{"id":360003,"date":"2023-07-06T00:01:00","date_gmt":"2023-07-05T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-era-dos-produtos-biologicos-uma-viagem-pelo-horizonte-de-decadas-de-investigacao-significativas\/"},"modified":"2023-07-06T00:01:12","modified_gmt":"2023-07-05T22:01:12","slug":"a-era-dos-produtos-biologicos-uma-viagem-pelo-horizonte-de-decadas-de-investigacao-significativas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-era-dos-produtos-biologicos-uma-viagem-pelo-horizonte-de-decadas-de-investigacao-significativas\/","title":{"rendered":"A era dos produtos biol\u00f3gicos – uma viagem pelo horizonte de d\u00e9cadas de investiga\u00e7\u00e3o significativas"},"content":{"rendered":"\n

O desenvolvimento de produtos biol\u00f3gicos altamente eficazes foi precedido de esfor\u00e7os de investiga\u00e7\u00e3o ao longo de v\u00e1rias d\u00e9cadas. Os avan\u00e7os nas an\u00e1lises imunopatogen\u00e9ticas e de gen\u00e9tica molecular contribu\u00edram significativamente para a gera\u00e7\u00e3o destas terap\u00eauticas inovadoras do sistema. A palestra Guenter Goerz Memorial Lecture na reuni\u00e3o anual do Grupo de Trabalho para a Investiga\u00e7\u00e3o Dermatol\u00f3gica deste ano foi dedicada a este tema e abrangeu desde os marcos da investiga\u00e7\u00e3o da psor\u00edase at\u00e9 aos produtos biol\u00f3gicos actualmente dispon\u00edveis.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Evid\u00eancias cl\u00ednicas e experimentais levaram \u00e0 descoberta de que a psor\u00edase \u00e9 uma doen\u00e7a inflamat\u00f3ria da pele mediada pelo sistema imunit\u00e1rio, geneticamente predisposta (Fig. 1).<\/strong> O facto de as c\u00e9lulas T desempenharem um papel na patog\u00e9nese da psor\u00edase tem vindo a tornar-se cada vez mais claro ao longo dos anos, explicou o Prof. Wolf-Henning Boehncke, m\u00e9dico chefe do Departamento de Dermatologia dos H\u00f4pitaux Universitaires de Gen\u00e8ve [1]. O tratamento bem sucedido de doentes com psor\u00edase com ciclosporina, um imunossupressor que inibe a prolifera\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T e a produ\u00e7\u00e3o de citocinas, foi a primeira prova cl\u00ednica de um poss\u00edvel papel das c\u00e9lulas T na patog\u00e9nese da psor\u00edase [2,3]. Outros f\u00e1rmacos que visam as c\u00e9lulas T, como os anticorpos monoclonais anti-CD4 e o antig\u00e9nio 4 associado aos linf\u00f3citos T citot\u00f3xicos (CTLA4), tamb\u00e9m demonstraram uma efic\u00e1cia terap\u00eautica significativa no tratamento da psor\u00edase [4\u20136]. Um estudo in vitro anterior demonstrou que as c\u00e9lulas T CD4+ activadas de les\u00f5es psori\u00e1ticas podem aumentar a prolifera\u00e7\u00e3o de queratin\u00f3citos atrav\u00e9s da secre\u00e7\u00e3o de interfer\u00e3o-\u03b3 (IFN-\u03b3)8 , e o estabelecimento de um modelo de transplante xenog\u00e9nico em ratos confirma ainda mais a import\u00e2ncia das c\u00e9lulas T na psor\u00edase [4\u20136]. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Descoberta de autoantig\u00e9nios relevantes para a psor\u00edase<\/h3>\n\n

