{"id":361247,"date":"2023-07-19T11:11:17","date_gmt":"2023-07-19T09:11:17","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=361247"},"modified":"2024-09-19T09:31:57","modified_gmt":"2024-09-19T07:31:57","slug":"mecanismos-moleculares-na-patogenese-e-no-tratamento","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/mecanismos-moleculares-na-patogenese-e-no-tratamento\/","title":{"rendered":"Mecanismos moleculares na patog\u00e9nese e no tratamento"},"content":{"rendered":"\n

Estudos demonstraram que o transporte alterado de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias e as c\u00e9lulas imunit\u00e1rias patog\u00e9nicas s\u00e3o factores cruciais respons\u00e1veis pela inflama\u00e7\u00e3o da mucosa e pela destrui\u00e7\u00e3o dos tecidos na DII. Uma barreira intestinal defeituosa e a disbiose microbiana conduzem a essa acumula\u00e7\u00e3o e \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o local de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, resultando num ciclo de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias que se sobrep\u00f5e aos sinais anti-inflamat\u00f3rios e causa inflama\u00e7\u00e3o intestinal cr\u00f3nica.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n

As doen\u00e7as inflamat\u00f3rias intestinais (DII), como a doen\u00e7a de Crohn (DC) e a colite ulcerosa (CU), caracterizam-se por uma ativa\u00e7\u00e3o descontrolada das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias do intestino num indiv\u00edduo geneticamente suscet\u00edvel. At\u00e9 \u00e0 data, a imunopatologia da DII n\u00e3o pode ser totalmente explicada. No entanto, os componentes individuais que contribuem para a progress\u00e3o deste processo inflamat\u00f3rio cr\u00f3nico, incluindo factores ambientais, processos de migra\u00e7\u00e3o alterados das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, bem como factores gen\u00e9ticos, microbianos e imunol\u00f3gicos, t\u00eam sido continuamente investigados. Ap\u00f3s o contacto do organismo com um antig\u00e9nio, ocorre a ativa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas apresentadoras de antig\u00e9nios (APC) (resposta inflamat\u00f3ria vs. tolerog\u00e9nica). As APC podem produzir mediadores como a interleucina 12, levando \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o e impress\u00e3o de c\u00e9lulas T com um fen\u00f3tipo intestinal atrav\u00e9s da regula\u00e7\u00e3o positiva de mol\u00e9culas de ades\u00e3o espec\u00edficas. Uma barreira intestinal defeituosa e a disbiose microbiana levam a uma acumula\u00e7\u00e3o e ativa\u00e7\u00e3o local de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, resultando num ciclo de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias que se sobrep\u00f5e aos sinais anti-inflamat\u00f3rios e causa inflama\u00e7\u00e3o intestinal cr\u00f3nica. Estudos de associa\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica identificaram mais de 250 genes de suscetibilidade para a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal, revelando aspectos fundamentais da biologia molecular da doen\u00e7a, incluindo o papel da autofagia e da sinaliza\u00e7\u00e3o e desenvolvimento das c\u00e9lulas Th17. <\/p>\n\n\n\n

Para al\u00e9m das influ\u00eancias gen\u00e9ticas, incluindo polimorfismos gen\u00e9ticos do hospedeiro numa s\u00e9rie de genes envolvidos no reconhecimento e processamento microbianos, verificou-se que factores ambientais como o estilo de vida, a dieta e os medicamentos tamb\u00e9m afectam o equil\u00edbrio, frequentemente atrav\u00e9s da sua influ\u00eancia na composi\u00e7\u00e3o do microbiota intestinal. \u00c9 agora amplamente aceite que a DII \u00e9 o resultado de uma “tempestade perfeita” de interac\u00e7\u00f5es entre uma microbiota disbi\u00f3tica, um sistema imunit\u00e1rio anormal e influ\u00eancias ambientais num hospedeiro suscet\u00edvel, explica o Prof. Dr. Michael Scharl, Diretor Adjunto da DII. Diretor Cl\u00ednico da Cl\u00ednica de Investiga\u00e7\u00e3o e Ensino de Gastroenterologia e Hepatologia, Hospital Universit\u00e1rio de Zurique (Fig. 1)<\/strong> [1,2].<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Vis\u00e3o geral da estrutura e fun\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio associado ao intestino<\/h3>\n\n\n\n

