{"id":359833,"date":"2023-07-20T00:01:00","date_gmt":"2023-07-19T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/cronicidade-da-ferida-e-tumorigenese-relevancia-dos-mecanismos-mediados-por-celulas-t\/"},"modified":"2023-08-04T11:12:55","modified_gmt":"2023-08-04T09:12:55","slug":"cronicidade-da-ferida-e-tumorigenese-relevancia-dos-mecanismos-mediados-por-celulas-t","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/cronicidade-da-ferida-e-tumorigenese-relevancia-dos-mecanismos-mediados-por-celulas-t\/","title":{"rendered":"Cronicidade da ferida e tumorig\u00e9nese &#8211; relev\u00e2ncia dos mecanismos mediados por c\u00e9lulas T"},"content":{"rendered":"\n<p><strong>As dermatoses auto-imunes bolhosas resultam de uma resposta imunit\u00e1ria conduzida por auto-anticorpos contra prote\u00ednas estruturais da pele. As feridas cr\u00f3nicas no contexto da epiderm\u00f3lise bolhosa distr\u00f3fica de heran\u00e7a recessiva (RDEB) s\u00e3o altamente suscept\u00edveis de transforma\u00e7\u00e3o maligna em carcinomas de c\u00e9lulas escamosas da pele com risco de vida. Os investigadores est\u00e3o a combinar t\u00e9cnicas de caracteriza\u00e7\u00e3o molecular e celular com testes funcionais para identificar marcadores que poder\u00e3o um dia ser utilizados para diagn\u00f3stico e terapia.<\/strong><\/p>\n\n<!--more-->\n\n<p>A epiderm\u00f3lise bolhosa heredit\u00e1ria (EB) \u00e9 um grupo de doen\u00e7as caracterizadas por uma fragilidade patol\u00f3gica da pele e das mucosas, acompanhada de bolhas e eros\u00e3o. At\u00e9 \u00e0 data, sabe-se que mais de mil muta\u00e7\u00f5es em 20 genes diferentes est\u00e3o associadas \u00e0 EB [1]. Trata-se principalmente de genes que codificam prote\u00ednas estruturais na epiderme ou na jun\u00e7\u00e3o dermoepid\u00e9rmica. Dependendo da profundidade do n\u00edvel morfol\u00f3gico de forma\u00e7\u00e3o de bolhas, distinguem-se principalmente os seguintes 4 tipos de EB [2]:  <\/p>\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>EB simplex (EBS suprabasal e basal)<\/li>\n\n\n\n<li>EB juncional (JEB)<\/li>\n\n\n\n<li>EB distr\u00f3fica (DEB)  <\/li>\n\n\n\n<li>S\u00edndrome de Kindler<\/li>\n<\/ul>\n\n<p>Pensa-se que a DEB \u00e9 causada por uma muta\u00e7\u00e3o no COL7A1. Este \u00faltimo codifica um componente importante das fibrilas de ancoragem, o colag\u00e9nio VII [1]. De acordo com o seu modo de hereditariedade, a DEB divide-se em DEB dominante (DDEB) e DEB recessiva (RDEB). A RDEB caracteriza-se por fragilidade epid\u00e9rmica, bolhas induzidas por traumatismos e feridas de longa dura\u00e7\u00e3o que s\u00e3o dif\u00edceis de cicatrizar. Nas formas generalizadas e graves de RDEB, os carcinomas de c\u00e9lulas escamosas (CCE) ocorrem com uma frequ\u00eancia desproporcionada devido ao trauma tecidular inflamat\u00f3rio cr\u00f3nico recorrente e \u00e0 regenera\u00e7\u00e3o\/hiperprolifera\u00e7\u00e3o reactiva permanente.  <\/p>\n\n<p><\/p>\n<div class=\"wp-block-image\">\n<figure class=\"aligncenter size-large is-resized\"><a href=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24.png\"><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-1160x1191.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-359551\" width=\"580\" height=\"596\" srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-1160x1191.png 1160w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-800x822.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-120x123.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-90x92.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-320x329.