{"id":366342,"date":"2023-11-05T00:01:00","date_gmt":"2023-11-04T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=366342"},"modified":"2023-09-20T14:26:15","modified_gmt":"2023-09-20T12:26:15","slug":"da-fisiopatologia-as-novas-estrategias-terapeuticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/da-fisiopatologia-as-novas-estrategias-terapeuticas\/","title":{"rendered":"Da fisiopatologia \u00e0s novas estrat\u00e9gias terap\u00eauticas"},"content":{"rendered":"\n

O cancro da mama, a doen\u00e7a maligna mais comum nas mulheres em todo o mundo, \u00e9 uma doen\u00e7a muito heterog\u00e9nea. Os diferentes perfis moleculares podem ser divididos em tr\u00eas subtipos principais de acordo com o estado dos receptores hormonais (ER e PR) e HER2 (ERBB2). O rastreio \u00e9 a ferramenta mais importante na luta contra a doen\u00e7a. S\u00e3o necess\u00e1rios mais biomarcadores moleculares para melhorar as abordagens diagn\u00f3sticas e terap\u00eauticas.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

O carcinoma da mama divide-se em carcinoma da mama luminal ER-positivo e PR-positivo, que pode ainda ser classificado em carcinoma luminal A e B, HER2-positivo e carcinoma da mama triplo-negativo (TNBC). O meio mais importante de reduzir a mortalidade das pessoas afectadas \u00e9 o rastreio. A quimioterapia e a radioterapia convencionais, que incluem frequentemente agentes espec\u00edficos, constituem o principal tratamento sist\u00e9mico para as doentes com cancro da mama. No entanto, muitos desenvolvem resist\u00eancia aos medicamentos, reca\u00eddas e met\u00e1stases secund\u00e1rias. Gra\u00e7as a uma melhor terapia multimodal, o cancro da mama (CM) precoce \u00e9 considerado cur\u00e1vel em 70-80% dos doentes, enquanto o CM metast\u00e1tico avan\u00e7ado continua a ser um desafio por resolver. Est\u00e3o atualmente em curso numerosos estudos e est\u00e3o a ser envidados esfor\u00e7os para identificar novos biomarcadores moleculares para melhorar as abordagens diagn\u00f3sticas e terap\u00eauticas. <\/p>\n\n

Resumo das abordagens de estudo interessantes<\/h3>\n\n

\u00c9 de salientar que um estudo que analisou os conjuntos de dados TCGA\/GTEx dispon\u00edveis no GEPIA2 e utilizou o microarray de tecidos de uma coorte de 252 amostras mostrou que as doentes com cancro da mama com n\u00edveis mais elevados de metionina adenosiltransferases 2 (MAT2A) e sem MAT1A tinham uma sobrevida inferior. Os autores verificaram que um r\u00e1cio de express\u00e3o citoplasm\u00e1tica\/nuclear (C\/N) mais elevado da prote\u00edna MAT2A se correlacionava com uma sobreviv\u00eancia global mais fraca, tendo sido determinado que um r\u00e1cio de express\u00e3o C\/N da MAT2A \u22651,0 era um fator de risco independente utilizando a an\u00e1lise de regress\u00e3o de Cox.<\/p>\n\n

Utilizando o mapeamento transcript\u00f3mico das cinases dependentes da ciclina (CDK), a express\u00e3o da CDK9 demonstrou prever um resultado adverso no cancro da mama basal e particularmente no subtipo B luminal com express\u00e3o de HER2+. Os cientistas descobriram que uma nova quimera de prote\u00f3lise (PROTAC) que tem como alvo a CDK9, THAL-SNS-032, mostrou uma potente atividade antitumoral em linhas celulares de cancro da mama que expressam ER e HER2, como a BT474. Curiosamente, as c\u00e9lulas resistentes aos medicamentos da linha celular BT474 com resist\u00eancia ao trastuzumab, ao conjugado anticorpo-f\u00e1rmaco TDM1 ou ao inibidor da quinase lapatinib mostraram uma sensibilidade particular ao THALSNS-032. Por outro lado, doses baixas do f\u00e1rmaco causaram uma toxicidade grave nos xenoenxertos BT474, particularmente no epit\u00e9lio gastrointestinal, sem provocar uma redu\u00e7\u00e3o significativa do volume tumoral, demonstrando o seu \u00edndice terap\u00eautico inverso.<\/p>\n\n

Um grupo de investiga\u00e7\u00e3o relatou um efeito antitumoral sin\u00e9rgico do ruxolitinib (um inibidor seletivo das quinases Janus 1 e 2 administrado por via oral) e do calcitriol em c\u00e9lulas de cancro da mama dos subtipos HER2 enriquecido e triplo-negativo. O tratamento combinado provocou uma inibi\u00e7\u00e3o da prolifera\u00e7\u00e3o celular, uma indu\u00e7\u00e3o da apoptose, um abrandamento do ciclo celular e uma altera\u00e7\u00e3o da express\u00e3o das prote\u00ednas de sinaliza\u00e7\u00e3o celular subjacentes a estes mecanismos. Resultados semelhantes foram obtidos in vivo com o ruxolitinib e o calcitriol, que mostraram um efeito inibidor sin\u00e9rgico no crescimento tumoral em xenoenxertos de MDA-MB-468, confirmando as observa\u00e7\u00f5es in vitro do potencial deste tratamento em certos subtipos de cancro da mama.<\/p>\n\n

