{"id":363293,"date":"2023-09-03T21:39:30","date_gmt":"2023-09-03T19:39:30","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=363293"},"modified":"2023-09-06T22:02:13","modified_gmt":"2023-09-06T20:02:13","slug":"fundamentos-diagnostico-e-uma-nova-abordagem-terapeutica-molecular","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/fundamentos-diagnostico-e-uma-nova-abordagem-terapeutica-molecular\/","title":{"rendered":"Fundamentos, diagn\u00f3stico e uma nova abordagem terap\u00eautica molecular"},"content":{"rendered":"\n

A hipertens\u00e3o pulmonar (HP) afecta aproximadamente 1% da popula\u00e7\u00e3o mundial. Est\u00e1 associada a um mau progn\u00f3stico para os doentes. Diferentes causas provocam um aumento da p\u00f3s-carga do ventr\u00edculo direito, que pode levar ao aumento e hipertrofia do cora\u00e7\u00e3o direito com insufici\u00eancia card\u00edaca direita. Em fun\u00e7\u00e3o do desencadeamento da PH, divide-se em cinco grupos diferentes. Alguns doentes desenvolvem a doen\u00e7a devido a uma predisposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica. Na maioria destes doentes, o gene BMPR2 est\u00e1 alterado.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A hipertens\u00e3o pulmonar (HP) afecta aproximadamente 1% da popula\u00e7\u00e3o mundial. Est\u00e1 associada a um mau progn\u00f3stico para os doentes. Diferentes causas provocam aumento da p\u00f3s-carga do ventr\u00edculo direito, o que pode levar ao aumento e hipertrofia do cora\u00e7\u00e3o direito com insufici\u00eancia card\u00edaca direita [1]. Em fun\u00e7\u00e3o do desencadeamento da PH, divide-se em cinco grupos diferentes. Os doentes que t\u00eam uma predisposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica pertencem ao grupo 1 da HP, hipertens\u00e3o arterial pulmonar pr\u00e9-capilar (HAP), e s\u00e3o caracterizados como doentes com HAP heredit\u00e1ria [2]. A HP pr\u00e9-capilar \u00e9 definida por uma press\u00e3o arterial m\u00e9dia pulmonar (PAP) elevada de >20 mmHg e resist\u00eancia vascular pulmonar de >2 WU medida no cateter card\u00edaco direito com press\u00e3o de oclus\u00e3o arterial pulmonar (PAWP) normal \u226415 mmHg [1]. A HAP \u00e9 uma doen\u00e7a rara com uma preval\u00eancia de aproximadamente 15-60 pessoas por milh\u00e3o [3]. Devido \u00e0 hiperprolifera\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas da parede vascular nas sec\u00e7\u00f5es pr\u00e9-capilares da circula\u00e7\u00e3o pulmonar, a resist\u00eancia vascular pulmonar e a press\u00e3o arterial pulmonar aumentam [4]. Uma causa gen\u00e9tica \u00e9 encontrada em 85% dos casos de HAP familiar e em cerca de 15-20% dos casos espor\u00e1dicos [5]. De longe, as variantes mais patog\u00e9nicas (tamb\u00e9m chamadas muta\u00e7\u00f5es) encontram-se no gene do recetor 2 da prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3ssea(BMPR2<\/em>). Al\u00e9m disso, foram descritos at\u00e9 \u00e0 data 17 outros genes que podem ser causadores do desenvolvimento da HAP [2,6]. Muitos destes genes fazem parte da via de sinaliza\u00e7\u00e3o BMPR2, que desempenha assim um papel central na patog\u00e9nese da doen\u00e7a. At\u00e9 \u00e0 data, existem tr\u00eas classes diferentes de subst\u00e2ncias aprovadas para o tratamento da HAP. Estes incluem prostaglandinas, antagonistas dos receptores da endotelina, inibidores da fosfodiesterase-5 ou estimuladores da guanilato ciclase. Os dois \u00faltimos controlam a via de sinaliza\u00e7\u00e3o do \u00f3xido n\u00edtrico. Todos os medicamentos aprovados at\u00e9 \u00e0 data actuam como vasodilatadores das art\u00e9rias pulmonares. Em contrapartida, existe uma nova abordagem terap\u00eautica molecular que, pela primeira vez, amplifica a via de sinaliza\u00e7\u00e3o BMPR2 e, assim, aborda pela primeira vez a causa da HAP.<\/p>\n\n

