{"id":356580,"date":"2023-05-15T01:00:00","date_gmt":"2023-05-14T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=356580"},"modified":"2023-06-02T14:15:06","modified_gmt":"2023-06-02T12:15:06","slug":"psoriase-da-imunopatogenese-a-terapia-bem-sucedida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/psoriase-da-imunopatogenese-a-terapia-bem-sucedida\/","title":{"rendered":"Psor\u00edase – da imunopatog\u00e9nese \u00e0 terapia bem sucedida"},"content":{"rendered":"\n

Os tratamentos sist\u00e9micos inovadores para a psor\u00edase s\u00e3o um excelente exemplo de medicina translacional. Numa an\u00e1lise publicada no ano passado no Journal of Investigative Dermatology<\/em>, o Prof. Peter van de Kerkhof, antigo Presidente da Sociedade Europeia de Investiga\u00e7\u00e3o Dermatol\u00f3gica <\/em>(ESDR) e Director M\u00e9dico do Conselho Internacional da Psor\u00edase, <\/em>apresenta uma actualiza\u00e7\u00e3o dos conceitos imunopatogen\u00e9ticos relevantes para a terap\u00eautica da psor\u00edase. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

Nas \u00faltimas d\u00e9cadas, foram feitos progressos consider\u00e1veis na elucida\u00e7\u00e3o da patog\u00e9nese complexa e multifactorial da psor\u00edase, como base para o desenvolvimento de op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas altamente eficazes [1]. Actualmente, a n\u00edvel celular e molecular, uma resposta imunit\u00e1ria mediada por c\u00e9lulas T e um meio de citocinas caracter\u00edstico associado s\u00e3o considerados o mecanismo patog\u00e9nico essencial [2]. A n\u00edvel gen\u00e9tico, foram identificados numerosos loci gen\u00e9ticos associados \u00e0 psor\u00edase. O HLA-C*06:02 \u00e9 considerado o principal alelo de risco da psor\u00edase vulgar [3]. Este est\u00e1 localizado no locus de susceptibilidade \u00e0 psor\u00edase PSORS1. A evid\u00eancia de mecanismos patog\u00e9nicos auto-imunes na psor\u00edase foi fornecida pela descoberta de que o HLA-C*06:02 provocava uma resposta auto-imune contra o ADAMTSL5, um auto-antig\u00e9nio melanoc\u00edtico [17,18]. Para al\u00e9m do ADAMTSL5, o LL-37\/Cathelicidin e o PLA2G4D s\u00e3o dois outros potenciais autoantig\u00e9nios que parecem desempenhar um papel no in\u00edcio ou na manuten\u00e7\u00e3o das les\u00f5es psori\u00e1ticas [19]. <\/p>\n\n

A psor\u00edase como uma doen\u00e7a auto-imune mediada por c\u00e9lulas T<\/h3>\n\n

Os processos do sistema imunit\u00e1rio inato e adquirido est\u00e3o envolvidos na imunopatog\u00e9nese da psor\u00edase (Fig. 1). I<\/strong>s c\u00e9lulas do sistema imunit\u00e1rio inato est\u00e3o envolvidas no in\u00edcio da cascata inflamat\u00f3ria. Neste caso, as c\u00e9lulas dendr\u00edticas (DC) e os macr\u00f3fagos parecem desempenhar um papel fundamental no estabelecimento de uma resposta imunit\u00e1ria dominada pelas c\u00e9lulas T helper-1 (Th1) e Th17. A activa\u00e7\u00e3o das CD na pele leva \u00e0 liberta\u00e7\u00e3o de interleucinas-12 (IL-12) e IL-23, que estimulam as c\u00e9lulas T na\u00efve a diferenciarem-se em c\u00e9lulas Th1 (por IL-12) e Th17 (por IL-23) [4]. As c\u00e9lulas T helper (Th) coordenam a resposta imunit\u00e1ria adaptativa mediada por c\u00e9lulas. As c\u00e9lulas Th1 e Th17 activadas segregam as citocinas IFN-\u03b3 e TNF-\u03b1 e IL-17 e IL-22, respectivamente, que conduzem a uma maior patog\u00e9nese [5,6]. <\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Ambiente pr\u00f3-inflamat\u00f3rio<\/h3>\n\n