Para melhorar a seletividade e a biodisponibilidade dos f\u00e1rmacos quimioterap\u00eauticos, como a classe dos complexos de platina, e para ultrapassar v\u00e1rios mecanismos de resist\u00eancia aos f\u00e1rmacos, os investigadores sintetizaram um novo complexo imidazol-platina(II) conjugado com um dendr\u00edmero de poliamidoamina (PAMAM) de segunda gera\u00e7\u00e3o (PtMet2-PAMAM). Mostraram que este composto aumentava a apoptose atrav\u00e9s da caspase-9 (via intr\u00ednseca) e da caspase-8 (via extr\u00ednseca) e induzia a autofagia atrav\u00e9s da ativa\u00e7\u00e3o da via p38 em v\u00e1rias c\u00e9lulas do cancro da mama. Al\u00e9m disso, o complexo inibiu os transportadores de efluxo de f\u00e1rmacos e a sua carga positiva aumentou a absor\u00e7\u00e3o pelas c\u00e9lulas tumorais, demonstrando a capacidade do PtMet2-PAMAM para reverter a resist\u00eancia a m\u00faltiplos f\u00e1rmacos.<\/p>\n\n

O futuro \u00e9 individual<\/h3>\n\n

Em resumo, os estudos mostram que, ao aprofundar o nosso conhecimento dos mecanismos moleculares associados \u00e0 resist\u00eancia aos medicamentos e \u00e0 progress\u00e3o tumoral subjacente, o futuro da investiga\u00e7\u00e3o do cancro da mama est\u00e1 a chegar a um ponto em que os tratamentos podem ser adaptados a cada doente.<\/p>\n\n

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Leitura adicional:<\/p>\n\n

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  • Zannetti A: Breast Cancer: From Pathophysiology to Novel Therapeutic Approaches 2.0 (Cancro da mama: da fisiopatologia \u00e0s novas abordagens terap\u00eauticas). Int J Mol Sci 2023 Jan 29; 24(3): 2542.<\/li>\n\n\n\n
  • Loibl S, Poortmans P, Morrow M, et al: Cancro da mama. Lancet 2021; 397: 1750.<\/li>\n\n\n\n
  • Chu PY, Wu HJ, Wang SM, et al: Localiza\u00e7\u00e3o de MAT2A e sua relev\u00e2ncia progn\u00f3stica independente em pacientes com c\u00e2ncer de mama. Int J Mol Sci 2021; 22: 5382.<\/li>\n\n\n\n
  • Noblejas-L\u00f3pez MDM, Gandullo-S\u00e1nchez L, Gal\u00e1n-Moya EM, et al: Atividade Antitumoral de um Composto CDK9 PROTAC no Cancro da Mama HER2-Positivo. Int J Mol Sci 2022; 23: 5476.<\/li>\n\n\n\n
  • Schneider J, Jeon YW, Suh YJ, Lim ST: Efeitos do tratamento combinado de Ruxolitinib e Calcitriol em v\u00e1rios subtipos moleculares de cancro da mama. Int J Mol Sci 2022; 23: 2535.<\/li>\n\n\n\n
  • Czarnomysy R, Muszy\u0144ska A, Rok J, et al.: Mecanismo de a\u00e7\u00e3o antic\u00e2ncer do novo complexo de platina imidazol (II) conjugado com o dendr\u00edmero G2 PAMAM-OH em c\u00e9lulas de c\u00e2ncer de mama. Int J Mol Sci 2021; 22: 5581.<\/li>\n<\/ul>\n\n\n\n

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    <\/p>\n<\/div><\/div>\n\n

    InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2023, 11(4): 40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    O cancro da mama, a doen\u00e7a maligna mais comum nas mulheres em todo o mundo, \u00e9 uma doen\u00e7a muito heterog\u00e9nea. Os diferentes perfis moleculares podem ser divididos em tr\u00eas subtipos…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":366343,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cancro da mama","footnotes":""},"category":[11521,11524,11419,11379,11551],"tags":[67682,13509,13515,71171],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-366342","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-continua","category-ginecologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-biomarcadores-moleculares-pt-pt","tag-cancro-da-mama","tag-carcinoma-da-mama","tag-cdk9-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-19 18:55:06","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":366345,"slug":"de-la-fisiopatologia-a-las-nuevas-estrategias-terapeuticas","post_title":"De la fisiopatolog\u00eda a las nuevas estrategias terap\u00e9uticas","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/de-la-fisiopatologia-a-las-nuevas-estrategias-terapeuticas\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/366342","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=366342"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/366342\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":366344,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/366342\/revisions\/366344"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/366343"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=366342"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=366342"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=366342"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=366342"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}