Via de sinaliza\u00e7\u00e3o BMPR2<\/h3>\n\n

Dresdale descreveu pela primeira vez um grupo familiar da doen\u00e7a j\u00e1 em 1954 [7]. Em fam\u00edlias com HAP autoss\u00f3mica dominante, foi identificado em 2000 um locus de liga\u00e7\u00e3o no cromossoma 2q31-32 [8] e foram descritas muta\u00e7\u00f5es no gene BMPR2<\/em> [9\u201311]. At\u00e9 \u00e0 data, foram descobertas mais de 800 variantes patog\u00e9nicas no gene BMPR2<\/em> [12]. A maioria das muta\u00e7\u00f5es foi identificada em apenas um doente com HAP. As muta\u00e7\u00f5es recorrentes est\u00e3o resumidas na Figura 1<\/strong>.<\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

O gene BMPR2<\/em> codifica o recetor transmembranar do recetor da prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3ssea tipo 2 (BMPR2). Faz parte da superfam\u00edlia do fator de crescimento transformador-beta (TGF-\u03b2), que desempenha um papel significativo na regula\u00e7\u00e3o do crescimento celular, da diferencia\u00e7\u00e3o, da homeostase dos tecidos e do desenvolvimento. O recetor BMPR2 regula o crescimento e a fun\u00e7\u00e3o dos vasos sangu\u00edneos, nomeadamente nos pulm\u00f5es. A express\u00e3o de BMPR2 est\u00e1 reduzida principalmente nos portadores da muta\u00e7\u00e3o BMPR2<\/em>, mas tamb\u00e9m em doentes com HAP sem a muta\u00e7\u00e3o BMPR2<\/em> [13,14]. O recetor \u00e9 ativado por prote\u00ednas morfogen\u00e9ticas \u00f3sseas (BMPs) que se ligam como ligandos e desencadeiam uma cascata de sinaliza\u00e7\u00e3o (Fig. 2)<\/strong>.<\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Depois de os ligandos se ligarem ao recetor BMPR2, este forma um complexo com um recetor de tipo 1 (ALK 1\/2\/3\/6). Na cascata de sinaliza\u00e7\u00e3o envolvida na HAP, o complexo de BMPR2 com o recetor de tipo 1 ALK1 e o co-recetor endoglin \u00e9 de particular import\u00e2ncia. Segue-se a fosforila\u00e7\u00e3o e a ativa\u00e7\u00e3o das prote\u00ednas Mothers Against Decapentaplegic Homolog (SMAD) 1\/5\/8 no interior da c\u00e9lula e da prote\u00edna SMAD4. Em conjunto, deslocam-se para o n\u00facleo da c\u00e9lula e actuam como factores de transcri\u00e7\u00e3o (Fig. 2) <\/strong>. A\u00ed controlam a express\u00e3o de v\u00e1rios genes, o que leva a um aumento da apoptose e \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o da prolifera\u00e7\u00e3o celular. <\/p>\n\n