Na psor\u00edase, a resposta imunit\u00e1ria \u00e9 principalmente mediada por c\u00e9lulas Th1. enquanto que na dermatite at\u00f3pica existe uma predomin\u00e2ncia Th2. As popula\u00e7\u00f5es de c\u00e9lulas T em bi\u00f3psias de les\u00f5es psori\u00e1ticas, que mostraram diferentes infiltrados de c\u00e9lulas T em compara\u00e7\u00e3o com les\u00f5es no contexto de dermatite at\u00f3pica no mesmo doente, confirmam o paradigma Th1\/Th2 [1,8]. TNF-\u03b1, IFN-\u03b3, IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-6 formam uma rede de citocinas nas les\u00f5es psori\u00e1ticas que, entre outras coisas, induz a hiperprolifera\u00e7\u00e3o de queratin\u00f3citos [1]. O processo de diferencia\u00e7\u00e3o acelerada dos queratin\u00f3citos encurta o seu tempo de tr\u00e2nsito do estrato basal para o estrato c\u00f3rneo de cerca de 30 para 5-8 dias [9]. O resultado \u00e9 a descama\u00e7\u00e3o e o espessamento da epiderme t\u00edpicos da psor\u00edase. Os queratin\u00f3citos activados tamb\u00e9m produzem mediadores pr\u00f3-inflamat\u00f3rios e expressam mol\u00e9culas de ades\u00e3o na superf\u00edcie celular, levando \u00e0 amplifica\u00e7\u00e3o e cronifica\u00e7\u00e3o da resposta imunit\u00e1ria [10]. <\/p>\n\n

Mem\u00f3ria imunol\u00f3gica: C\u00e9lulas T de mem\u00f3ria residentes nos tecidos<\/h3>\n\n

As les\u00f5es psori\u00e1ticas t\u00eam uma contagem total de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias mais elevada em compara\u00e7\u00e3o com a pele saud\u00e1vel [11]. Mesmo na pele dos doentes com psor\u00edase, que clinicamente n\u00e3o apresenta les\u00f5es, foi poss\u00edvel detectar um n\u00famero mais elevado de c\u00e9lulas T do que na pele saud\u00e1vel [11]. A acumula\u00e7\u00e3o intra-epid\u00e9rmica de c\u00e9lulas CD8 \u00e9 crucial para o desenvolvimento de les\u00f5es psori\u00e1ticas [1]. Mas como \u00e9 que isso acontece? Depois de os auto-antig\u00e9nios serem apresentados \u00e0s c\u00e9lulas dendr\u00edticas, ocorre a activa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T. As c\u00e9lulas T activadas migram para a epiderme, sendo necess\u00e1rios processos complexos para entrar na epiderme – suspeita-se que as integrinas \u03b11\u03b21 desempenham um papel importante neste processo. O bloqueio de \u03b11\u03b21 por um anticorpo monoclonal resultou na acumula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T epid\u00e9rmicas e no desenvolvimento de les\u00f5es psori\u00e1sicas no modelo de ratinho [12]. <\/p>\n\n

As c\u00e9lulas T, que est\u00e3o localizadas na epiderme, desempenham um papel extremamente importante na patog\u00e9nese da psor\u00edase. Nas placas psori\u00e1sicas, as c\u00e9lulas CD4-positivas encontram-se principalmente na derme e as c\u00e9lulas CD8-positivas predominantemente na epiderme [13]. Uma grande propor\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas CD8-positivas na epiderme pertence \u00e0s “c\u00e9lulas T de mem\u00f3ria residente nos tecidos” (c\u00e9lulas TRM, CD8+ TRM). Trata-se de c\u00e9lulas T de mem\u00f3ria que permanecem nas les\u00f5es psori\u00e1sicas limpas e mant\u00eam uma mem\u00f3ria imunol\u00f3gica, o que explica o facto de as les\u00f5es psori\u00e1sicas recidivarem frequentemente nos mesmos locais [14]. Os TRM CD8+ s\u00e3o um potencial biomarcador da actividade residual da doen\u00e7a [15,16]. <\/p>\n\n

