{"id":357137,"date":"2023-05-26T00:03:00","date_gmt":"2023-05-25T22:03:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=357137"},"modified":"2023-05-20T12:12:14","modified_gmt":"2023-05-20T10:12:14","slug":"terapia-genetica-melhora-a-visao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-genetica-melhora-a-visao\/","title":{"rendered":"Terapia gen\u00e9tica melhora a vis\u00e3o"},"content":{"rendered":"\n

Existem muitas muta\u00e7\u00f5es diferentes que podem estar na base da distrofia heredit\u00e1ria da retina. Gra\u00e7as ao desenvolvimento de m\u00e9todos modernos de teste gen\u00e9tico molecular, a maioria das causas gen\u00e9ticas pode agora ser identificada. Est\u00e1 dispon\u00edvel uma terapia gen\u00e9tica inovadora para doentes com distrofia da retina devida a muta\u00e7\u00f5es bial\u00e9licas do RPE65.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

O termo gen\u00e9rico “distrofias heredit\u00e1rias da retina” (IRD; doen\u00e7as heredit\u00e1rias da retina) abrange um grupo heterog\u00e9neo de doen\u00e7as com fen\u00f3tipos sobrepostos que se caracterizam pela degenera\u00e7\u00e3o progressiva e disfun\u00e7\u00e3o da retina [1]. O que estas doen\u00e7as t\u00eam em comum \u00e9 o facto de afectarem toda a retina durante o curso da doen\u00e7a e de a vis\u00e3o se deteriorar lenta e progressivamente ao longo da vida. A IRD pode ser causada por muta\u00e7\u00f5es em mais de 250 genes diferentes [2]. A patog\u00e9nese molecular, bem como o quadro cl\u00ednico e a evolu\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a, s\u00e3o significativamente definidos pelo tipo e natureza do defeito gen\u00e9tico [3]. Dependendo do gene mutado, podem ocorrer v\u00e1rias perturba\u00e7\u00f5es de desenvolvimento e funcionais da retina, tais como perturba\u00e7\u00f5es do metabolismo da retina, das estruturas celulares ou da fototransdu\u00e7\u00e3o. A forma mais comum de IRD \u00e9 a retinite pigmentosa, mas existem tamb\u00e9m a amaurose cong\u00e9nita de Leber e a distrofia retiniana de in\u00edcio precoce (EORD) [2]. <\/p>\n\n

O diagn\u00f3stico precoce \u00e9 crucial <\/h3>\n\n

Na retinite pigmentosa, a degenera\u00e7\u00e3o dos bastonetes ocorre nas fases iniciais da doen\u00e7a, resultando em cegueira nocturna. Os sintomas caracter\u00edsticos da amaurose cong\u00e9nita de Leber incluem uma redu\u00e7\u00e3o dr\u00e1stica da acuidade visual e defeitos no campo visual. O diagn\u00f3stico correcto e precoce da doen\u00e7a \u00e9 muito importante, bem como uma descri\u00e7\u00e3o morfol\u00f3gica e funcional detalhada do estado actual da retina, dependendo das muta\u00e7\u00f5es subjacentes no gene RPE65. Isto deve-se ao facto de a progress\u00e3o r\u00e1pida e grave da doen\u00e7a tornar necess\u00e1ria uma interven\u00e7\u00e3o precoce enquanto as c\u00e9lulas do epit\u00e9lio pigmentar da retina, enquanto c\u00e9lulas-alvo, e tamb\u00e9m os fotorreceptores ainda estiverem presentes. No \u00e2mbito do diagn\u00f3stico funcional oftalmol\u00f3gico e, em especial, do diagn\u00f3stico por imagem n\u00e3o invasivo (por exemplo, tomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica, autofluoresc\u00eancia do fundo do olho ou do infravermelho pr\u00f3ximo), \u00e9 poss\u00edvel a descri\u00e7\u00e3o cl\u00ednica do fen\u00f3tipo [5,6]. Para identificar a causa gen\u00e9tica das distrofias heredit\u00e1rias da retina, \u00e9 indispens\u00e1vel a utiliza\u00e7\u00e3o de m\u00e9todos de gen\u00e9tica molecular, como a sequencia\u00e7\u00e3o de nova gera\u00e7\u00e3o. <\/p>\n\n

A imagiologia por autofluoresc\u00eancia fornece resultados importantes <\/h3>\n\n