Esta via de sinaliza\u00e7\u00e3o antiproliferativa BMPR2 (tamb\u00e9m designada por via de sinaliza\u00e7\u00e3o BMP-GDF) est\u00e1 em equil\u00edbrio com outra via de sinaliza\u00e7\u00e3o pr\u00f3-proliferativa da superfam\u00edlia TGF-\u03b2. Na HAP, a homeostase destas duas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o j\u00e1 n\u00e3o est\u00e1 presente e ocorre um aumento da prolifera\u00e7\u00e3o celular. A contrapartida da via de sinaliza\u00e7\u00e3o BMPR2 \u00e9 a via de sinaliza\u00e7\u00e3o Activin (tamb\u00e9m designada por via de sinaliza\u00e7\u00e3o TGF-\u03b2-Activin-Nodal). Isto inclui outros ligandos, receptores de tipo 1, tipo 2 e prote\u00ednas SMAD. Os receptores transmembranares IIA ou IIB da activina formam um complexo com um recetor de tipo 1 (ALK 4\/5\/6), que \u00e9 ativado pela liga\u00e7\u00e3o das activinas. Em vez das prote\u00ednas SMAD1\/5\/8, como na via de sinaliza\u00e7\u00e3o BMPR2, as SMAD2\/3 s\u00e3o respons\u00e1veis pela transdu\u00e7\u00e3o de sinal. Estes tamb\u00e9m se ligam ao SMAD4 e deslocam-se do citoplasma para o n\u00facleo para ativar ou inibir genes espec\u00edficos. O seu efeito na express\u00e3o gen\u00e9tica \u00e9 pr\u00f3-proliferativo e, portanto, mostra um efeito completamente oposto \u00e0 via de sinaliza\u00e7\u00e3o anti-proliferativa BMPR2 descrita acima. <\/p>\n\n

Se este equil\u00edbrio for perturbado por variantes patog\u00e9nicas nos genes envolvidos, muda para um padr\u00e3o de express\u00e3o pr\u00f3-proliferativo (Fig. 2) <\/strong>. As c\u00e9lulas musculares lisas, as c\u00e9lulas endoteliais e os fibroblastos dos pequenos vasos pulmonares hiperproliferam. Isto pode levar \u00e0 forma\u00e7\u00e3o das chamadas les\u00f5es plexiformes, que podem ser acompanhadas, entre outras coisas, por uma oclus\u00e3o completa das arter\u00edolas pulmonares. <\/p>\n\n

Sotatercept, uma armadilha de ligandos de activina<\/h3>\n\n

O Sotatercept \u00e9 um medicamento que aborda pela primeira vez as causas moleculares da HAP. Trata-se de uma “prote\u00edna de fus\u00e3o Fc” que consiste no dom\u00ednio extracelular do recetor IIA da activina e no fragmento Fc da imunoglobulina IgG1. Assim, liga-se a todos os ligandos que tamb\u00e9m se ligam ao recetor IIA da activina e \u00e9, por isso, designado por armadilha de ligandos da activina. O desequil\u00edbrio resultante da atividade reduzida da via de sinaliza\u00e7\u00e3o antiproliferativa BMPR2 na HAP \u00e9 corrigido pela inibi\u00e7\u00e3o da via de sinaliza\u00e7\u00e3o pr\u00f3-proliferativa activina pelo sotatercept [15] (Fig. 3).<\/strong><\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

O estudo de fase 2 PULSAR avaliou a efic\u00e1cia, tolerabilidade e seguran\u00e7a do sotatercept em doentes com HAP. A resist\u00eancia vascular pulmonar, como ponto final prim\u00e1rio, foi reduzida numa m\u00e9dia de 3 unidades de madeira (WU) \u00e0s 24 semanas em doentes com HAP que j\u00e1 estavam a receber terapia com dois ou tr\u00eas medicamentos [16]. No ensaio STELLAR de fase 3 subsequente, o objetivo prim\u00e1rio da dist\u00e2ncia percorrida em 6 minutos foi aumentado numa m\u00e9dia de 34,4 m no grupo do sotatercept em compara\u00e7\u00e3o com o grupo do placebo [15]. Com base nos resultados promissores, o sotatercept est\u00e1 atualmente a ser investigado em mais quatro ensaios de fase 3 controlados por placebo. A terap\u00eautica com sotatercept representa uma nova abordagem que aborda as altera\u00e7\u00f5es moleculares na HAP e ir\u00e1 alargar as op\u00e7\u00f5es de tratamento desta doen\u00e7a num futuro pr\u00f3ximo. <\/p>\n\n

