{"id":366519,"date":"2023-10-13T00:01:00","date_gmt":"2023-10-12T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/os-resultados-do-ensaio-stellar-de-fase-iii-revelam-progressos-terapeuticos\/"},"modified":"2023-10-13T12:22:41","modified_gmt":"2023-10-13T10:22:41","slug":"os-resultados-do-ensaio-stellar-de-fase-iii-revelam-progressos-terapeuticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/os-resultados-do-ensaio-stellar-de-fase-iii-revelam-progressos-terapeuticos\/","title":{"rendered":"Os resultados do ensaio STELLAR de fase III revelam progressos terap\u00eauticos"},"content":{"rendered":"\n

Na hipertens\u00e3o arterial pulmonar, o sotatercept melhorou os par\u00e2metros prim\u00e1rios e secund\u00e1rios e, por conseguinte, numerosos par\u00e2metros da doen\u00e7a num estudo de fase 3, para al\u00e9m da terapia de combina\u00e7\u00e3o padr\u00e3o. A mol\u00e9cula visa um novo mecanismo de a\u00e7\u00e3o.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A hipertens\u00e3o arterial pulmonar \u00e9 uma doen\u00e7a caracterizada por remodela\u00e7\u00e3o proliferativa das pequenas art\u00e9rias pulmonares e estreitamento progressivo dos l\u00famens [2]. O consequente aumento da press\u00e3o nas art\u00e9rias pulmonares provoca tens\u00e3o no cora\u00e7\u00e3o e leva \u00e0 fal\u00eancia do ventr\u00edculo direito e \u00e0 morte. Os tratamentos atualmente dispon\u00edveis incluem inibidores da fosfodiesterase-5, antagonistas dos receptores da endotelina, estimuladores da guanilato ciclase sol\u00favel e agentes que visam a via da prostaciclina [3,4]. Administrados isoladamente ou em combina\u00e7\u00e3o, estes tratamentos melhoram a hemodin\u00e2mica pulmonar, a capacidade de exerc\u00edcio e a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o em doentes com hipertens\u00e3o arterial pulmonar. O tempo m\u00e9dio de sobreviv\u00eancia situa-se entre os cinco e os sete anos ap\u00f3s o diagn\u00f3stico [5]. A morbilidade e a mortalidade persistentemente elevadas sublinham a necessidade de op\u00e7\u00f5es de tratamento adicionais que visem novas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o envolvidas na remodela\u00e7\u00e3o vascular pulmonar.<\/p>\n\n

A remodela\u00e7\u00e3o da vasculatura pulmonar afecta todas as camadas da parede vascular e \u00e9 principalmente impulsionada pelo aumento da prolifera\u00e7\u00e3o e diminui\u00e7\u00e3o da apoptose das c\u00e9lulas endoteliais e do m\u00fasculo liso [6]. Investiga\u00e7\u00f5es recentes destacaram o papel da transdu\u00e7\u00e3o de sinal alterada por membros da superfam\u00edlia do fator de crescimento transformador \u03b2 (TGF-\u03b2), incluindo o recetor da prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3ssea tipo II, o recetor da activina tipo IIA (ActRIIA) e os ligandos ActRIIA activina A, activina B, fator de diferencia\u00e7\u00e3o do crescimento 8 (GDF8) e GDF11. Pensa-se que uma mudan\u00e7a no sentido da sinaliza\u00e7\u00e3o proliferativa e anti-apopt\u00f3tica por estes membros da superfam\u00edlia TGF-\u03b2 \u00e9 um mecanismo importante que conduz \u00e0 remodela\u00e7\u00e3o vascular pulmonar em doentes com hipertens\u00e3o arterial pulmonar [7\u20139].<\/p>\n\n

Equil\u00edbrio entre sinais pr\u00f3 e anti-proliferativos<\/h3>\n\n

O Sotatercept \u00e9 uma prote\u00edna de fus\u00e3o de primeira classe que consiste no dom\u00ednio Fc da IgG humana ligado ao dom\u00ednio extracelular da ActRIIA humana, que actua como uma armadilha de ligandos para membros seleccionados da superfam\u00edlia TGF-\u03b2. Pensa-se que a inibi\u00e7\u00e3o destes ligandos pelo sotatercept reequilibra a homeostase vascular pulmonar no sentido de uma sinaliza\u00e7\u00e3o inibidora do crescimento e pr\u00f3-apopt\u00f3tica. Em modelos animais de hipertens\u00e3o pulmonar, o sotatercept inibiu a prolifera\u00e7\u00e3o celular, promoveu a apoptose e aliviou a inflama\u00e7\u00e3o nas paredes vasculares, levando \u00e0 remodela\u00e7\u00e3o inversa e \u00e0 restaura\u00e7\u00e3o da permeabilidade vascular [9\u201311].<\/p>\n\n