A imagiologia da retina proporciona uma vis\u00e3o mais pormenorizada da patologia da retina do que o exame fundosc\u00f3pico. Para al\u00e9m da fotografia colorida convencional do fundo ocular, a tomografia de coer\u00eancia \u00f3ptica (OCT) de alta resolu\u00e7\u00e3o e a autofluoresc\u00eancia do fundo ocular, que permite visualizar os fluor\u00f3foros do fundo ocular atrav\u00e9s de luz de ondas curtas, s\u00e3o os m\u00e9todos mais estabelecidos. A autofluoresc\u00eancia do fundo do olho mostra a distribui\u00e7\u00e3o de fluor\u00f3foros na parte posterior do olho, utilizando principalmente luz de excita\u00e7\u00e3o de ondas curtas na gama azul ou verde. Em doentes com muta\u00e7\u00f5es no gene RPE65, a aus\u00eancia ou, pelo menos, a redu\u00e7\u00e3o da autofluoresc\u00eancia na regi\u00e3o do fundo do olho (Fig. 1)<\/strong> \u00e9 uma caracter\u00edstica clinicamente significativa devido ao metabolismo defeituoso dos retin\u00f3ides nos fotorreceptores e nas c\u00e9lulas RPE [9]. Por exemplo, na retinite pigmentosa, existe tipicamente um anel conc\u00eantrico de autofluoresc\u00eancia aumentada para o qual n\u00e3o existe qualquer correla\u00e7\u00e3o vis\u00edvel na retina [10\u201312]. Embora a origem exacta deste fen\u00f3meno n\u00e3o seja ainda totalmente conhecida, os estudos de OCT mostraram que o anel corresponde \u00e0 perda da banda elipsoidal e a um afinamento grave ou mesmo \u00e0 perda da camada fotorreceptora [10]. <\/p>\n\n

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Testes gen\u00e9ticos moleculares para detec\u00e7\u00e3o da causa gen\u00e9tica <\/h3>\n\n

Os fen\u00f3tipos das variantes de diferentes genes sobrep\u00f5em-se frequentemente e \u00e9 poss\u00edvel uma variabilidade consider\u00e1vel nas variantes de um s\u00f3 gene. Por conseguinte, os testes gen\u00e9ticos moleculares s\u00e3o essenciais e constituem uma base importante para a selec\u00e7\u00e3o da op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica adequada [6]. Em 55-80% de todos os casos, a causa gen\u00e9tica das distrofias heredit\u00e1rias da retina pode ser identificada atrav\u00e9s de testes de gen\u00e9tica molecular [4]. Em doentes com muta\u00e7\u00f5es bial\u00e9licas no gene RPE65, a isomerase RPE65 n\u00e3o \u00e9 expressa de todo ou \u00e9 expressa como uma prote\u00edna n\u00e3o funcional no epit\u00e9lio pigmentar da retina (EPR). Por defini\u00e7\u00e3o, para o diagn\u00f3stico de distrofia da retina associada a uma muta\u00e7\u00e3o bial\u00e9lica do RPE65, ambas as c\u00f3pias do gene RPE65 devem estar presentes como uma ou duas variantes patog\u00e9nicas distintas [8]. O fen\u00f3tipo cl\u00ednico em que as muta\u00e7\u00f5es bial\u00e9licas do RPE65 se manifestam est\u00e1 normalmente associado \u00e0 amaurose cong\u00e9nita de Leber ou \u00e0 retinite pigmentosa. Uma falta de isomerase RPE65 funcional significa que o all-trans-retinal produzido na cascata de fototransdu\u00e7\u00e3o n\u00e3o \u00e9 convertido em 11-cis-retinal, o que prejudica a regenera\u00e7\u00e3o do pigmento visual rodopsina [1]. Esta perturba\u00e7\u00e3o do metabolismo da retina faz com que os fotorreceptores percam a sua capacidade de resposta aos est\u00edmulos luminosos. Al\u00e9m disso, a acumula\u00e7\u00e3o de intermedi\u00e1rios t\u00f3xicos leva \u00e0 morte das c\u00e9lulas epiteliais pigmentares da retina, resultando numa disfun\u00e7\u00e3o adicional dos fotorreceptores. Este efeito \u00e9 mais pronunciado nos bastonetes fotorreceptores do que nos cones fotorreceptores, uma vez que estes \u00faltimos ainda disp\u00f5em de uma via metab\u00f3lica alternativa para a regenera\u00e7\u00e3o do pigmento visual atrav\u00e9s das chamadas c\u00e9lulas de M\u00fcller [1]. <\/p>\n\n