Esta rutura da barreira permite a transloca\u00e7\u00e3o de antig\u00e9nios bacterianos presentes nos alimentos e em certas regi\u00f5es do l\u00famen intestinal para a parede intestinal, onde encontram o maior conjunto de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias do corpo humano – o sistema imunit\u00e1rio muscular, continuou Scharl. O contacto com o antig\u00e9nio \u00e9 seguido da ativa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas apresentadoras de antig\u00e9nio (APC) (resposta inflamat\u00f3ria vs. tolerog\u00e9nica). As APC podem produzir mediadores como a interleucina 12, que conduzem \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T com um fen\u00f3tipo intestinal atrav\u00e9s da regula\u00e7\u00e3o positiva de mol\u00e9culas de ades\u00e3o espec\u00edficas. Ap\u00f3s a recircula\u00e7\u00e3o, estes subconjuntos de c\u00e9lulas T podem subsequentemente migrar ao longo de gradientes quimiot\u00e1cticos para o intestino como tecido-alvo, onde interagem com mol\u00e9culas expressas por c\u00e9lulas endoteliais e iniciam o processo de extravasamento em v\u00e1rias etapas do homing intestinal. Uma vez no local de a\u00e7\u00e3o, as c\u00e9lulas T adaptam a composi\u00e7\u00e3o das suas mol\u00e9culas de superf\u00edcie ao seu ambiente, o que resulta na sua reten\u00e7\u00e3o no tecido ou, se n\u00e3o forem activadas, na sua reciclagem para o sangue e a linfa. Se a ativa\u00e7\u00e3o local das c\u00e9lulas T atrav\u00e9s da apresenta\u00e7\u00e3o de antig\u00e9nios tiver lugar no tecido intestinal, estas podem causar danos potenciais maci\u00e7os no intestino inflamado [1,2].<\/p>\n\n\n\n

Respostas imunit\u00e1rias desreguladas causam a DII<\/h3>\n\n\n\n

Para al\u00e9m de um n\u00famero aumentado de c\u00e9lulas T, que s\u00e3o particularmente prevalentes em doentes com DC, tanto os doentes com DC como os doentes com CU apresentam um n\u00famero aumentado das chamadas c\u00e9lulas T helper tipo 17 (c\u00e9lulas Th17), que produzem a citocina carater\u00edstica (interleucina 17A). Al\u00e9m disso, os doentes com CU tamb\u00e9m t\u00eam um n\u00famero aumentado de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias do tipo 2 (c\u00e9lulas Th2), que produzem interleucina 5, por exemplo. As citocinas t\u00edpicas das c\u00e9lulas Th2 s\u00e3o a IL-4 e a IL-13, que s\u00e3o explos\u00f5es de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias pr\u00f3-inflamat\u00f3rias activadas, e estas respostas imunit\u00e1rias pr\u00f3-inflamat\u00f3rias s\u00e3o contra-reguladas por respostas imunit\u00e1rias anti-inflamat\u00f3rias mediadas, por exemplo, por c\u00e9lulas T reguladoras (IL-10 e TGF-beta) ou c\u00e9lulas Th1. Estas c\u00e9lulas tamb\u00e9m podem ser imunopatog\u00e9nicas e exibem as seguintes citocinas t\u00edpicas: IFN-gama, TNF-alfa.<\/p>\n\n\n\n