O estudo de fase 2 PULSAR j\u00e1 apresentou resultados encorajadores<\/h3>\n\n

No estudo de fase 2 PULSAR, que envolveu 106 doentes a receber terap\u00eautica de fundo para a hipertens\u00e3o arterial pulmonar, a hemodin\u00e2mica pulmonar (incluindo a resist\u00eancia vascular pulmonar e a press\u00e3o arterial pulmonar) melhorou, os n\u00edveis s\u00e9ricos do p\u00e9ptido natriur\u00e9tico N-terminal tipo B (NT-proBNP) e a capacidade de exerc\u00edcio (medida pela dist\u00e2ncia de caminhada de 6 minutos) em 24 semanas de tratamento com sotatercept administrado por via subcut\u00e2nea de tr\u00eas em tr\u00eas semanas numa dose de 0,3 ou 0,7 mg por quilograma de peso corporal [12]. Foram observadas melhorias nas primeiras 24 semanas de tratamento e foram mantidas durante um per\u00edodo de 18 a 24 meses com a continua\u00e7\u00e3o da terap\u00eautica com sotatercept [13]. <\/p>\n\n

Na sequ\u00eancia dos resultados encorajadores do ensaio de fase 2, o sotatercept foi agora testado clinicamente na fase 3 do ensaio em dupla oculta\u00e7\u00e3o STELLAR. “Os dados do nosso estudo estabelecem o benef\u00edcio cl\u00ednico do sotatercept como uma nova abordagem \u00e0 HAP em combina\u00e7\u00e3o com f\u00e1rmacos estabelecidos, uma verdadeira mudan\u00e7a de paradigma”, afirmou o primeiro autor do estudo, o Prof. Marius H\u00f6per, Diretor Adjunto do Departamento de Pneumologia e Doen\u00e7as Infecciosas da Faculdade de Medicina de Hannover, no Congresso ACC 2023 em Nova Orle\u00e3es [1]. <\/p>\n\n

Estudo STELLAR em dupla oculta\u00e7\u00e3o com 323 doentes com HAP<\/h3>\n\n

Dos 434 doentes eleg\u00edveis para o ensaio, 323 foram aleatorizados e atribu\u00eddos (r\u00e1cio 1:1) a sotatercept (163 doentes) ou a placebo (160 doentes) em combina\u00e7\u00e3o com uma terap\u00eautica de fundo est\u00e1vel. O sotatercept ou placebo (solu\u00e7\u00e3o salina) foi administrado de 21 em 21 dias por inje\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea. O sotatercept foi administrado numa dose inicial de 0,3 mg por quilograma na visita 1 e escalado para a dose alvo de 0,7 mg por quilograma na visita 2 (dia 21, com uma janela temporal de \u00b1 3 dias). Os doentes continuaram a receber uma dose de 0,7 mg por quilograma durante todo o per\u00edodo do estudo, exceto se o protocolo justificasse uma redu\u00e7\u00e3o da dose. <\/p>\n\n

As caracter\u00edsticas demogr\u00e1ficas e cl\u00ednicas dos pacientes na linha de base eram geralmente semelhantes nos dois grupos. A popula\u00e7\u00e3o do estudo era relativamente jovem (idade m\u00e9dia de 47,9 \u00b1 14,8 anos), com um tempo m\u00e9dio desde o diagn\u00f3stico de 8,8 anos. No total, 198 dos 323 doentes aleatorizados (61,3%) receberam terapia tripla e 129 (39,9%) receberam terapia de infus\u00e3o de prostaciclina aquando da inclus\u00e3o no estudo.<\/p>\n\n