A descoberta de que a psor\u00edase \u00e9 uma doen\u00e7a auto-imune mediada por c\u00e9lulas T levanta a importante quest\u00e3o de como as c\u00e9lulas T patog\u00e9nicas s\u00e3o activadas durante o curso da doen\u00e7a. Durante algum tempo, pensou-se que o p\u00e9ptido antimicrobiano LL37, que est\u00e1 sobreexpresso na pele psori\u00e1tica, desempenhava um papel neste processo. No entanto, os investigadores s\u00f3 conseguiram fornecer provas emp\u00edricas h\u00e1 alguns anos. Num artigo de 2014 publicado na Nature Communication <\/em> Lande et al. referiram que a sobreexpress\u00e3o cr\u00f3nica de LL37 provoca uma activa\u00e7\u00e3o persistente destes receptores mediada por \u00e1cidos nucleicos, resultando na matura\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas dendr\u00edticas (DC) [7]. Desde ent\u00e3o, foram descobertos tr\u00eas outros autoantig\u00e9nios relevantes para a psor\u00edase, para al\u00e9m do LL-37: catelicidina, ADAMTSL5, PLA2G4D e queratina-17. Em numerosos doentes com psor\u00edase em placas moderada a grave, foram detectadas c\u00e9lulas T auto-reactivas contra estes auto-antig\u00e9nios [8]. <\/p>\n\n

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“C\u00e9lulas T de mem\u00f3ria residentes nos tecidos <\/strong>
Actualmente, a investiga\u00e7\u00e3o sobre a psor\u00edase centra-se nas c\u00e9lulas T CD8+ de mem\u00f3ria residentes nos tecidos (<\/em> TRM). Trata-se de uma popula\u00e7\u00e3o espec\u00edfica de c\u00e9lulas T de mem\u00f3ria na epiderme e na derme que mant\u00eam uma mem\u00f3ria imunol\u00f3gica ao longo dos anos e contribuem para as les\u00f5es t\u00edpicas [25]. Mesmo em \u00e1reas da pele que nunca foram afectadas por les\u00f5es, os doentes com psor\u00edase t\u00eam um n\u00famero mais elevado de c\u00e9lulas TRM do que os indiv\u00edduos saud\u00e1veis [25]. Uma hip\u00f3tese, que \u00e9 objecto de estudos emp\u00edricos actuais, diz respeito ao facto de que, ao reduzir a acumula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas TRM na pele, a evolu\u00e7\u00e3o a longo prazo da psor\u00edase pode ser influenciada positivamente [27]. <\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Os linf\u00f3citos T como factor desencadeante da psor\u00edase<\/h3>\n\n

O papel importante dos linf\u00f3citos T foi demonstrado num modelo de transplante xenog\u00e9nico [9,10]. A observa\u00e7\u00e3o de que a utiliza\u00e7\u00e3o de pele n\u00e3o lesional de doentes com psor\u00edase em ratinhos imunodeficientes resultava no desenvolvimento espont\u00e2neo do fen\u00f3tipo de pele lesional foi considerada como prova da presen\u00e7a de c\u00e9lulas T de mem\u00f3ria residentes nos tecidos (TRM) [11]. Para al\u00e9m dos anticorpos anti-CD4 e da imunoglobulina antig\u00e9nio-4 associado aos linf\u00f3citos T, foram desenvolvidos dois agentes que inibem as fun\u00e7\u00f5es das c\u00e9lulas T, o efalizumab e o alefacept [2]. O efalizumab \u00e9 um anticorpo monoclonal humanizado que se liga \u00e0 subunidade CD11a do LFA-1 (Antig\u00e9nio-1 associado \u00e0 fun\u00e7\u00e3o linfocit\u00e1ria), que est\u00e1 localizado na superf\u00edcie dos linf\u00f3citos. O efalizumab foi aprovado na Su\u00ed\u00e7a e na UE em 2004. No entanto, o medicamento biol\u00f3gico est\u00e1 fora do mercado h\u00e1 v\u00e1rios anos devido a um aviso emitido pela FDA sobre os riscos de infec\u00e7\u00e3o, tais como s\u00e9psis bacteriana, meningite viral, doen\u00e7a f\u00fangica invasiva e leucoencefalopatia multifocal progressiva [2]. O Alefacept \u00e9 uma prote\u00edna de fus\u00e3o recombinante constitu\u00edda por partes da mol\u00e9cula sinalizadora LFA3 das c\u00e9lulas apresentadoras de antig\u00e9nios e do anticorpo IgG1 [2]. O Alefacept impede a liga\u00e7\u00e3o do LFA3 \u00e0s c\u00e9lulas T de mem\u00f3ria activadas, que est\u00e3o envolvidas no desenvolvimento da psor\u00edase. O Alefacept foi aprovado nos EUA em 2003, mas n\u00e3o \u00e9 comercializado desde 2011. At\u00e9 \u00e0 data, o medicamento biol\u00f3gico n\u00e3o recebeu autoriza\u00e7\u00e3o de comercializa\u00e7\u00e3o na UE. <\/p>\n\n