Revis\u00e3o da hist\u00f3ria cl\u00ednica: terapias sist\u00e9micas antipsori\u00e1ticas <\/h3>\n\n

Na d\u00e9cada de 1980, estudos com o imunossupressor ciclosporina A, que se revelou eficaz no tratamento da psor\u00edase, confirmaram que se tratava de uma doen\u00e7a mediada por c\u00e9lulas T [26,27]. A Ciclosporina inibe a fosfatase calcineurina no citoplasma, bloqueando assim a fosforila\u00e7\u00e3o do factor nuclear das c\u00e9lulas T (NFATc), respons\u00e1vel pela activa\u00e7\u00e3o dos genes de v\u00e1rias citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias [1]. Os efeitos antipsori\u00e1ticos dos anticorpos anti-CD4 e CTLA-4-Ig [28,29] d\u00e3o mais apoio \u00e0 tese de que as c\u00e9lulas T s\u00e3o um importante alvo terap\u00eautico. Na d\u00e9cada de 1990, um grupo de investiga\u00e7\u00e3o dos EUA demonstrou que as les\u00f5es podiam ser induzidas atrav\u00e9s da injec\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T aut\u00f3logas em pele psori\u00e1tica n\u00e3o doente enxertada em ratinhos SCID [30]. No mesmo modelo, foi demonstrado que os linf\u00f3citos T CD4+ induzem les\u00f5es psori\u00e1sicas em pele psori\u00e1sica n\u00e3o doente [31]. <\/p>\n\n

Anticorpos monoclonais e pequenas mol\u00e9culas<\/strong>Os medicamentos biol\u00f3gicos revolucionaram as op\u00e7\u00f5es de tratamento da psor\u00edase. Com as subst\u00e2ncias activas biol\u00f3gicas actualmente dispon\u00edveis, \u00e9 poss\u00edvel obter um controlo eficaz e seguro das doen\u00e7as a longo prazo. Embora a utiliza\u00e7\u00e3o de anticorpos anti-TNF-\u03b1 possa atingir um PASI75#<\/sup> na maioria dos doentes, os anticorpos anti-IL17A e anti-IL-23 conduzem a um PASI100**<\/sup> em cerca de metade dos doentes, real\u00e7ando a import\u00e2ncia da via IL-23\/IL-17 na psor\u00edase. A efic\u00e1cia dos medicamentos biol\u00f3gicos foi comparada em meta-an\u00e1lises de rede [20]. Dependendo das caracter\u00edsticas do doente, incluindo quaisquer co-morbilidades que possam estar presentes, \u00e9 prefer\u00edvel uma ou outra classe de subst\u00e2ncias. Na Su\u00ed\u00e7a, para al\u00e9m dos inibidores do TNF-\u03b1 e do anticorpo anti IL12-\/23 ustekinumab, est\u00e3o actualmente aprovadas v\u00e1rias subst\u00e2ncias activas dos grupos dos anticorpos anti-IL17A (secukinumab, ixekizumab) e dos anticorpos anti-IL-23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) [25]. E o inibidor IL17A\/17F bimekizumab tamb\u00e9m j\u00e1 ultrapassou os obst\u00e1culos \u00e0 aprova\u00e7\u00e3o [25]. No dom\u00ednio das “pequenas mol\u00e9culas”, o inibidor da PDE-4 apremilast \u00e9 um medicamento oral aprovado. Al\u00e9m disso, est\u00e3o actualmente a ser testados clinicamente o deucravacitinib (TYK2-i oral), o roflumilast (PDE-4-i t\u00f3pico) e o tapinarof (agonista AHR t\u00f3pico) [21\u201323]. <\/td><\/tr>
<\/td><\/tr><\/tbody>
# PASI75 = uma melhoria do PASI (Psoriasis Area and Severity Index) de<\/sup> pelo menos 75%.<\/em> **<\/sup> PASI 100 = uma melhoria de 100% no PASI (Psoriasis Area and Severity Index).<\/em><\/td><\/tr><\/tfoot><\/table><\/figure>\n\n