Melhoria de numerosos componentes da doen\u00e7a <\/h3>\n\n

A altera\u00e7\u00e3o m\u00e9dia observada em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 linha de base na dist\u00e2ncia percorrida em 6 minutos na semana 24 foi de 40,1 m (intervalo de confian\u00e7a de 95%) no grupo do sotatercept e de -1,4 m (intervalo de confian\u00e7a de 95%) no grupo do placebo (fig. 1)<\/strong> [14]. Na an\u00e1lise pr\u00e9-especificada do endpoint prim\u00e1rio, a altera\u00e7\u00e3o mediana em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 linha de base na dist\u00e2ncia de caminhada de 6 minutos foi de 34,4 m no grupo do sotatercept e de 1,0 m no grupo do placebo. Os resultados de uma an\u00e1lise post-hoc da dist\u00e2ncia de caminhada de 6 minutos foram consistentes com os da an\u00e1lise pr\u00e9-especificada: A altera\u00e7\u00e3o mediana da linha de base na semana 24 foi de 34,4 m no grupo do sotatercept e de 5,4 m no grupo do placebo. A magnitude do efeito do tratamento na dist\u00e2ncia de caminhada de 6 minutos foi independente do tratamento de dados em falta devido a morte ou deteriora\u00e7\u00e3o cl\u00ednica n\u00e3o fatal e semelhante na maioria dos subgrupos predefinidos.<\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Os primeiros oito par\u00e2metros secund\u00e1rios tamb\u00e9m foram significativamente influenciados de forma positiva <\/h3>\n\n

O n\u00famero de doentes que cumpriram os tr\u00eas crit\u00e9rios do par\u00e2metro de melhoria multicomponente na semana 24 foi de 63 em 162 (38,9%) no grupo do sotatercept e de 16 em 159 (10,1%) no grupo do placebo (p<0,001). <\/p>\n\n

Em compara\u00e7\u00e3o com o placebo, foram observadas melhorias significativas na altera\u00e7\u00e3o da linha de base na semana 24 na resist\u00eancia vascular pulmonar, nos n\u00edveis de NT-proBNP, na classe funcional da OMS e no modelo de risco franc\u00eas simplificado com o tratamento com sotatercept. <\/p>\n\n

Houve uma diferen\u00e7a significativa na distribui\u00e7\u00e3o do tempo at\u00e9 \u00e0 primeira ocorr\u00eancia de morte ou agravamento cl\u00ednico n\u00e3o fatal nos grupos sotatercept e placebo (p<0,001 pelo teste log-rank). As curvas de Kaplan-Meier mostraram que a separa\u00e7\u00e3o come\u00e7ou cedo (por volta da semana 10) e continuou durante o resto do estudo. Ap\u00f3s um seguimento m\u00e9dio de 32,7 semanas em todos os grupos, o r\u00e1cio de risco foi de 0,16 (95%) no grupo do sotatercept em compara\u00e7\u00e3o com o grupo do placebo.<\/p>\n\n

Em termos do question\u00e1rio de qualidade de vida PAH-SYMPACT, na semana 24, o sotatercept mostrou maiores melhorias do que o placebo nos dom\u00ednios dos “efeitos f\u00edsicos” e dos “sintomas cardiopulmonares”. N\u00e3o foi encontrada qualquer diferen\u00e7a significativa na pontua\u00e7\u00e3o do impacto cognitivo\/emocional do PAH-SYMPACT entre os grupos (p=0,16). <\/p>\n\n

Os efeitos secund\u00e1rios que ocorreram mais frequentemente no grupo do verum inclu\u00edram hemorragias nasais, sonol\u00eancia, telangiectasia, aumento da hemoglobina, diminui\u00e7\u00e3o das plaquetas e aumento da tens\u00e3o arterial. No entanto, estas n\u00e3o eram graves, informou H\u00f6per.<\/p>\n\n

N\u00e3o \u00e9 uma popula\u00e7\u00e3o de doentes totalmente representativa<\/h3>\n\n

O estudo STELLAR foi tamb\u00e9m publicado no New England Journal of Medicine<\/em> (NEJM) em simult\u00e2neo com a sua apresenta\u00e7\u00e3o no Congresso do ACC. No entanto, os autores do editorial do NEJM, liderados pelo Prof. Darren Taichman, alertaram para o facto de os resultados n\u00e3o se aplicarem a todos os doentes com HAP. O coletivo era constitu\u00eddo principalmente por doentes clinicamente relativamente est\u00e1veis em classe funcional II ou III da OMS (87%); no entanto, os doentes com HAP no contexto de colagenoses mistas, que representam uma propor\u00e7\u00e3o significativa na pr\u00e1tica, estavam sub-representados (15%). Al\u00e9m disso, a durabilidade a longo prazo da resposta ao tratamento \u00e9 desconhecida, pelo que se aconselha uma maior vigil\u00e2ncia [15].<\/p>\n\n

