{"id":355037,"date":"2023-04-02T00:00:00","date_gmt":"2023-04-01T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/associado-ao-aumento-do-risco-de-demencia\/"},"modified":"2023-04-27T14:34:03","modified_gmt":"2023-04-27T12:34:03","slug":"associado-ao-aumento-do-risco-de-demencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/associado-ao-aumento-do-risco-de-demencia\/","title":{"rendered":"Associado ao aumento do risco de dem\u00eancia"},"content":{"rendered":"\n

As doen\u00e7as cardiometab\u00f3licas (CMD), incluindo diabetes, doen\u00e7as card\u00edacas e acidentes vasculares cerebrais, s\u00e3o factores de risco estabelecidos para a dem\u00eancia. Os seus efeitos combinados foram recentemente investigados num estudo. O objectivo era investigar a liga\u00e7\u00e3o entre a multimorbidade cardiometab\u00f3lica na vida m\u00e9dia e tardia e a dem\u00eancia, bem como o papel do fundo gen\u00e9tico nesta liga\u00e7\u00e3o.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

As doen\u00e7as cardiometab\u00f3licas como a diabetes tipo 2 (T2D), as doen\u00e7as card\u00edacas (HD) e o AVC [2,3] s\u00e3o um desafio crescente na nossa sociedade em envelhecimento. Isto porque, devido ao aumento da esperan\u00e7a de vida e aos avan\u00e7os cont\u00ednuos no tratamento das doen\u00e7as cardiovasculares e da diabetes, as pessoas vivem mais tempo com CMD e s\u00e3o cada vez mais suscept\u00edveis de sofrer de uma destas condi\u00e7\u00f5es durante a sua vida [4]. Embora a CMD possa estar associada \u00e0 dem\u00eancia, a compreens\u00e3o dos mecanismos subjacentes a esta associa\u00e7\u00e3o \u00e9 ainda limitada. Dada a variabilidade da CMD como doen\u00e7as cr\u00f3nicas com um curso de tempo potencialmente decadente, n\u00e3o \u00e9 actualmente claro como o risco de dem\u00eancia \u00e9 influenciado pelo tempo de desenvolvimento da CMD ao longo da vida adulta. \u00c9 tamb\u00e9m incerto se e em que medida o historial gen\u00e9tico contribui para a associa\u00e7\u00e3o entre CMD e dem\u00eancia. <\/p>\n\n

O Registo Sueco de G\u00e9meos seguiu, portanto, recentemente 17 913 indiv\u00edduos sem dem\u00eancia, com idades compreendidas entre \u226560 e 18 anos [1]. Os g\u00e9meos s\u00e3o naturalmente pares combinados em que os efeitos de confus\u00e3o de um grande n\u00famero de factores potencialmente causais (por exemplo, gen\u00e9tica e ambiente de vida precoce) podem ser removidos [8]. Por conseguinte, \u00e9 poss\u00edvel clarificar o papel dos antecedentes gen\u00e9ticos na rela\u00e7\u00e3o entre CMD e dem\u00eancia, comparando as associa\u00e7\u00f5es CMD-dem\u00eancia observadas em g\u00e9meos solteiros e em pares g\u00e9meos monozig\u00f3ticos (MZ) e dizig\u00f3ticos (DZ) [9,10].<\/p>\n\n

