n

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    <\/p>\n\n

    CARDIOVASC 2023; 22(1): 36\u201339<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Trastuzumab, o primeiro anticorpo monoclonal humanizado que visa o receptor 2 do factor de crescimento epid\u00e9rmico humano (ERBB2\/HER2), \u00e9 actualmente utilizado como terapia de primeira linha para tumores HER2(+). Contudo,…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":354445,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Investiga\u00e7\u00e3o","footnotes":""},"category":[11367,11521,11524,11379,11551],"tags":[66803,66800,66799,66797,66798,66801,57982,66802,18716],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-354934","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologia-pt-pt","category-estudos","category-formacao-continua","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-activacao-do-caminho-de-sinalizacao-efgr-stat3","tag-celulas-endoteliais-vasculares","tag-complicacoes-cardiacas","tag-disfuncao-cardiaca","tag-erbb2-her2-pt-pt","tag-fracao-de-ejecao-lv","tag-lapatinibe","tag-ptx3-pt-pt","tag-trastuzumab-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-04 05:32:43","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":354936,"slug":"ptx3-contribuye-a-las-complicaciones-cardiacas-inducidas-por-el-trastuzumab","post_title":"PTX3 contribuye a las complicaciones cardiacas inducidas por el trastuzumab","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/ptx3-contribuye-a-las-complicaciones-cardiacas-inducidas-por-el-trastuzumab\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354934","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=354934"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354934\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":357199,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/354934\/revisions\/357199"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/354445"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=354934"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=354934"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=354934"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=354934"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}