Congresso: ACC 2023<\/em><\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Hoeper MM: The STELLAR Phase III Trial: A Study Of Sotatercept In Combination With Background Therapy For The Treatment Of Pulmonary Arterial Hypertension; Late-Breaking Clinical Trial IV, ACC-Congress 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Hassoun PM: Hipertens\u00e3o arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 385: 2361-2376.<\/li>\n\n\n\n
  3. Humbert M, et al: Directrizes ESC\/ERS 2022 para o diagn\u00f3stico e tratamento da hipertens\u00e3o pulmonar. Eur Respir J 2023; 61(1): 2200879-2200879.<\/li>\n\n\n\n
  4. Humbert M, et al: Directrizes ESC\/ERS 2022 para o diagn\u00f3stico e tratamento da hipertens\u00e3o pulmonar. Eur Heart J 2022; 43: 3618-3731.<\/li>\n\n\n\n
  5. Hoeper MM, et al: Tend\u00eancias temporais na hipertens\u00e3o arterial pulmonar: resultados do registo COMPERA. Eur Respir J 2022; 59(6): 2102024-2102024.<\/li>\n\n\n\n
  6. Humbert M, et al: Patologia e patobiologia da hipertens\u00e3o pulmonar: estado da arte e perspectivas de investiga\u00e7\u00e3o. Eur Respir J 2019; 53: 1801887-1801887.<\/li>\n\n\n\n
  7. Ryanto GRT, et al: Uma liga\u00e7\u00e3o entre a activina endotelial A e o recetor da prote\u00edna morfogen\u00e9tica \u00f3ssea tipo 2 \u00e9 sobredimensionada na hipertens\u00e3o pulmonar. Nat Commun 2021; 12: 1720-1720.<\/li>\n\n\n\n
  8. Guignabert C, Humbert M: Targeting transforming growth fator-\u03b2 receptors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021;57(2): 2002341-2002341.<\/li>\n\n\n\n
  9. Andre P, et al: Abordagens terap\u00eauticas para o tratamento da hipertens\u00e3o arterial pulmonar atrav\u00e9s da corre\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o desequilibrada da superfam\u00edlia TGF-\u03b2. Front Med (Lausanne) 2022; 8: 814222-814222.<\/li>\n\n\n\n
  10. Yung L-M, et al: ACTRIIA-Fc reequilibra a sinaliza\u00e7\u00e3o activina\/GDF versus BMP na hipertens\u00e3o pulmonar. Sci Transl Med 2020; 12(543): eaaz5660-eaaz5660.<\/li>\n\n\n\n
  11. Joshi SR, et al: O an\u00e1logo do sotatercept suprime a inflama\u00e7\u00e3o para reverter a hipertens\u00e3o arterial pulmonar experimental. Sci Rep 2022; 12(1): 7803-7803.<\/li>\n\n\n\n
  12. Humbert M, et al: Sotatercept para o tratamento da hipertens\u00e3o arterial pulmonar. N Engl J Med 2021; 384: 1204-1215.<\/li>\n\n\n\n
  13. Humbert M, et al: Sotatercept para o tratamento da hipertens\u00e3o arterial pulmonar: PULSAR extens\u00e3o de r\u00f3tulo aberto. Eur Respir J 2023; 61(1): 2201347-2201347.<\/li>\n\n\n\n
  14. Hoeper MM, et al: Ensaio de Fase 3 do Sotatercept para o Tratamento da Hipertens\u00e3o Arterial Pulmonar. N Engl J Med 2023; 388: 1478-1490; doi: 10.1056\/NEJMoa2213558.<\/li>\n\n\n\n
  15. Taichmann DB, et al: Progresso cont\u00ednuo na terapia da hipertens\u00e3o arterial pulmonar. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056\/NEJMe2300324.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    CARDIOVASC 2023; 22(3): 26\u201327<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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