Significado fisiopatol\u00f3gico do eixo IL-23\/Th17<\/h3>\n\n

O facto de o eixo interleucina (IL)-23\/c\u00e9lula auxiliar (Th)17 desempenhar um papel importante na fisiopatologia da psor\u00edase e da artrite psori\u00e1tica \u00e9 uma descoberta importante [14]. No entanto, inicialmente pensava-se que a psor\u00edase envolvia uma resposta Th1 impulsionada pelas citocinas IFN\u03b3 e IL-12 [15]. No entanto, a falta de efic\u00e1cia das terapias anti-IFN\u03b3 para o tratamento da psor\u00edase [16] foi contra isso. Quando se descobriu uma express\u00e3o aumentada de p40 nas les\u00f5es da psor\u00edase, chegou-se \u00e0 conclus\u00e3o inicial de que a express\u00e3o de IL-12 est\u00e1 aumentada na psor\u00edase [17]. No entanto, quando mais tarde se demonstrou que a subunidade p40 da IL-12 tamb\u00e9m se encontra na IL-23 [18], o Dr. Lee e os seus colegas conseguiram demonstrar que o aumento da express\u00e3o da p40 na pele psori\u00e1sica se devia \u00e0 IL-23 e n\u00e3o \u00e0 IL-12 [17,19]. Uma vez que a IL-23 est\u00e1 envolvida no eixo Th17, enquanto a IL-12 impulsiona o desenvolvimento de c\u00e9lulas Th1, o eixo imunit\u00e1rio IL-23\/Th17 foi ent\u00e3o considerado central para a patog\u00e9nese da psor\u00edase [18,20]. Al\u00e9m disso, a IL-23, o factor de necrose tumoral (TNF)-\u03b1 e a IL-17 foram identificados como citocinas patog\u00e9nicas significativas na psor\u00edase. A IL-23 tem um efeito regulador na manuten\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas Th17, enquanto a IL-17 e o TNF-\u03b1 medeiam as fun\u00e7\u00f5es efectoras das c\u00e9lulas imunes inatas e adaptativas.<\/p>\n\n

Predisposi\u00e7\u00e3o: A gen\u00e9tica molecular traz luz \u00e0 escurid\u00e3o<\/strong>
A psor\u00edase \u00e9 uma doen\u00e7a multifactorial, e a determina\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica parece desempenhar um papel importante. Estudos de associa\u00e7\u00e3o do genoma identificaram 36 loci de susceptibilidade [12,13]. O locus PSORS1 na regi\u00e3o de histocompatibilidade no cromossoma 6p21 \u00e9 obviamente de particular import\u00e2ncia. \u00c9 aqui que se localiza o alelo HLA-Cw*0602, que tem a associa\u00e7\u00e3o mais forte com a psor\u00edase. Os avan\u00e7os nas tecnologias de gen\u00e9tica molecular e nos m\u00e9todos de an\u00e1lise estat\u00edstica revelaram vias biol\u00f3gicas relevantes para a psor\u00edase, como a barreira epid\u00e9rmica, os mecanismos associados ao NF\u03baB e as respostas imunit\u00e1rias mediadas por Th17 [2]. <\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Produtos biol\u00f3gicos altamente eficazes – uma conquista moderna<\/h3>\n\n