Avalia\u00e7\u00e3o das doen\u00e7as cardiometab\u00f3licas<\/h3>\n\n

CMD foi definido como T2D, HD e AVC, na sequ\u00eancia de estudos anteriores que examinaram o impacto da multimorbidade cardiometab\u00f3lica nos resultados de sa\u00fade [2,3,5\u20137,11\u201313]. O T2D foi identificado com base na auto-relatada diabetes, registos do Registo Nacional Sueco de Pacientes (NPR) e utiliza\u00e7\u00e3o de medica\u00e7\u00e3o com baixo teor de glucosidade de acordo com o Registo Sueco de Medicamentos. HD (incluindo doen\u00e7a arterial coron\u00e1ria, fibrila\u00e7\u00e3o atrial e insufici\u00eancia card\u00edaca) e AVC (incluindo AVC isqu\u00e9mico e AVC hemorr\u00e1gico) foram determinados com base nos registos NPR. O estado CMD foi definido com base no n\u00famero total de CMD dos participantes na linha de base e classificado como CMD livre de CMD, \u00fanico CMD (T2D, HD ou apenas com um tra\u00e7o) ou CMD multimorbidade (dois ou mais CMD comorbidos). Al\u00e9m disso, os participantes foram agrupados de acordo com o seu perfil espec\u00edfico de CMD \u00fanico e comorbido (CMD livre, T2D sozinho, HD sozinho, stroke sozinho, T2D\/HD, HD\/stroke, T2D\/stroke e T2D\/HD\/stroke). A idade de in\u00edcio da HD e do AVC foi definida pela data mais precoce do diagn\u00f3stico da HD ou do AVC na NPR. A idade de in\u00edcio do T2D foi estimada a partir da data mais precoce do diagn\u00f3stico T2D no NPR ou da data mais precoce da utiliza\u00e7\u00e3o de medicamentos com baixo teor de glucos no Registo Sueco de Medicamentos, o que tiver ocorrido primeiro. Esta informa\u00e7\u00e3o foi utilizada para determinar a idade em que os participantes foram diagnosticados com o primeiro CMD e, no caso do CMD multimorbidade, o segundo CMD. A idade do primeiro e segundo diagn\u00f3stico de CMD foi dicotomizada, ou seja, foi feita uma distin\u00e7\u00e3o entre se o diagn\u00f3stico foi feito a meio da vida (<60 anos) ou numa fase posterior da vida (\u226560 anos).<\/p>\n\n

Diagn\u00f3stico da dem\u00eancia<\/h3>\n\n

O diagn\u00f3stico de dem\u00eancia foi feito com base nos registos da NPR. Todos os diagn\u00f3sticos registados foram baseados em exames neurol\u00f3gicos realizados em cl\u00ednicas neurol\u00f3gicas. Os diagn\u00f3sticos de dem\u00eancia foram categorizados como dem\u00eancia de Alzheimer (AD) e dem\u00eancia vascular (VaD) utilizando c\u00f3digos de CID** onde se encontrava dispon\u00edvel informa\u00e7\u00e3o sobre o subtipo de dem\u00eancia. Para os participantes que morreram durante o per\u00edodo de seguimento sem diagn\u00f3stico de dem\u00eancia, o estado de dem\u00eancia foi verificado utilizando informa\u00e7\u00e3o do Registo Sueco de Causas de Morte, que cont\u00e9m informa\u00e7\u00e3o sobre as causas subjacentes e contributivas de morte.<\/p>\n\n

**ICD = Classifica\u00e7\u00e3o Internacional de Doen\u00e7as<\/em><\/p>\n\n

Desenho cl\u00e1ssico de estudo de coorte<\/h3>\n\n

No estudo cl\u00e1ssico de coorte, a associa\u00e7\u00e3o entre CMD e dem\u00eancia deve ser estimada em toda a popula\u00e7\u00e3o do estudo de g\u00e9meos, tendo em conta a idade de in\u00edcio de CMD (idade m\u00e9dia ou tardia). Foram utilizados modelos de regress\u00e3o Cox para estimar os r\u00e1cios de risco (HRs) e intervalos de confian\u00e7a de 95% (CIs) para dem\u00eancia por todas as causas em participantes com um \u00fanico CMD ou CMD multimorbidade em compara\u00e7\u00e3o com participantes sem CMD. O tempo de seguimento (em anos) foi calculado como o tempo desde a entrada do estudo at\u00e9 ao diagn\u00f3stico da dem\u00eancia, morte ou \u00faltimo seguimento dispon\u00edvel (31 de Dezembro de 2016). A hip\u00f3tese de proporcionalidade foi testada utilizando res\u00edduos de Schoenfeld regressados em rela\u00e7\u00e3o ao tempo de seguimento. O IMC foi tratado como um factor estratificado no modelo, de modo que a fun\u00e7\u00e3o de risco de base difere de acordo com o n\u00edvel de IMC. O modelo incluiu ainda um estimador de sandu\u00edche para corrigir os erros padr\u00e3o dado o agrupamento de g\u00e9meos dentro de um par. Para determinar se a exposi\u00e7\u00e3o crescente a CMD tem um efeito dose-dependente no risco de dem\u00eancia, as an\u00e1lises foram repetidas utilizando CMD total como uma vari\u00e1vel cont\u00ednua. A an\u00e1lise foi tamb\u00e9m repetida ap\u00f3s o agrupamento dos participantes de acordo com os seus perfis espec\u00edficos de CMD \u00fanicos e m\u00faltiplos para investigar o risco de dem\u00eancia associado a certas constela\u00e7\u00f5es de CMD comorbidas. Para investigar o impacto da CMD sobre os subtipos de dem\u00eancia, foram estimados os riscos espec\u00edficos de AD e VaD, ao mesmo tempo que se censurava o desenvolvimento de outras formas de dem\u00eancia. Finalmente, para avaliar como a idade afecta o risco global de dem\u00eancia, os modelos de regress\u00e3o foram repetidos depois de estratificar os participantes em CMD \u00fanicos ou m\u00faltiplos. O risco de dem\u00eancia tamb\u00e9m foi avaliado de acordo com a d\u00e9cada de diagn\u00f3stico de CMD (<50, \u226550 a <60, \u226560 a <70, \u226570 a <80 ou \u226580 anos).<\/p>\n\n