Medicamento de terapia g\u00e9nica como op\u00e7\u00e3o de tratamento para a muta\u00e7\u00e3o no gene RPE65<\/h3>\n\n

A ideia b\u00e1sica \u00e9 que, ao adicionar uma c\u00f3pia correcta utilizando a terapia gen\u00e9tica da retina, a fun\u00e7\u00e3o da retina pode ser restaurada. Os vectores virais adeno-associados recombinantes (AAV) s\u00e3o muito adequados para realizar a transfer\u00eancia de genes, uma vez que permitem uma express\u00e3o duradoura e espec\u00edfica do tipo de c\u00e9lula na retina [9]. O Voretigen Neparvovec \u00e9 um vector de transfer\u00eancia de genes que utiliza o caps\u00eddeo de um vector viral adeno-associado serotipo 2 (AAV2) como ve\u00edculo de transporte do cDNA da prote\u00edna 65 kDa espec\u00edfica do epit\u00e9lio pigmentar da retina humana (hRPE65) para a retina [13]. <\/p>\n\n

Neparvovec pr\u00e9-etig\u00e9nico com muta\u00e7\u00e3o bial\u00e9lica do RPE65<\/strong>A efic\u00e1cia do Luxturna\u00ae<\/sup> (voretigen neparvovec) foi estudada num total de 41 doentes, todos com distrofia heredit\u00e1ria da retina [13]. No estudo principal, participaram 11 adultos (36%) e 20 crian\u00e7as com mais de 4 anos (64%). A idade m\u00e9dia era de 15 anos. Para comprovar a efic\u00e1cia de Luxturna\u00ae<\/sup> no estudo principal, foi medida a vis\u00e3o funcional. Esta \u00e9 composta pela acuidade visual, pelo campo visual e pela percep\u00e7\u00e3o e\/ou vis\u00e3o com pouca luz. Ap\u00f3s um ano de tratamento, os doentes no grupo de tratamento Luxturna\u00ae<\/sup> conseguiram completar um percurso com maior precis\u00e3o, mais rapidamente e em condi\u00e7\u00f5es de menor luminosidade. A melhoria da vis\u00e3o funcional manteve-se durante um per\u00edodo de, pelo menos, tr\u00eas anos. Est\u00e1 a decorrer um acompanhamento de 15 anos dos 41 participantes no estudo.<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Luxturna\u00ae<\/sup> \u00e9 um medicamento de terapia gen\u00e9tica que cont\u00e9m o ingrediente ativo voretigen neparvovec e foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a desde fevereiro de 2020 para o tratamento de adultos e crian\u00e7as com perda de vis\u00e3o devido \u00e0 distrofia heredit\u00e1ria da retina com muta\u00e7\u00e3o bial\u00e9lica RPE65 (caixa) <\/strong>[13]. O tratamento com Luxturna\u00ae<\/sup> requer que a muta\u00e7\u00e3o RPE65 tenha sido confirmada por testes gen\u00e9ticos e que ainda existam c\u00e9lulas funcionais suficientes na retina do doente [13]. Luxturna\u00ae<\/sup> \u00e9 aplicado microcirurgicamente sob a retina [13,14]. Na Su\u00ed\u00e7a, um centro exclusivo para esta terapia gen\u00e9tica est\u00e1 localizado no Hospital Universit\u00e1rio de Basileia (USB) [14]. O Prof. Dr. med. Hendrik Scholl \u00e9 chefe e m\u00e9dico-chefe da Cl\u00ednica de Olhos do USB, o Prof. Dr. med. Christian Pr\u00fcnte \u00e9 m\u00e9dico-chefe cl\u00ednico e especializou-se em microcirurgia, entre outras coisas. Em Novembro de 2022, a USB anunciou que uma equipa de doze membros liderada pelo Prof. Scholl e pelo Prof. Pr\u00fcnte tinha realizado a primeira opera\u00e7\u00e3o microcir\u00fargica na Su\u00ed\u00e7a para a aplica\u00e7\u00e3o de Luxturna\u00ae<\/sup>. O doente de 51 anos com distrofia heredit\u00e1ria da retina viu o seu segundo olho ser tratado em Mar\u00e7o de 2022, ap\u00f3s a cirurgia no outro olho um ano antes [14]. Ambas as interven\u00e7\u00f5es decorreram de forma \u00f3ptima. <\/p>\n\n

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