Em particular, o desequil\u00edbrio entre as citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias e anti-inflamat\u00f3rias que ocorre na DII impede a resolu\u00e7\u00e3o da inflama\u00e7\u00e3o e, em vez disso, leva \u00e0 persist\u00eancia da doen\u00e7a e \u00e0 destrui\u00e7\u00e3o dos tecidos. As citocinas desempenham um papel central na modula\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio intestinal. S\u00e3o produzidos por linf\u00f3citos (especialmente c\u00e9lulas T de fen\u00f3tipo Th1 e Th2), mon\u00f3citos, macr\u00f3fagos intestinais, granul\u00f3citos, c\u00e9lulas epiteliais, c\u00e9lulas endoteliais e fibroblastos. T\u00eam fun\u00e7\u00f5es pr\u00f3-inflamat\u00f3rias [interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF-alfa), IL-12] ou anti-inflamat\u00f3rias [antagonista do recetor da interleucina-1 (IL-1ra), IL-10, fator de crescimento transformador \u03b2 (TGF\u03b2)]. As concentra\u00e7\u00f5es mucosas e sist\u00e9micas de muitas citocinas pr\u00f3 e anti-inflamat\u00f3rias est\u00e3o aumentadas na DII. Estudos de associa\u00e7\u00e3o do genoma identificaram v\u00e1rios loci de suscetibilidade para a DII que cont\u00eam genes que codificam citocinas e prote\u00ednas envolvidas na sinaliza\u00e7\u00e3o de citocinas. Em particular, foi demonstrado que as muta\u00e7\u00f5es de perda de fun\u00e7\u00e3o nos genes que codificam a interleucina-10 (IL-10) e o recetor da IL-10 est\u00e3o associadas a DII de in\u00edcio muito precoce [3,4].<\/p>\n\n\n\n

Altera\u00e7\u00f5es do microbiota intestinal devido \u00e0 terap\u00eautica<\/h3>\n\n\n\n

Existem v\u00e1rios medicamentos dispon\u00edveis para o tratamento da DII. \u00c9 frequentemente utilizada uma abordagem faseada para o tratamento, passando de medicamentos menos espec\u00edficos, como o \u00e1cido 5-aminossalic\u00edlico, para medicamentos mais potentes, como os corticoster\u00f3ides, imunomoduladores e biol\u00f3gicos, dependendo da gravidade da DII. Para al\u00e9m da medica\u00e7\u00e3o, a \u00fanica outra op\u00e7\u00e3o \u00e9 a cirurgia (Fig. 2) <\/strong>[5].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Uma an\u00e1lise detalhada dos potenciais mecanismos de a\u00e7\u00e3o das terapias imunomoduladoras atualmente dispon\u00edveis mostra que estas visam v\u00e1rios alvos potenciais no sistema imunit\u00e1rio da mucosa, tais como c\u00e9lulas imunit\u00e1rias como as c\u00e9lulas B, macr\u00f3fagos e c\u00e9lulas T, bem como alvos na \u00e1rea do tr\u00e1fico e migra\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T. O ustekinumab, por exemplo, bloqueia a diferencia\u00e7\u00e3o em c\u00e9lulas Th1 pr\u00f3-inflamat\u00f3rias; o ozanimod inibe a migra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T pr\u00f3-inflamat\u00f3rias do g\u00e2nglio linf\u00e1tico para os linf\u00e1ticos de drenagem; O vedolizumab bloqueia especificamente a migra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T efectoras pr\u00f3-inflamat\u00f3rias dos vasos sangu\u00edneos para os tecidos intestinais; e os inibidores anti-TNF, anti-IL12\/23 e JAK bloqueiam a fun\u00e7\u00e3o ou a transcri\u00e7\u00e3o das citocinas para quebrar o ciclo inflamat\u00f3rio [5].<\/p>\n\n\n\n

Ustekinumab: Diferencia\u00e7\u00e3o em c\u00e9lulas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias Th1 efectoras<\/h3>\n\n\n\n