Desenho do estudo do g\u00e9meo combinado<\/h3>\n\n

O objectivo da an\u00e1lise de g\u00e9meos combinados era investigar o papel do historial gen\u00e9tico na associa\u00e7\u00e3o de CMD e dem\u00eancia. A an\u00e1lise foi limitada aos pares g\u00e9meos que discordaram tanto para o estado CMD como para o estado de dem\u00eancia. Dos 5345 pares completos de g\u00e9meos com zigosidade conhecida na popula\u00e7\u00e3o do estudo, foram exclu\u00eddos os pares de g\u00e9meos em que (i) ambos os g\u00e9meos desenvolveram dem\u00eancia ou ambos os g\u00e9meos permaneceram sem dem\u00eancia, (ii) ambos os g\u00e9meos tinham CMD na linha de base ou ambos os g\u00e9meos estavam livres de CMD. Isto deixou 356 pares de g\u00e9meos discordantes entre o CMD e a dem\u00eancia. Cada par g\u00e9meo continha um indiv\u00edduo sem CMD e um indiv\u00edduo com pontua\u00e7\u00f5es CMD de base, apenas um dos quais desenvolveu mais tarde a dem\u00eancia. Entre estes pares de g\u00e9meos, foram utilizados modelos de regress\u00e3o Cox estratificados com zigotos para avaliar separadamente a associa\u00e7\u00e3o CMD-dem\u00eancia em g\u00e9meos DZ (n=302) e g\u00e9meos MZ (n=54). Al\u00e9m disso, investig\u00e1mos se a associa\u00e7\u00e3o CMD-dem\u00eancia diferia significativamente em fun\u00e7\u00e3o da zigosidade ao incluir o termo do produto cruzado destas vari\u00e1veis (zigosidade \u00d7 estado CMD) no modelo. Enquanto os g\u00e9meos DZ partilham 50% do seu patrim\u00f3nio gen\u00e9tico, os g\u00e9meos MZ partilham 100%. Portanto, a influ\u00eancia confusa do fundo gen\u00e9tico pode ser completamente controlada em pares MZ. <\/p>\n\n

Doen\u00e7as cardiometab\u00f3licas e o risco de dem\u00eancia (AD & VaD)<\/h3>\n\n