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-560x575.png 560w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-240x247.png 240w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-180x185.png 180w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-640x657.png 640w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24-1120x1150.png 1120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2023\/06\/abb1_DP3_s24.png 1476w\" sizes=\"(max-width: 580px) 100vw, 580px\" \/><\/a><\/figure>\n<\/div>\n<h3 id=\"o-rdeb-esta-associado-a-manifestacao-precoce-do-cec\" class=\"wp-block-heading\">O RDEB est\u00e1 associado \u00e0 manifesta\u00e7\u00e3o precoce do CEC  <\/h3>\n\n<p>O risco de redu\u00e7\u00e3o da esperan\u00e7a de vida devido a met\u00e1stases relacionadas com o CEC \u00e9 superior a 87% nos doentes com RDEB, explicou a Prof.\u00aa Dr.\u00aa Iris Gratz, Bioci\u00eancias e Biologia M\u00e9dica, Universidade Paris Lodron, Salzburgo (A) [2]. O risco aumenta de forma correlacionada com a idade e dependendo da forma de progress\u00e3o, mas j\u00e1 \u00e9 muito mais elevado nas pessoas com menos de 40 anos do que na popula\u00e7\u00e3o em geral<strong> (caixa)<\/strong>. A fibrose que se desenvolve rapidamente na pele com RDEB contribui tanto para as feridas cr\u00f3nicas como para o carcinoma de c\u00e9lulas escamosas &#8211; a causa mais comum de morte neste grupo de doentes [3]. Tal como noutras doen\u00e7as fibr\u00f3ticas, certas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o molecular s\u00e3o perturbadas no RDEB [3]. Gratz est\u00e3o a investigar o papel das c\u00e9lulas T cut\u00e2neas utilizando culturas organot\u00edpicas de pele em 3D, modelos de ratinhos para a inflama\u00e7\u00e3o cut\u00e2nea mediada por c\u00e9lulas T e modelos de ratinhos com xenoenxertos. O objectivo inicial \u00e9 descobrir factores desconhecidos e subestimados que contribuem para a cronicidade das feridas, a transforma\u00e7\u00e3o maligna e a progress\u00e3o dos tumores, a fim de, mais tarde, utilizar estes conhecimentos no diagn\u00f3stico e na terap\u00eautica. Recentemente, os investigadores descobriram o comportamento de recircula\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T de mem\u00f3ria residentes na pele humana [4], analisaram funcional e transcricionalmente as c\u00e9lulas T CD4+ humanas circulantes in vivo [5] e desenvolveram um novo modelo de ratinho humanizado com pele para estudar a migra\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T e a activa\u00e7\u00e3o das TRM da pele humana in vivo [6].  <\/p>\n\n<figure class=\"wp-block-table\"><table class=\"has-background\" style=\"background-color:#abb7c269\"><tbody><tr><td><strong>Espinaliomas associados ao RDEB: aumento do risco relacionado com a idade  <\/strong><br\/>O carcinoma de c\u00e9lulas escamosas (CEC) associado ao RDEB \u00e9 mais agressivo e caracteriza-se por uma maior morbilidade e mortalidade do que o CEC na popula\u00e7\u00e3o em geral. Os CEC s\u00e3o a principal causa de morte em doentes com RDEB generalizado grave. O risco cumulativo de estes doentes desenvolverem pelo menos um espinalioma \u00e9 j\u00e1 de 67,8% aos 35 anos. Aos 55 anos, o risco aumenta para 90,1% <em>(Registo Nacional de EB, <\/em>EUA). Normalmente, os CEC desenvolvem-se em \u00e1reas de feridas e cicatrizes cr\u00f3nicas, especialmente nas extremidades.  <\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n<h3 id=\"celulas-trm-cutaneas-e-da-circulacao-sanguinea-em-foco\" class=\"wp-block-heading\">C\u00e9lulas TRM cut\u00e2neas e da circula\u00e7\u00e3o sangu\u00ednea em foco  <\/h3>\n\n<p>Em resumo, pode afirmar-se actualmente que o RDEB \u00e9 uma entidade de doen\u00e7a inflamat\u00f3ria que est\u00e1 associada a um risco massivamente aumentado de carcinoma de c\u00e9lulas escamosas (CEC) [1]. Estudos emp\u00edricos demonstraram que as c\u00e9lulas T cut\u00e2neas produzem quantidades aumentadas de interleucina (IL)17 e IL22. Verificou-se tamb\u00e9m que<em> as c\u00e9lulas T <\/em>cut\u00e2neas<em> de mem\u00f3ria residentes nos tecidos ( <\/em>c\u00e9lulas TRM) podem sair da pele e circular na corrente sangu\u00ednea [1]. Verificou-se que o CEC estava associado a uma frac\u00e7\u00e3o significativamente maior de TRM circulantes produtores de IL17A, o que n\u00e3o acontecia com outras citocinas, como a IL13, o GM-CSF ou o IFN-gama. Al\u00e9m disso, foi observado que os fibroblastos associados ao tumor t\u00eam um transcriptoma regulado por Th17. Com base nestas descobertas, presume-se actualmente que a IL17 e a IL22 derivadas das c\u00e9lulas T podem impulsionar o crescimento tumoral tanto directa como indirectamente atrav\u00e9s dos fibroblastos (por exemplo, desencadeando processos pr\u00f3-inflamat\u00f3rios) [1]. Est\u00e3o actualmente em curso v\u00e1rios estudos para determinar se estas vias podem ser bloqueadas utilizando modelos de pele 3D, culturas de CEC e modelos de xenoenxertos de CEC. Entre outras coisas, uma an\u00e1lise de uma \u00fanica c\u00e9lula do tecido RDEB revelou um aumento da express\u00e3o de IL17A no tecido RDEB afectado por CEC em compara\u00e7\u00e3o com amostras de pele RDEB sem tumores [1].  <\/p>\n\n<p><em>Congresso: Reuni\u00e3o Anual da ADF<\/em><\/p>\n\n<p><\/p>\n\n<p>Literatura: <\/p>\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n<li>Schweiger-Briel A, et al: Epiderm\u00f3lise Bolhosa &#8211; Vis\u00e3o geral e rede su\u00ed\u00e7a. Paediatrica 2018; 29(3): 36-34.  <\/li>\n\n\n\n<li>&#8220;Skin inflammation and cancer &#8211; Can we learn from rare genetic diseases?&#8221;, Dra. Iris Gratz, Reuni\u00e3o Anual da ADF, Innsbruck, 24.02.2023.<\/li>\n\n\n\n<li>Tartaglia G, et al: Cicatriza\u00e7\u00e3o de feridas prejudicada, fibrose e c\u00e2ncer: o paradigma da epiderm\u00f3lise bolhosa distr\u00f3fica recessiva. Int J Mol Sci 2021; 22(10): 5104.<\/li>\n\n\n\n<li>Klicznik MM, et al: C\u00e9lulas T de mem\u00f3ria residentes cut\u00e2neas CD4 + CD103 + humanas s\u00e3o encontradas na circula\u00e7\u00e3o de indiv\u00edduos saud\u00e1veis. Sci Immunol 2019; 4(37).  <\/li>\n\n\n\n<li>H\u00f6llbacher B, et al.: Transcriptomic Profiling of Human Effector and Regulatory T Cell Subsets Identifies Predictive Population Signatures (Perfil transcript\u00f3mico de subconjuntos de c\u00e9lulas T reguladoras e efectoras humanas identifica assinaturas populacionais preditivas). Immunohorizons 2020; 4(10): 585-596.<\/li>\n\n\n\n<li>Klicznik MM, et al: Um novo modelo de rato humanizado para estudar a fun\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T de mem\u00f3ria cut\u00e2nea humana in vivo na pele humana. Sci Rep 2020; 10(1): 11164.  <\/li>\n\n\n\n<li>Condorelli AG, et al: Carcinoma de c\u00e9lulas escamosas associado \u00e0 epiderm\u00f3lise bolhosa: da patog\u00e9nese \u00e0s perspectivas terap\u00eauticas. Int J Mol Sci 2019; 20(22): 5707. <a href=\"http:\/\/www.mdpi.com\/1422-0067\/20\/22\/5707\" target=\"_blank\" rel=\"noreferrer noopener\">www.mdpi.com\/1422-0067\/20\/22\/5707,<\/a>(\u00faltimo acesso em 23 de Maio de 2023).  <\/li>\n\n\n\n<li>Montaudi\u00e9 H, et al: Inherited epidermolysis bullosa and squamous cell carcinoma: A systematic review of 117 cases. Orphanet. J Rare Dis 2016; 11: 11.  <\/li>\n\n\n\n<li>Fine JD, et al: Epidermolysis bullosa and the risk of life-threatening cancers: The National EB Registry experience, 1986-2006 JAAD 2009; 60: 203-211.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>As dermatoses auto-imunes bolhosas resultam de uma resposta imunit\u00e1ria conduzida por auto-anticorpos contra prote\u00ednas estruturais da pele. 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