A primeira gera\u00e7\u00e3o de medicamentos biol\u00f3gicos para o tratamento da psor\u00edase que visavam as citocinas centrou-se no TNF-\u03b1 [21]. No entanto, os inibidores do TNF-\u03b1 s\u00e3o factores de risco conhecidos para infec\u00e7\u00f5es graves do tracto respirat\u00f3rio inferior ou infec\u00e7\u00f5es da pele e dos tecidos moles. O ustekinumab, outro inibidor da interleucina, entrou no mercado em 2009 (UE) e 2010 (CH). O ustekinumab tem como alvo a subunidade comum da prote\u00edna p40 da IL-12 e da IL-23 e bloqueia a sinaliza\u00e7\u00e3o dos seus receptores correspondentes. No estudo ACCEPT publicado em 2010, o ustekinumab demonstrou ser superior ao inibidor do TNF-\u03b1 etanercept. As taxas de resposta PASI75 e PASI90 na semana 12 foram de 73% e 44%, respectivamente, com ustekinumab, em compara\u00e7\u00e3o com 56% e 23%, respectivamente, dos doentes tratados com etanercept. [29]. No entanto, em estudos que compararam o ustekinumab com os inibidores da IL-17 secukinumab, brodalumab e ixekizumab, o inibidor da IL-12\/23 mostrou uma efic\u00e1cia terap\u00eautica significativamente inferior. [21]. A aprova\u00e7\u00e3o dos inibidores da IL-17 foi seguida pela dos inibidores da IL-23 guselkumab, risankizumab e tildrakizumab. No estudo CLEAR publicado em 2017, o secukinumab foi comparado frente a frente com o ustekinumab [22]. Numa amostra de 676 indiv\u00edduos aleatorizados, o inibidor da IL-17A foi significativamente superior ao ustekinumab na semana 52 em termos de taxas de resposta PASI-90 (76% vs 61%) e IGA 0\/1** (80% vs 65%) (ambos p<0,0001). Um ensaio comparativo de secukinumab (n=514) vs guselkumab (n=534) foi o ensaio ECLIPSE publicado em 2019 [23]. O tratamento com o inibidor da IL23p19 resultou numa propor\u00e7\u00e3o significativamente mais elevada de resposta PASI90 na semana 48 em compara\u00e7\u00e3o com o secukinumab (84% vs 70%; p<0,0001). Em estudos com compara\u00e7\u00f5es indirectas entre o tildrakizumab e o guselkumab, nenhum dos agentes se revelou superior ou inferior [30]. Tamb\u00e9m em 2021, foi publicada uma compara\u00e7\u00e3o directa entre o bimequizumab (n=373) e o secukinumab (n=370) [24]. O bimequizumab (inibi\u00e7\u00e3o dupla de IL17A e IL17F) n\u00e3o foi superior nem inferior ao secukinumab (anti-IL17A). <\/p>\n\n

** IGA = Avalia\u00e7\u00e3o Global do Investigador (0 = sem apar\u00eancia, 1 = quase sem apar\u00eancia) <\/em><\/p>\n\n

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Congresso: Reuni\u00e3o Anual da ADF<\/em><\/p>\n\n

