{"id":355891,"date":"2023-05-29T00:45:07","date_gmt":"2023-05-28T22:45:07","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=355891"},"modified":"2023-05-29T00:45:14","modified_gmt":"2023-05-28T22:45:14","slug":"encefalopatia-epileptica-devido-a-neurotransmissao-gaba-deficiente","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/encefalopatia-epileptica-devido-a-neurotransmissao-gaba-deficiente\/","title":{"rendered":"Encefalopatia epil\u00e9ptica devido a neurotransmiss\u00e3o GABA deficiente?"},"content":{"rendered":"\n<p><strong>Os cientistas demonstraram recentemente que as raras desajustes heredit\u00e1rias em SLC32A1, um gene que codifica o transportador de \u00e1cido gama-aminobut\u00edrico vesicular, podem causar epilepsia gen\u00e9tica com convuls\u00f5es febris. Agora a quest\u00e3o era se estes genes mal codificados poderiam tamb\u00e9m ser respons\u00e1veis pela encefalopatia epil\u00e9ptica.<\/strong><\/p>\n\n<!--more-->\n\n<p>Os membros da fam\u00edlia das prote\u00ednas<em> transportadoras de soluto (<\/em> SLC<em> )<\/em> transportam uma variedade de substratos, sendo os amino\u00e1cidos os mais comuns. SCL32A1 demonstrou transportar \u00e1cido gama-aminobut\u00edrico (GABA) e glicina em ves\u00edculas sin\u00e1pticas (SVs). Por conseguinte, tamb\u00e9m \u00e9 chamado transportador vesicular GABA (VGAT) ou transportador vesicular inibit\u00f3rio de amino\u00e1cidos (VIAAT). GABA \u00e9 um importante neurotransmissor inibit\u00f3rio que \u00e9 crucial para o bom funcionamento do c\u00e9rebro maduro. Juntamente com a glicina, GABA actua tamb\u00e9m como um neurotransmissor inibit\u00f3rio na medula espinal e no tronco encef\u00e1lico. Uma vez que a perturba\u00e7\u00e3o da neurotransmiss\u00e3o GABA-\u00e9rgica \u00e9 uma causa estabelecida de epilepsia e perturba\u00e7\u00f5es do neurodesenvolvimento, a fun\u00e7\u00e3o VGAT prejudicada \u00e9 uma causa plaus\u00edvel de encefalopatia de desenvolvimento e epilepsia (DEE) [1]. Recentemente, foram descritas variantes heterozigotas raras em SLC32A1 que poderiam ser isoladas em fam\u00edlias com o fen\u00f3tipo de epilepsia gen\u00e9tica com convuls\u00f5es febris plus (GEFS+) e epilepsia generalizada idiop\u00e1tica [2]. Os membros da fam\u00edlia afectados tinham uma vasta gama de tipos de apreens\u00f5es &#8211; por exemplo, apreens\u00f5es febris, apreens\u00f5es focais, apreens\u00f5es generalizadas e apreens\u00f5es n\u00e3o classificadas, mas sem atraso de desenvolvimento (DD) ou incapacidade intelectual (ID). Num estudo, a causalidade das variantes foi agora ilustrada pela modela\u00e7\u00e3o em silico e a sua avalia\u00e7\u00e3o funcional num modelo de cultura de c\u00e9lulas neuronais [3].<\/p>\n\n<h3 id=\"quatro-casos-de-pacientes-sob-o-microscopio\" class=\"wp-block-heading\">Quatro casos de pacientes sob o microsc\u00f3pio<\/h3>\n\n<p>A sequencia\u00e7\u00e3o exome identificou quatro indiv\u00edduos com encefalopatia de desenvolvimento e epilepsia e variantes de novo missense em SLC32A1. A fim de avaliar a causalidade, foi tamb\u00e9m realizada uma avalia\u00e7\u00e3o funcional das variantes identificadas num modelo de cultura neuronal de c\u00e9lulas do rato. Os resultados mostraram um atraso de desenvolvimento global e um atraso mental moderado a grave em todos os quatro pacientes. As apreens\u00f5es come\u00e7aram aos 4 meses e 1 m\u00eas de idade nos sujeitos 1 e 4, respectivamente, e na primeira inf\u00e2ncia nos sujeitos 2 e 3 (aos 15 meses e 18 meses de idade, respectivamente). Os indiv\u00edduos 1 e 4 exibiram inicialmente uma consci\u00eancia deficiente focal e focal, enquanto as convuls\u00f5es t\u00f3nico-cl\u00f3nicas generalizadas predominaram nos indiv\u00edduos 2 e 3. Al\u00e9m disso, o sujeito mostrou 2 convuls\u00f5es miocl\u00f3nicas e estado epil\u00e9ptico com suspeita de epilepsia at\u00f3nica miocl\u00f3nica. Mostrou tamb\u00e9m convuls\u00f5es focais com consci\u00eancia perturbada. Apesar da semiologia inicial da convuls\u00e3o focal da pessoa 4, esta pessoa desenvolveu mais tarde epilepsia generalizada com convuls\u00f5es at\u00f3nicas, miocl\u00f3nicas e t\u00f3nico-cl\u00f3nicas generalizadas, bem como miocl\u00f3nia das p\u00e1lpebras.