Uma vis\u00e3o detalhada da diferencia\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T-helper nos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos regionais mostra a ativa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas apresentadoras de antig\u00e9nios que produzem interleucina 12. Esta encontra-se com as c\u00e9lulas T naive, que sofrem uma diferencia\u00e7\u00e3o adicional nas chamadas c\u00e9lulas Th1. Estas c\u00e9lulas Th1 polarizadas t\u00eam receptores de homing, como o \u03b14\u03b27, que lhes permitem reinvadir o microbiota intestinal e expressar o recetor de interleucina-12. O ustekinumab, que tem como alvo a interleucina 12, pode suprimir esta via de sinaliza\u00e7\u00e3o, inibindo assim a polariza\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas Th1. O anticorpo monoclonal humano liga-se especificamente \u00e0 subunidade p40 da IL-12\/23, impedindo a IL-12 e a IL-23 de se ligarem aos seus complexos receptores de superf\u00edcie celular, bloqueando assim as vias inflamat\u00f3rias T helper (Th) 1 (IL-12) e Th17 (IL-23). O ustekinumab est\u00e1 aprovado na Su\u00ed\u00e7a tanto para a DC como para a CU e \u00e9 administrado como uma perfus\u00e3o intravenosa durante a indu\u00e7\u00e3o numa dose de indu\u00e7\u00e3o de 6 mg\/kg. Ap\u00f3s uma \u00fanica perfus\u00e3o, a terap\u00eautica \u00e9 alterada para terap\u00eautica de manuten\u00e7\u00e3o com administra\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea, 90 mg, q12w\/q8w (revis\u00e3o 1)<\/strong> [3,4].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Ozanimod: migra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T efectoras pr\u00f3-inflamat\u00f3rias do n\u00f3dulo linf\u00e1tico para os vasos linf\u00e1ticos de drenagem<\/h3>\n\n\n\n

Ap\u00f3s a prepara\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T, surgem c\u00e9lulas efectoras polarizadas. Estas c\u00e9lulas saem do g\u00e2nglio linf\u00e1tico regional para alcan\u00e7ar os vasos linf\u00e1ticos eferentes e a corrente sangu\u00ednea. Trata-se de um processo ativo que cria um gradiente quimiot\u00e1tico que \u00e9 mediado, pelo menos em parte, pela mol\u00e9cula S1P. O S1P liga-se ao recetor S1P nas c\u00e9lulas T, esta via permite que as c\u00e9lulas deixem o n\u00f3dulo linf\u00e1tico. O ozanimod, um agonista do recetor S1P, interfere com este ponto final do gradiente e impede a sa\u00edda das c\u00e9lulas T do g\u00e2nglio linf\u00e1tico regional. Assim, as c\u00e9lulas T afectadas, altamente polarizadas, j\u00e1 n\u00e3o podem regressar \u00e0 circula\u00e7\u00e3o. O agonista dos receptores S1P, que foi previamente estudado em doentes com esclerose m\u00faltipla, est\u00e1 aprovado na Su\u00ed\u00e7a para a UC. O Ozanimod \u00e9 administrado por via oral em tr\u00eas fases, 0,23 mg dia 1-4 qd; 0,46 mg dia 5-7 qd; e 0,92 mg qd depois disso (Vis\u00e3o Geral 2)<\/strong> [3,4].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

O ozanimod \u00e9 considerado uma nova op\u00e7\u00e3o para os doentes com CU. No entanto, como se trata de um agente biol\u00f3gico mais recente no tratamento da DII, s\u00e3o necess\u00e1rios mais dados do mundo real para al\u00e9m dos ensaios cl\u00ednicos para avaliar onde o agonista do recetor S1P se integra na terapia da DII, explica o Prof. Dr. Markus Neurath, Diretor Cl\u00ednico do Hospital Universit\u00e1rio de Erlangen. Em particular, os efeitos secund\u00e1rios cardiovasculares reais e a necessidade de um ECG sublinham a falta de experi\u00eancia na pr\u00e1tica cl\u00ednica de rotina para que este medicamento possa eventualmente ser posicionado em doentes com UC, acrescentou Neurath.<\/p>\n\n\n\n

Vedolizumab: migra\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas T efectoras pr\u00f3-inflamat\u00f3rias dos vasos sangu\u00edneos para o tecido intestinal<\/h3>\n\n\n\n