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Literatura: <\/p>\n\n

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  1. “Psor\u00edase – mirror image trends in cutaneous biology”, Guenter Goerz Memorial Lecture, Prof. Dr. med. W.-H. Boehncke, 49\u00aa Reuni\u00e3o Anual da ADF, Innsbruck, 22-25.02.2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Cai Y, Fleming C, Yan J: New insights of T cells in the pathogenesis of psoriasis (Novos conhecimentos sobre as c\u00e9lulas T na patog\u00e9nese da psor\u00edase). Cell Mol Immunol 2012; 9(4): 302-309.<\/li>\n\n\n\n
  3. Mueller W, Herrmann B: Cyclosporin A para psor\u00edase. N Engl J Med 1979; 301: 555.<\/li>\n\n\n\n
  4. Nicolas JF, et al: Tratamento da psor\u00edase grave com anticorpos CD4. Lancet 1991; 338: 321.<\/li>\n\n\n\n
  5. Prinz J, et al: Anticorpo monoclonal CD4 quim\u00e9rico no tratamento da psor\u00edase pustulosa generalizada. Lancet 1991; 338: 320-321.<\/li>\n\n\n\n
  6. Abrams JR, et al: Blockade of T lymphocyte costimulation with cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4-immunoglobulin (CTLA4Ig) reverses the cellular pathology of psoriatic plaques, including the activation of keratinocytes, dendritic cells, and endothelial cells. J Exp Med 2000; 192: 681-694.<\/li>\n\n\n\n
  7. Lande R, et al: O pept\u00eddeo antimicrobiano LL37 \u00e9 um autoantig\u00e9nio de c\u00e9lulas T na psor\u00edase. Nat Commun 2014; 5: 5621. <\/li>\n\n\n\n
  8. Ten Bergen LL, et al: Conhecimentos actuais sobre autoantig\u00e9nios e autoanticorpos na psor\u00edase. Scand J Immunol 2020; 92(4): e12945.<\/li>\n\n\n\n
  9. Boehncke WH, et al: Pulling the trigger on psoriasis. Nature 1996; 379: 777.<\/li>\n\n\n\n
  10. Boehncke WH, Brembilla NC: Autoreactive T-lymphocytes in Inflammatory Skin Dis-eases (Linf\u00f3citos T auto-reactivos em doen\u00e7as inflamat\u00f3rias da pele). Front Immunol 2019; 10: 1198.<\/li>\n\n\n\n
  11. Boyman O, et al: Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha. J Exp Med 2004; 199: 731-736.<\/li>\n\n\n\n
  12. Clop A, et al.: Uma caracteriza\u00e7\u00e3o aprofundada do principal locus de susceptibilidade \u00e0 psor\u00edase identifica alelos de susceptibilidade candidatos dentro de um elemento potenciador HLA-C. PLoS One 2013; 8(8): e71690.<\/li>\n\n\n\n
  13. Capon F, et al: Psor\u00edase e outras dermatoses de tra\u00e7o complexo: dos loci \u00e0s vias funcionais. J Invest Dermatol 2012; 132(3 Pt 2): 915-922.<\/li>\n\n\n\n
  14. Girolomoni G, et al: O papel da IL-23 e do eixo imunit\u00e1rio IL-23\/TH 17 na patog\u00e9nese e no tratamento da psor\u00edase. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(10): 1616-1626.<\/li>\n\n\n\n
  15. Schlaak JF, et al: As c\u00e9lulas T envolvidas na psor\u00edase vulgar pertencem ao subgrupo Th1. J Invest Dermatol 1994; 102: 145-149.<\/li>\n\n\n\n
  16. Harden JL, et al: Anti-IFN-gama humanizado (HuZAF) no tratamento da psor\u00edase. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 553-556.<\/li>\n\n\n\n
  17. Yawalkar N, et al: Expression of interleukin-12 is increased in psoriatic skin. J Invest Dermatol 1998; 111: 1053-1057.<\/li>\n\n\n\n
  18. Oppmann B, et al.: Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity 2000; 13: 715- 725.<\/li>\n\n\n\n
  19. Lee E, et al: Aumento da express\u00e3o da interleucina 23 p19 e p40 na pele lesionada de doentes com psor\u00edase vulgar. J Exp Med 2004; 199: 125-130.<\/li>\n\n\n\n
  20. Aggarwal S, et al: Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17. J Biol Chem 2003; 278: 1910- 1914.<\/li>\n\n\n\n
  21. Ten Bergen LL, et al: O eixo TNF\/IL-23\/IL-17 – Ensaios comparativos entre diferentes produtos biol\u00f3gicos no tratamento da psor\u00edase. Scand J Immunol 2020 Oct; 92(4): e12946.<\/li>\n\n\n\n
  22. Blauvelt A, et al: Secukinumab \u00e9 superior ao ustekinumab na limpeza da pele de indiv\u00edduos com psor\u00edase em placas moderada a grave at\u00e9 1 ano: resultados do estudo CLEAR. J Am Acad Dermatol 2017; 76(1): 60-69.e9.<\/li>\n\n\n\n