Outros genes PAH <\/h3>\n\n

Para al\u00e9m do gene BMPR2<\/em>, sabe-se que 17 outros genes s\u00e3o causadores de HAP [17]. A Figura 4<\/strong> mostra a frequ\u00eancia dos diferentes genes PAH. <\/p>\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Por exemplo, os co-receptores de BMPR2, ALK1(ACVRL1<\/em>) e endoglina(ENG<\/em>) [18,19], o ligando BMPR2 BMP9(GDF2<\/em>) [20] ou o gene SMAD9<\/em> [21] podem ser alterados. <\/p>\n\n

Foram descritas muta\u00e7\u00f5es no gene EIF2AK4<\/em> como causa da doen\u00e7a veno-oclusiva pulmonar (PVOD) e da hemangiomatose capilar pulmonar, [22]. Ambas as doen\u00e7as pertencem \u00e0 HAP, mas diferem cl\u00ednica e fisiopatologicamente pelo envolvimento prim\u00e1rio das v\u00e9nulas ou capilares p\u00f3s-capilares. Na HAP idiop\u00e1tica, por outro lado, existem altera\u00e7\u00f5es vasculares nas arter\u00edolas pr\u00e9-capilares. Uma distin\u00e7\u00e3o clara entre HAP e DPOV \u00e9 frequentemente muito dif\u00edcil do ponto de vista cl\u00ednico, mas significativa, uma vez que a terap\u00eautica com medicamentos espec\u00edficos para a HAP pode levar a edema pulmonar e, por conseguinte, a uma deteriora\u00e7\u00e3o significativa nos doentes com DPOV. Os testes gen\u00e9ticos podem, por conseguinte, contribuir para um diagn\u00f3stico correto e, assim, evitar um tratamento incorreto [2,23].<\/p>\n\n

Em algumas fam\u00edlias de HAP, foram encontradas altera\u00e7\u00f5es patog\u00e9nicas coexistentes noutro gene da HAP, para al\u00e9m das muta\u00e7\u00f5es no gene BMPR2<\/em>. Apenas os membros da fam\u00edlia com uma segunda muta\u00e7\u00e3o desenvolveram HAP [24]. Os doentes com HAP devido a um defeito card\u00edaco cong\u00e9nito (HAP-DCC) eram mais propensos a ter muta\u00e7\u00f5es do gene SOX17<\/em> [25]. A perda de Sox17 em modelos animais resultou em malforma\u00e7\u00f5es vasculares e defeitos card\u00edacos [26]. <\/p>\n\n

Tendo em conta estes resultados, \u00e9 importante que o teste gen\u00e9tico dos doentes com HAP ou dos seus familiares inclua os 18 genes da HAP. O m\u00e9todo de escolha recomendado para este efeito \u00e9 o teste do painel de genes da HAP utilizando a sequencia\u00e7\u00e3o de nova gera\u00e7\u00e3o [2]. Este m\u00e9todo foi desenvolvido em Heidelberg em 2016 e \u00e9 atualmente considerado um procedimento normalizado [27]. Embora a grande maioria dos portadores de muta\u00e7\u00f5es tenha HAP, em casos raros, uma variante patog\u00e9nica causadora de doen\u00e7a no gene BMPR2<\/em> tamb\u00e9m pode ser detectada em doentes com PH tromboemb\u00f3lica cr\u00f3nica ou PH na sarcoidose [2].<\/p>\n\n