O vedolizumab \u00e9 um anticorpo monoclonal humanizado da imunoglobulina G1 (IgG1). O seu mecanismo de a\u00e7\u00e3o seletivo para o intestino distingue o vedolizumab dos medicamentos biol\u00f3gicos existentes para o tratamento da DII, que se baseiam na imunossupress\u00e3o sist\u00e9mica. O anticorpo de imunoglobulina G1 (IgG1) bloqueia especificamente a integrina \u03b14\u03b27 na superf\u00edcie da subpopula\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos activados que circulam na corrente sangu\u00ednea e que est\u00e3o predispostos a dirigir-se para o trato gastrointestinal. Este bloqueio interrompe um mecanismo fisiopatol\u00f3gico essencial da DII que normalmente permite que os linf\u00f3citos adiram ao endot\u00e9lio do trato gastrointestinal. Sem esta ades\u00e3o, os linf\u00f3citos deixam de poder migrar da corrente sangu\u00ednea para o trato gastrointestinal inflamado, provocando a diminui\u00e7\u00e3o da inflama\u00e7\u00e3o localizada e preparando o terreno para o controlo a longo prazo da doen\u00e7a. O vedolizumab n\u00e3o interrompe o mecanismo de retorno das popula\u00e7\u00f5es de linf\u00f3citos para outros tecidos, por exemplo, para o sistema nervoso central (SNC), mas actua como um medicamento dirigido seletivamente para a parede intestinal atrav\u00e9s de imunossupress\u00e3o n\u00e3o sist\u00e9mica. O anticorpo imunoglobulina G1 (IgG1) est\u00e1 aprovado para a DC e CU e \u00e9 administrado por via intravenosa (300 mg semana 0,2,6; depois 300 mg q8w) ou por via subcut\u00e2nea (300 mg semana 0,2; depois 108 mg q2w) (Vis\u00e3o geral 3)<\/strong> [3,4,6].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Efeitos pro-inflamat\u00f3rios pleiotr\u00f3picos do TNF <\/h3>\n\n\n\n

O TNF \u00e9 um mediador crucial no controlo dos processos inflamat\u00f3rios no intestino e tem sido utilizado na pr\u00e1tica cl\u00ednica de rotina h\u00e1 mais de 20 anos. O TNF e os seus receptores est\u00e3o crucialmente envolvidos na patog\u00e9nese da DII. Por exemplo, foram encontrados n\u00edveis aumentados da forma sol\u00favel de TNFR1 e TNFR2 em doentes com DC e CU, e a sua express\u00e3o correlacionou-se com a atividade da doen\u00e7a.<\/p>\n\n\n\n

Os anticorpos anti-TNF bloqueiam tanto a forma precursora transmembranar (mTNF) como a forma sol\u00favel (sTNF), reduzindo assim o meio pr\u00f3-inflamat\u00f3rio no intestino ao bloquear a intera\u00e7\u00e3o entre o TNF e o recetor do TNF, bloqueando assim v\u00e1rios tipos de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias pr\u00f3-inflamat\u00f3rias. Al\u00e9m disso, o TNF provoca a morte das c\u00e9lulas epiteliais. Assim, os anticorpos anti-TNF t\u00eam v\u00e1rios mecanismos de a\u00e7\u00e3o que podem ser utilizados na pr\u00e1tica cl\u00ednica em doentes com DII, tanto com DC como com CU. Os anticorpos anti-TNF comprovados para utiliza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica de rotina incluem o infliximab, o adalimumab, o golimumab e o certoliizumab pegol, cada um com diferentes aplica\u00e7\u00f5es. Alguns deles est\u00e3o dispon\u00edveis para terapia intravenosa, alguns est\u00e3o dispon\u00edveis tanto para terapia subcut\u00e2nea como intravenosa e outros est\u00e3o dispon\u00edveis apenas para administra\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea (revis\u00e3o 4) <\/strong>[7].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