As c\u00e9lulas CD4+ Th s\u00e3o conhecidas por segregarem v\u00e1rias citocinas. A import\u00e2ncia destas subst\u00e2ncias mensageiras na patog\u00e9nese da psor\u00edase \u00e9 confirmada pela excelente resposta terap\u00eautica com a neutraliza\u00e7\u00e3o espec\u00edfica de citocinas individuais do sistema imunit\u00e1rio. Em primeiro lugar, verificou-se que o bloqueio do TNF-\u03b1 ajudava a aliviar a psor\u00edase [32,33]. O ustekinumab, um medicamento biol\u00f3gico dirigido contra a subunidade comum p40 da IL-12 e da IL-23, foi posteriormente aprovado e demonstrou uma boa efic\u00e1cia na psor\u00edase [1]. Os anticorpos monoclonais que visam selectivamente a subunidade p19 da IL-23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) demonstraram ser ainda mais eficazes (caixa). Os medicamentos biol\u00f3gicos que t\u00eam como alvo a IL-17A (secukinumab, ixekizumab) ou que provocam a inibi\u00e7\u00e3o dupla da IL-17A e da IL17F (bimekizumab) s\u00e3o tamb\u00e9m altamente eficazes (ver caixa<\/strong>).<\/p>\n\n

Para al\u00e9m das v\u00e1rias classes de medicamentos biol\u00f3gicos (antagonistas do TNF\u03b1, IL-17, IL-12\/23 ou IL-23) e da terap\u00eautica sist\u00e9mica convencional (ciclosporina A, metotrexato, acitretina ou \u00e9steres do \u00e1cido fum\u00e1rico), os agentes de pequenas mol\u00e9culas tamb\u00e9m desempenham um papel na terapia medicamentosa da psor\u00edase. O Apremilast \u00e9 um inibidor oral da PDE-4 (fosfodiesterase-4) aprovado para o tratamento da psor\u00edase, entre outras doen\u00e7as. Os efeitos anti-inflamat\u00f3rios do apremilast s\u00e3o provocados por um aumento dos n\u00edveis intracelulares de AMPc. Al\u00e9m disso, o Roflumilast, um inibidor da PDE-4 de aplica\u00e7\u00e3o t\u00f3pica, est\u00e1 actualmente a ser testado em ensaios cl\u00ednicos [34]. O mesmo se aplica a outros representantes das “pequenas mol\u00e9culas ” (caixa) <\/strong>. <\/p>\n\n

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Literatura: <\/p>\n\n

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    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(2): 20\u201322<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Os tratamentos sist\u00e9micos inovadores para a psor\u00edase s\u00e3o um excelente exemplo de medicina translacional. Numa an\u00e1lise publicada no ano passado no Journal of Investigative Dermatology, o Prof. Peter van de…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":356610,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Medicina translacional ","footnotes":""},"category":[11344,11356,11521,11496,11551],"tags":[67860,67849,67856,67853,67844,67836,13978,67840],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-356580","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-alergologia-e-imunologia-clinica","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-reumatologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-celulas-t-de-memoria-residentes-nos-tecidos","tag-imunopatogenese","tag-jornal-de-dermatologia-investigativa","tag-medicina-translacional","tag-memoria-imunologica","tag-peter-van-de-kerkhof-pt-pt","tag-psoriase-pt-pt","tag-sociedade-europeia-de-investigacao-dermatologica","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-27 12:31:09","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":356614,"slug":"psoriasis-de-la-inmunopatogenia-al-exito-terapeutico","post_title":"Psoriasis: de la inmunopatogenia al \u00e9xito terap\u00e9utico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/psoriasis-de-la-inmunopatogenia-al-exito-terapeutico\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/356580","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=356580"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/356580\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":357943,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/356580\/revisions\/357943"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/356610"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=356580"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=356580"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=356580"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=356580"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}