Penetr\u00e2ncia da doen\u00e7a<\/h3>\n\n

O principal padr\u00e3o de hereditariedade da HAP \u00e9 autoss\u00f3mico dominante com penetr\u00e2ncia incompleta. Isto significa que nem todos os portadores desenvolver\u00e3o HAP durante a sua vida. Para as variantes<\/em> patog\u00e9nicas do BMPR2<\/em>, a penetr\u00e2ncia \u00e9 de cerca de 30%. As mulheres s\u00e3o mais suscept\u00edveis de desenvolver a doen\u00e7a (42%) do que os homens portadores (cerca de 14%) [28]. Tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel que a doen\u00e7a “salte” uma gera\u00e7\u00e3o e s\u00f3 se manifeste novamente na gera\u00e7\u00e3o seguinte [29]. A penetr\u00e2ncia reduzida tamb\u00e9m foi observada noutros genes PAH [20]. No entanto, como h\u00e1 menos fam\u00edlias com HAP heredit\u00e1ria e uma altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica noutro gene da HAP, ainda n\u00e3o h\u00e1 informa\u00e7\u00f5es precisas sobre a penetr\u00e2ncia destes genes. Na forma familiar de DPOV ou hemangiomatose capilar pulmonar, a penetr\u00e2ncia \u00e9 pr\u00f3xima de 100% [30]. Aqui, est\u00e1 presente um padr\u00e3o de hereditariedade autoss\u00f3mico recessivo, ou seja, uma variante patog\u00e9nica no gene EIF2AK4<\/em> foi herdada de cada par parental.<\/p>\n\n

Teste gen\u00e9tico para HAP recomendado nas novas directrizes para a HP<\/h3>\n\n

Os testes gen\u00e9ticos permitem um diagn\u00f3stico exato e ajudam a evitar poss\u00edveis erros de diagn\u00f3stico. \u00c9, por isso, recomendada nas novas directrizes de HP, particularmente em doentes com HAP heredit\u00e1ria, HAP idiop\u00e1tica, HAP induzida por supressores do apetite, DPO, hemangiomatose capilar pulmonar e doentes com HAP em cardiopatias cong\u00e9nitas, bem como em crian\u00e7as com HAP [1]. O quadro cl\u00ednico e o progn\u00f3stico dos doentes dependem, entre outras coisas, de factores gen\u00e9ticos. Os doentes com variantes<\/em> patog\u00e9nicas do BMPR2<\/em> desenvolvem HAP numa idade mais jovem, s\u00e3o mais gravemente afectados hemodinamicamente e t\u00eam um maior risco de morrer mais cedo ou de necessitar de transplante [31]. Nestes doentes, uma monitoriza\u00e7\u00e3o mais intensiva e um escalonamento mais r\u00e1pido da terap\u00eautica podem ser ben\u00e9ficos [2]. Al\u00e9m disso, os testes gen\u00e9ticos de familiares saud\u00e1veis podem identificar portadores de variantes patog\u00e9nicas que t\u00eam um risco aumentado de doen\u00e7a. Podem ent\u00e3o beneficiar de um rastreio anual, que deve incluir um exame ecocardiol\u00f3gico, uma vez que o diagn\u00f3stico e o tratamento precoces podem tamb\u00e9m melhorar o progn\u00f3stico [32]. As novas directrizes indicam explicitamente que aos familiares saud\u00e1veis de fam\u00edlias com muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas deve ser oferecido aconselhamento e diagn\u00f3stico gen\u00e9tico [1]. Se os membros da fam\u00edlia apresentarem resultados negativos para a muta\u00e7\u00e3o familiar, t\u00eam o mesmo risco de desenvolver HAP que a popula\u00e7\u00e3o normal e o rastreio cl\u00ednico n\u00e3o \u00e9 necess\u00e1rio [1].<\/p>\n\n

Procedimento dos testes gen\u00e9ticos<\/h3>\n\n

Ap\u00f3s o aconselhamento gen\u00e9tico, pode ser colhido sangue EDTA de doentes com HAP e enviado para um centro especializado em gen\u00e9tica, como o de Heidelberg, com um formul\u00e1rio de pedido preenchido conjuntamente pelo doente e pelo m\u00e9dico \u00e0 temperatura ambiente. Em Heidelberg, \u00e9 utilizado o painel de genes baseado na sequencia\u00e7\u00e3o de nova gera\u00e7\u00e3o, que foi especialmente desenvolvido e patenteado para a HAP. As directrizes tamb\u00e9m recomendam a utiliza\u00e7\u00e3o de um painel de genes da HAP como um novo padr\u00e3o de diagn\u00f3stico [1]. A composi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica do painel deve ser regularmente revista e adaptada \u00e0 investiga\u00e7\u00e3o mais recente, acrescentando genes HAP recentemente descobertos. <\/p>\n\n