  23. Reich K, et al: Guselkumab versus secukinumab para o tratamento da psor\u00edase moderada a grave (ECLIPSE): resultados de um ensaio cl\u00ednico aleat\u00f3rio de fase 3. Lancet 2019; 394(10201): 831-839.<\/li>\n\n\n\n
  24. Reich K, et al: Bimekizumab versus secukinumab na psor\u00edase em placas. N Engl J Med 2021; 385(2): 142-152.<\/li>\n\n\n\n
  25. Clark RA: Resident memory T cells in human health and disease. Sci Transl Med 2015; 7(269): 269rv1<\/li>\n\n\n\n
  26. Gallais S\u00e9r\u00e9zal I, et al: Um conjunto distorcido de c\u00e9lulas T residentes desencadeia respostas teciduais associadas \u00e0 psor\u00edase na pele nunca lesional de pacientes com psor\u00edase. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 1444-1454.<\/li>\n\n\n\n
  27. Eyerich K, et al: O bloqueio da IL-23 com guselkumab modifica potencialmente a patog\u00e9nese da psor\u00edase: fundamenta\u00e7\u00e3o e protocolo de estudo de um estudo multic\u00eantrico de fase 3b, aleat\u00f3rio, duplamente cego, em participantes com psor\u00edase do tipo placa moderada a grave (GUIDE). BMJ Open 2021; 11(9):e049822<\/li>\n\n\n\n
  28. Hu P, et al: O papel das c\u00e9lulas T auxiliares na psor\u00edase. Front Immunol 2021 Dec 15; 12: 788940. https:\/\/www.frontiersin.org\/articles\/10.3389\/fimmu.2021.788940\/full,<\/a>(\u00faltimo acesso em 17.05.2023).<\/li>\n\n\n\n
  29. Griffiths CE, et al: Grupo de Estudo ACCEPT. N Engl J Med 2010; 362(2): 118-128.<\/li>\n\n\n\n
  30. Ghazawi FM, et al: Front Med (Lausanne) 2021; 10 de Agosto; 8:702776. fmed.2021.702776.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(3): 14-15 (publicado em 8.6.23, antes da impress\u00e3o).<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    O desenvolvimento de produtos biol\u00f3gicos altamente eficazes foi precedido de esfor\u00e7os de investiga\u00e7\u00e3o ao longo de v\u00e1rias d\u00e9cadas. Os avan\u00e7os nas an\u00e1lises imunopatogen\u00e9ticas e de gen\u00e9tica molecular contribu\u00edram significativamente para…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":306571,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Psor\u00edase ","footnotes":""},"category":[11356,11521,11529,11496,11551,11256],"tags":[27791,69053,12217,69074,69065,69084,50950,34199,69061,69080,69069,13978,13075,69057],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-360003","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-relatorios-do-congresso","category-reumatologia-pt-pt","category-rx-pt","category-sem-categoria","tag-adf-pt-pt","tag-analises","tag-biologicos","tag-genetica-molecular-pt-pt","tag-grupo-de-trabalho-para-a-investigacao-dermatologica","tag-il-12-13-pt-pt","tag-il-17-pt-pt","tag-il-23-pt-pt","tag-imunopatogenico","tag-investigacao-sobre-a-psoriase","tag-palestra-em-memoria-de-guenter-goerz","tag-psoriase-pt-pt","tag-terapeutica-de-sistemas","tag-tnf--pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-01 19:49:48","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":359969,"slug":"la-era-de-los-biologicos-un-recorrido-por-decadas-de-investigacion-significativas","post_title":"La era de los biol\u00f3gicos - un recorrido por d\u00e9cadas de investigaci\u00f3n significativas","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/la-era-de-los-biologicos-un-recorrido-por-decadas-de-investigacion-significativas\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/360003","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=360003"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/360003\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":361893,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/360003\/revisions\/361893"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/306571"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=360003"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=360003"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=360003"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=360003"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}