De acordo com Neurath, os v\u00e1rios anticorpos anti-TNF provaram a sua efic\u00e1cia na pr\u00e1tica cl\u00ednica e ainda hoje s\u00e3o utilizados de forma selectiva. A escolha da via intravenosa ou subcut\u00e2nea depende um pouco do contexto cl\u00ednico. Se a atividade cl\u00ednica for elevada ou se o doente estiver hospitalizado, a administra\u00e7\u00e3o intravenosa \u00e9 certamente uma boa forma de administrar anticorpos anti-TNF, especialmente em doentes com uma atividade muito elevada que perdem muitos anticorpos nas fezes. Neurath acrescenta que n\u00e3o \u00e9 absolutamente necess\u00e1rio determinar medi\u00e7\u00f5es do n\u00edvel de vales ou verificar o estado dos anticorpos. Normalmente, isto s\u00f3 \u00e9 feito em doentes com aus\u00eancia de resposta ou perda secund\u00e1ria de efic\u00e1cia, ou em doentes que n\u00e3o conseguem obter a resposta cl\u00ednica prim\u00e1ria desejada. Neste caso, existem v\u00e1rias op\u00e7\u00f5es, acrescenta Neurath: mudar para outro agente ou adicionar um imunossupressor, como a azatioprina, para suprimir as respostas das c\u00e9lulas B e os anticorpos anti-droga. O ensaio SONIC j\u00e1 demonstrou que a terap\u00eautica combinada, como a azatioprina e o infliximab, \u00e9 superior \u00e0 monoterapia com apenas um dos dois. No entanto, a terap\u00eautica combinada deve depender da atividade cl\u00ednica. Em alternativa, o doente pode ser monitorizado clinicamente, por exemplo, com exames de ultra-sons para proteger os n\u00edveis de PCR e actividades cl\u00ednicas para determinar se o doente est\u00e1 em remiss\u00e3o cl\u00ednica. Se ocorrerem problemas, a terapia pode ent\u00e3o ser intensificada, por exemplo, encurtando o intervalo de infus\u00e3o e aumentando a dose do agente ativo, ou mudada para outra classe de agentes biol\u00f3gicos.<\/p>\n\n\n\n

Atividade das c\u00e9lulas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias Th17 efectoras<\/h3>\n\n\n\n

O ustekinumab \u00e9 um anticorpo que bloqueia n\u00e3o s\u00f3 a IL 12, mas tamb\u00e9m a interleucina 23. A IL-23 leva \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o e manuten\u00e7\u00e3o das fun\u00e7\u00f5es efectoras das c\u00e9lulas Th17 pr\u00f3-inflamat\u00f3rias no tecido intestinal. O ustekinumab reduz a atividade das c\u00e9lulas Th17 pr\u00f3-inflamat\u00f3rias no tecido intestinal ao bloquear a intera\u00e7\u00e3o Il-23\/Il-23R. Com base nestas descobertas, est\u00e3o atualmente a ser feitas tentativas para desenvolver antagonistas selectivos contra a interleucina 23. Estes n\u00e3o se destinam a ter como alvo a subunidade P40, como \u00e9 o caso do ustekinumab, mas a subunidade P19, que \u00e9 exclusiva da interleucina 23 e n\u00e3o se encontra na interleucina 12. Alguns agentes para este efeito j\u00e1 se encontram em ensaios cl\u00ednicos e, mais cedo ou mais tarde, ser\u00e3o utilizados na pr\u00e1tica cl\u00ednica, por exemplo, o risankizumab, o mirikizumab, o guselkumab e o brazikumab. Al\u00e9m disso, alguns dados preliminares sugerem que os bloqueadores P19 tamb\u00e9m podem ser eficazes quando os bloqueadores P40 n\u00e3o funcionaram anteriormente (revis\u00e3o 5) <\/strong>[3,4].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Sinaliza\u00e7\u00e3o de citocinas atrav\u00e9s das vias de sinaliza\u00e7\u00e3o JAK\/STAT<\/h3>\n\n\n\n