Na linha de base, 3312 participantes (18,5%) tinham um \u00fanico CMD e 839 (4,7%) tinham CMD multimorbidade. Em compara\u00e7\u00e3o com os participantes sem CMD, os participantes com CMD eram mais frequentemente mais velhos, homens e solteiros. Os participantes com CMD tinham uma maior preval\u00eancia de excesso de peso\/obesidade, depress\u00e3o, consumo pesado de \u00e1lcool, tabagismo actual ou antigo e inactividade f\u00edsica. Durante o per\u00edodo de seguimento (mediana de 15,4 anos), um total de 3020 participantes (16,9%) desenvolveram dem\u00eancia, incluindo 1050 (5,9%) com AD e 638 (3,6%) com VaD. A presen\u00e7a de um n\u00famero crescente de CMD foi associada a um maior risco de dem\u00eancia de uma forma dose-dependente: com cada CMD adicional, o risco de dem\u00eancia aumentou globalmente 42% (HR: 1,42, 95% CI: 1,31-1,53), o risco de AD em 26% (HR: 1,26, 95% CI: 1,10-1,45) e o risco de VaD em 64% (HR: 1,64, 95% CI: 1,42-1,88). Em compara\u00e7\u00e3o com indiv\u00edduos sem CMD, os indiv\u00edduos com um \u00fanico CMD tinham um risco aumentado de 42% de dem\u00eancia (HR: 1,42, 95% CI: 1,27-1,58) e um risco significativamente aumentado tanto de AD (HR: 1,31, 95% CI: 1,08-1,59) como de VaD (HR: 1,78, 95% CI: 1,44-2,21). A multimorbilidade CMD foi associada a mais do dobro do risco de dem\u00eancia (HR: 2,10, 95% CI: 1,73-2,57), incluindo um risco significativo de AD (HR: 1,49, 95% CI: 1,02-2,20) e VaD (HR: 2,65, 95% CI: 1,83-3,84).<\/p>\n\n

A associa\u00e7\u00e3o entre constela\u00e7\u00f5es espec\u00edficas de CMD comorbida e dem\u00eancia tamb\u00e9m foi investigada, com o resultado de que cada combina\u00e7\u00e3o poss\u00edvel de T2D, HD e AVC, isoladamente ou em combina\u00e7\u00e3o, foi associada a um risco significativamente aumentado de dem\u00eancia, AD ou VaD.<\/p>\n\n

Doen\u00e7as cardiometab\u00f3licas na vida m\u00e9dia e tardia<\/h3>\n\n

Nas an\u00e1lises em que a idade no in\u00edcio da CMD foi tida em conta, verificou-se que o efeito de risco da CMD sobre a dem\u00eancia era menor quanto mais tarde a CMD ocorreu na vida. O risco de dem\u00eancia diminuiu 11% para cada d\u00e9cada de idade mais avan\u00e7ada para o desenvolvimento de um primeiro CMD (HR: 0,89, 95% CI: 0,86-0,92) e 16% para cada d\u00e9cada de idade mais avan\u00e7ada para o desenvolvimento de um segundo CMD (HR: 0,84, 95% CI: 0,81-0,89).<\/p>\n\n

Em termos de curso de vida, o risco de dem\u00eancia era maior quando o primeiro diagn\u00f3stico de CMD foi feito a meio da vida (HR: 1,64, 95% CI: 1,40-1,94) do que nos \u00faltimos anos de vida (HR: 1,46, 95% CI: 1,30-1,63). Al\u00e9m disso, o risco de dem\u00eancia parecia ser maior naqueles que desenvolveram um segundo CMD a meio da vida (HR: 2,21, 95% CI: 1,34-3,65) do que no final da vida (HR: 1,81, 95% CI: 1,52-2,17) (Fig. 1)<\/strong> [1]. Um padr\u00e3o semelhante de resultados foi observado para VaD, mas n\u00e3o para AD.<\/p>\n\n

<\/p>\n\n

\"\"<\/a><\/figure>\n\n

O papel dos antecedentes gen\u00e9ticos <\/h3>\n\n

Na an\u00e1lise de g\u00eameos combinados, a associa\u00e7\u00e3o significativa entre CMD e dem\u00eancia revelada no desenho cl\u00e1ssico do estudo de coorte (HR: 1,51, 95% CI: 1,37-1,66) persistiu nos pares de g\u00e9meos CMD- e dem\u00eancia-discordante DZ (n=302 pares; HR: 1,55, 95% CI: 1,15-2,09), mas foi atenuada nos g\u00e9meos CMD- e dem\u00eancia-discordante MZ (n=54 pares; HR: 0,99, 95% CI: 0,50-1,98). Os resultados sugerem que a base gen\u00e9tica comum de CMD e dem\u00eancia pode estar subjacente \u00e0 associa\u00e7\u00e3o CMD-dem\u00eancia. Como prova adicional de que a for\u00e7a da associa\u00e7\u00e3o CMD-dem\u00eancia difere entre g\u00e9meos MZ e DZ, foi encontrada uma interac\u00e7\u00e3o significativa entre a zigosidade e o estatuto CMD sobre o risco de dem\u00eancia (p=0,005).<\/p>\n\n