Ap\u00f3s a identifica\u00e7\u00e3o de variantes (provavelmente) patog\u00e9nicas (muta\u00e7\u00f5es), podem ser oferecidos aos familiares testes preditivos para a variante familiar ap\u00f3s aconselhamento gen\u00e9tico pr\u00e9vio. <\/p>\n\n

Conclus\u00e3o <\/h3>\n\n

A todos os doentes diagnosticados com HAP idiop\u00e1tica, HAP heredit\u00e1ria, DPO, HAP induzida por supressores do apetite, HAP com defeitos card\u00edacos cong\u00e9nitos ou HAP infantil deve ser oferecido aconselhamento gen\u00e9tico e diagn\u00f3stico [1,2]. Este teste gen\u00e9tico deve incluir todos os genes conhecidos da HAP com um painel de genes da HAP baseado na sequencia\u00e7\u00e3o de nova gera\u00e7\u00e3o. Desde a descoberta do gene BMPR2<\/em> em 2000, a compreens\u00e3o da patog\u00e9nese da doen\u00e7a melhorou muito. Com o desenvolvimento do sotatercept, isto ir\u00e1 agora beneficiar tamb\u00e9m os doentes com HAP num futuro pr\u00f3ximo. A HAP \u00e9 um excelente exemplo do valor da procura de causas na investiga\u00e7\u00e3o fundamental, da transfer\u00eancia de conhecimentos para a rotina cl\u00ednica sob a forma de diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos, at\u00e9 ao desenvolvimento de novas abordagens terap\u00eauticas. <\/p>\n\n

Mensagens Take-Home<\/strong><\/p>\n\n

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  • A hipertens\u00e3o arterial pulmonar \u00e9 uma doen\u00e7a rara associada a um mau progn\u00f3stico. Caracteriza-se por um aumento da press\u00e3o arterial pulmonar e da resist\u00eancia vascular pulmonar. <\/li>\n\n\n\n
  • Alguns doentes desenvolvem a doen\u00e7a devido a uma predisposi\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica. Na maioria destes doentes, o gene BMPR2<\/em> est\u00e1 alterado. No entanto, as variantes patog\u00e9nicas podem tamb\u00e9m estar presentes noutros genes da via BMPR2 ou noutras vias de sinaliza\u00e7\u00e3o. <\/li>\n\n\n\n
  • O Sotatercept \u00e9 a primeira nova abordagem \u00e0 hipertens\u00e3o pulmonar em desenvolvimento cl\u00ednico que pode refor\u00e7ar a via de sinaliza\u00e7\u00e3o BMPR2.<\/li>\n<\/ul>\n\n

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    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
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      InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2023; 5(3): 12\u201316<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      A hipertens\u00e3o pulmonar (HP) afecta aproximadamente 1% da popula\u00e7\u00e3o mundial. Est\u00e1 associada a um mau progn\u00f3stico para os doentes. Diferentes causas provocam um aumento da p\u00f3s-carga do ventr\u00edculo direito, que…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":363310,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Gen\u00e9tica da hipertens\u00e3o arterial pulmonar ","footnotes":""},"category":[22618,11411,11547,11551],"tags":[70144,70149,25140,70146,26209,51298,70152,70147],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-363293","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formacao-cme","category-genetica-pt-pt","category-pneumologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-bmpr2-pt-pt","tag-genes-pah","tag-genetica-pt-pt","tag-hipertensao-arterial-pulmonar-pt-pt","tag-pah-pt-pt","tag-pulmoes","tag-sangue-com-edta","tag-sotatercept-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-09 07:18:14","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":363317,"slug":"fundamentos-diagnostico-y-un-nuevo-enfoque-de-terapia-molecular","post_title":"Fundamentos, diagn\u00f3stico y un nuevo enfoque de terapia molecular","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/fundamentos-diagnostico-y-un-nuevo-enfoque-de-terapia-molecular\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/363293","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=363293"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/363293\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":365612,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/363293\/revisions\/365612"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/363310"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=363293"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=363293"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=363293"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=363293"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}