A via de sinaliza\u00e7\u00e3o da quinase Janus e do ativador da transcri\u00e7\u00e3o (JAK-STAT) desempenha um papel importante na transmiss\u00e3o de sinais dos receptores da membrana celular para o n\u00facleo. Muitas citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias induzem a transcri\u00e7\u00e3o de genes efectores na c\u00e9lula alvo atrav\u00e9s da ativa\u00e7\u00e3o de vias de sinaliza\u00e7\u00e3o JAK\/STAT espec\u00edficas. A fam\u00edlia JAK humana \u00e9 constitu\u00edda por quatro JAKs: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. O tofacitinib, um inibidor que tem como alvo principal a JAK 1 e a JAK 3 e, em menor grau, a JAK 2, reduz a transcri\u00e7\u00e3o de genes de sinaliza\u00e7\u00e3o pr\u00f3-inflamat\u00f3ria e de genes efectores atrav\u00e9s do bloqueio da atividade da quinase JAK. O tofacitinib \u00e9 uma pequena mol\u00e9cula que actua em v\u00e1rias citocinas simultaneamente e est\u00e1 dispon\u00edvel por via oral. No entanto, at\u00e9 \u00e0 data, o inibidor s\u00f3 foi aprovado para a CU, mas n\u00e3o para a DC (Vis\u00e3o Geral 6) <\/strong>[8\u201310].<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Devido \u00e0 sua atividade imunomoduladora e ao risco de eventos cardiovasculares e tromboemb\u00f3licos, foram impostas restri\u00e7\u00f5es \u00e0 sua utiliza\u00e7\u00e3o desde que o tofacitinib foi aprovado, o que faz com que n\u00e3o seja o medicamento de primeira escolha, afirmou Neurath. Em particular, os doentes idosos com doen\u00e7a cardiovascular e um risco potencialmente aumentado de acontecimentos tromboemb\u00f3licos devem ser cuidadosamente testados antes de iniciar a terap\u00eautica. <\/p>\n\n\n\n

Na Su\u00ed\u00e7a, apenas o tofacitinib est\u00e1 atualmente dispon\u00edvel para a inibi\u00e7\u00e3o da JAK. No entanto, devido \u00e0 diversidade de estudos, os inibidores da JAK est\u00e3o cada vez mais a ser aprovados ou a ser objeto de ensaios cl\u00ednicos, pelo que, mais cedo ou mais tarde, toda uma gama de inibidores da JAK estar\u00e1 dispon\u00edvel para a pr\u00e1tica cl\u00ednica. Aqui, as mais pequenas altera\u00e7\u00f5es na afinidade das mol\u00e9culas far\u00e3o uma grande diferen\u00e7a cl\u00ednica. De acordo com Neurath, pode haver diferen\u00e7as relevantes entre os v\u00e1rios inibidores de JAK-1, por exemplo, mas isso ainda precisa de ser investigado. A patog\u00e9nese torna claro que estes agentes interferem com a ativa\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias. Ser\u00e1 interessante comparar a efic\u00e1cia, mas sobretudo o perfil de seguran\u00e7a, acrescenta Neurath. Isto porque a seguran\u00e7a, em particular, desempenha um papel decisivo para a rotina cl\u00ednica, mas tamb\u00e9m para os doentes.<\/p>\n\n\n\n

<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Op\u00e7\u00f5es futuras e terapias combinadas para a DII<\/h3>\n\n\n\n

De acordo com Neurath, est\u00e3o dispon\u00edveis os primeiros dados de um estudo de combina\u00e7\u00e3o com bloqueadores P19 e anticorpos anti-TNF e est\u00e3o em curso outros estudos [11]. Essencialmente, foi utilizada aqui uma terap\u00eautica combinada para induzir a remiss\u00e3o, pelo que n\u00e3o se trata de uma terap\u00eautica combinada para toda a vida. No entanto, esta pode ser uma op\u00e7\u00e3o para os doentes dif\u00edceis de tratar. O vedolizimab, em particular, parece ser um parceiro atrativo para as terapias combinadas, uma vez que tem um mecanismo de a\u00e7\u00e3o molecular muito diferente do de outros agentes, pelo que \u00e9 f\u00e1cil, pelo menos, postular que poder\u00e1 haver sinergias, acrescentou Neurath. Al\u00e9m disso, \u00e9 um agente muito mais seguro que tem um bom perfil de seguran\u00e7a, o que o torna uma linha de base ideal para qualquer abordagem combinada. No entanto, Neurath n\u00e3o v\u00ea grande potencial para a combina\u00e7\u00e3o de inibidores de JAK com agentes biol\u00f3gicos.<\/p>\n\n\n\n

Mensagens para levar para casa<\/strong><\/p>\n\n\n\n