A multimorbidade cardiometab\u00f3lica e as consequ\u00eancias<\/h3>\n\n

O Estudo Nationwide Twin Study mostra que o CMD, especialmente quando se desenvolvem a meio da vida, aumenta o risco de dem\u00eancia, incluindo Alzheimer e VaD. Estas descobertas contribuem para a crescente evid\u00eancia de uma associa\u00e7\u00e3o entre a multimorbilidade cardiometab\u00f3lica e as formas vasculares e neurodegenerativas da dem\u00eancia, e sublinham a necessidade de uma vigil\u00e2ncia especial dos indiv\u00edduos que desenvolvem T2D, doen\u00e7a de Huntington ou AVC na meia-idade para reduzir o seu risco de desenvolver dem\u00eancia na idade mais avan\u00e7ada. Utilizando um desenho de estudo de g\u00e9meos, foram tamb\u00e9m fornecidas provas de que uma base gen\u00e9tica pode estar na base da associa\u00e7\u00e3o entre a doen\u00e7a cardiometab\u00f3lica e a dem\u00eancia. Os resultados exigem a identifica\u00e7\u00e3o destes genes comuns para CMD e dem\u00eancia em estudos futuros.<\/p>\n\n

A multimorbilidade cardiometab\u00f3lica poderia contribuir para as patologias vasculares e neurodegenerativas do c\u00e9rebro atrav\u00e9s de v\u00e1rios mecanismos sobrepostos. A hiperglicemia cr\u00f3nica que caracteriza o T2D contribui para o stress oxidativo – um processo que est\u00e1 subjacente tanto \u00e0 aterosclerose cerebral como \u00e0 neurodegenera\u00e7\u00e3o – e pode tamb\u00e9m conduzir directamente \u00e0 morte neuronal atrav\u00e9s dos seus efeitos t\u00f3xicos sobre a bainha de mielina [14]. Outra caracter\u00edstica fisiopatol\u00f3gica do T2D, a resist\u00eancia cerebral \u00e0 insulina, tem sido ligada \u00e0 hiperfosforila\u00e7\u00e3o tau e ao aumento da forma\u00e7\u00e3o de amil\u00f3ide\u03b2 [14]. Al\u00e9m disso, a hipoperfus\u00e3o cerebral cr\u00f3nica – uma consequ\u00eancia de AVC ou da redu\u00e7\u00e3o do d\u00e9bito card\u00edaco devido \u00e0 doen\u00e7a de Huntington – pode alterar a velocidade do fluxo sangu\u00edneo cerebral, contribuindo para o desenvolvimento de les\u00f5es cerebrais vasculares [15]. A hipoperfus\u00e3o cerebral tamb\u00e9m pode induzir hipoxia cerebral, o que pode prejudicar a depura\u00e7\u00e3o do p\u00e9ptido e promover o dep\u00f3sito de amil\u00f3ide\u03b2 [16]. Al\u00e9m disso, a disfun\u00e7\u00e3o endotelial caracter\u00edstica da CMD pode perturbar a integridade da barreira hemato-encef\u00e1lica, levando a uma desobstru\u00e7\u00e3o amil\u00f3ide\u03b2 debilitada [17]. Na intersec\u00e7\u00e3o de muitos destes mecanismos est\u00e1 a inflama\u00e7\u00e3o, que desempenha um papel bem conhecido na patog\u00e9nese da CMD [18] e pode acelerar a progress\u00e3o tanto das patologias neurodegenerativas como das patologias vasculares cerebrais [19,20]. Elucidar os mecanismos pelos quais a multimorbidade cardiometab\u00f3lica afecta a dem\u00eancia requer estudos futuros que integrem medidas longitudinais da fun\u00e7\u00e3o cognitiva com dados neuropatol\u00f3gicos, gen\u00e9ticos e biomarcadores.<\/p>\n\n

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