<\/p>\n\n<p>Durante o decurso da epilepsia, todos os quatro indiv\u00edduos experimentaram pelo menos alguns per\u00edodos prolongados de liberdade de convuls\u00f5es. Em momentos em que as apreens\u00f5es se intensificaram, todos os indiv\u00edduos tiveram per\u00edodos de abrandamento do desenvolvimento e tamb\u00e9m de regress\u00e3o. Todas as quatro variantes de novo em SLC32A1 identificadas neste estudo inclu\u00edram altera\u00e7\u00f5es de missense.<\/p>\n\n<h3 id=\"o-modelo-do-rato-deve-fornecer-informacao\" class=\"wp-block-heading\">O modelo do rato deve fornecer informa\u00e7\u00e3o<\/h3>\n\n<p>Para investigar os efeitos das quatro variantes do VGAT na neurotransmiss\u00e3o inibit\u00f3ria, as constru\u00e7\u00f5es lentiv\u00edricas de cada variante foram expressas em neur\u00f3nios GABAergicos striatais de rato em culturas de microisland. Neur\u00f3nios \u00fanicos que crescem em microislandas astroc\u00edticas formam sinapses apenas com eles pr\u00f3prios. Os registos electrofisiol\u00f3gicos de tais neur\u00f3nios isolados e aut\u00f3pticos permitem an\u00e1lises detalhadas da neurotransmiss\u00e3o de neur\u00f3nios individuais em condi\u00e7\u00f5es definidas e s\u00e3o ideais para an\u00e1lises de estrutura-fun\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas sin\u00e1pticas. O VGAT de humanos e ratos tem uma identidade de 98,5% a n\u00edvel de amino\u00e1cidos.  <\/p>\n\n<p>Em modela\u00e7\u00e3o de silico e an\u00e1lises funcionais mostraram que tr\u00eas das variantes localizadas em h\u00e9lices levam a um tamanho qu\u00e2ntico reduzido, o que est\u00e1 associado a um enchimento deficiente de ves\u00edculas sin\u00e1pticas com GABA. A quarta variante, localizada no termo N de \u00e1cido gama-aminobut\u00edrico vesicular, n\u00e3o tem efeito no tamanho qu\u00e2ntico, mas aumenta a probabilidade de liberta\u00e7\u00e3o pr\u00e9-sin\u00e1ptica, resultando numa maior depress\u00e3o sin\u00e1ptica ap\u00f3s estimula\u00e7\u00e3o de alta frequ\u00eancia.  <\/p>\n\n<p>Assim, as variantes de \u00e1cido gama-aminobut\u00edrico vesicular podem afectar a neurotransmiss\u00e3o GABAergic por pelo menos dois mecanismos &#8211; o do preenchimento de ves\u00edculas sin\u00e1pticas e da altera\u00e7\u00e3o da plasticidade sin\u00e1ptica de curto prazo. Assim, variantes de novo missense em SLC32A1 poderiam ser detectadas como causa de encefalopatia epil\u00e9ptica e de desenvolvimento.<\/p>\n\n<p><\/p>\n\n<p>Literatura:<\/p>\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n<li>Maljevic S, M\u00f8ller RS, Reid CA, et al: Espectro de variantes de receptores GABAA na epilepsia. Curr Opini\u00e3o Neurol 2019; 32: 183-190.<\/li>\n\n\n\n<li>Heron SE, Regan BM, Harris RV, et al: Association of SLC32A1 missense variants with genetic epilepsy with febrile convizures plus. Neurologia 2021; 96: e2251-e2260.<\/li>\n\n\n\n<li>Platzer K, Sticht H, Bupp C, et al: De Novo Missense Variants in SLC32A1 Cause a Developmental and Epileptic Encephalopathy Due to Impaired GABAergic Neurotransmission. Ann Neurol 2022; 92: 958-973.  <\/li>\n<\/ol>\n\n<p><\/p>\n\n<p class=\"has-small-font-size\"><em>InFo NEUROLOGIA &amp; PSYCHIATRY 2023; 21(2): 32<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Os cientistas demonstraram recentemente que as raras desajustes heredit\u00e1rias em SLC32A1, um gene que codifica o transportador de \u00e1cido gama-aminobut\u00edrico vesicular, podem causar epilepsia gen\u00e9tica com convuls\u00f5es febris. 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