{"id":368083,"date":"2023-11-16T00:01:00","date_gmt":"2023-11-15T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/narcolepsia-biomarcadores-e-distonia-a-luz-de-novas-evidencias\/"},"modified":"2023-11-16T00:01:06","modified_gmt":"2023-11-15T23:01:06","slug":"narcolepsia-biomarcadores-e-distonia-a-luz-de-novas-evidencias","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/narcolepsia-biomarcadores-e-distonia-a-luz-de-novas-evidencias\/","title":{"rendered":"Narcolepsia, biomarcadores e distonia \u00e0 luz de novas evid\u00eancias"},"content":{"rendered":"\n

A Sociedade Internacional de Parkinson e Perturba\u00e7\u00f5es do Movimento <\/em>(MDS) re\u00fane todos os anos milhares de cl\u00ednicos, investigadores, estagi\u00e1rios e defensores da ind\u00fastria com interesse na investiga\u00e7\u00e3o atual e nas abordagens ao diagn\u00f3stico e tratamento das perturba\u00e7\u00f5es do movimento no seu Congresso de Doen\u00e7a de Parkinson e Perturba\u00e7\u00f5es<\/sup> do Movimento\u00ae<\/sup><\/em>. O objetivo \u00e9 trocar ideias, estimular o interesse entre todas as partes interessadas e fazer avan\u00e7ar as disciplinas cl\u00ednicas e cient\u00edficas.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A narcolepsia com cataplexia, tamb\u00e9m conhecida como narcolepsia tipo 1 ou NT1, \u00e9 uma perturba\u00e7\u00e3o do sono caracterizada por sonol\u00eancia diurna excessiva, alucina\u00e7\u00f5es hipnag\u00f3gicas, paralisia do sono e cataplexia (perda do t\u00f3nus muscular desencadeada por emo\u00e7\u00f5es fortes). \u00c9 causada por uma defici\u00eancia do neuropept\u00eddeo hipotal\u00e2mico hipocretina\/orexina. O mecanismo subjacente \u00e0 doen\u00e7a \u00e9 ainda desconhecido. No entanto, os dados atualmente dispon\u00edveis sugerem um mecanismo imunol\u00f3gico que leva \u00e0 perda de neur\u00f3nios produtores de hipocretina. Al\u00e9m disso, foi demonstrado que os factores de risco ambientais e as varia\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas em m\u00faltiplos loci est\u00e3o associados \u00e0 NT1. O gene HCRT codifica a hipocretina\/orexina e \u00e9, at\u00e9 \u00e0 data, o \u00fanico fen\u00f3tipo documentado sob este gene no OMIM. Para obter mais informa\u00e7\u00f5es sobre a narcolepsia relacionada com o HCRT, foram apresentados resultados de cinco doentes adicionais de duas fam\u00edlias n\u00e3o relacionadas que t\u00eam uma variante truncada homozig\u00f3tica neste gene [1]. A sequencia\u00e7\u00e3o do exoma completo identificou uma variante homozig\u00f3tica comum da HCRT nos cinco doentes. A sequencia\u00e7\u00e3o Sanger confirmou a presen\u00e7a desta variante como homozig\u00f3tica em todos os indiv\u00edduos afectados e heterozig\u00f3tica ou ausente nos familiares n\u00e3o afectados dispon\u00edveis que realizaram o teste.<\/p>\n\n

Clinicamente, os doentes apresentavam as caracter\u00edsticas da cataplexia: Epis\u00f3dios caracterizados por ataques de atonia axial com consci\u00eancia preservada. Estas convuls\u00f5es eram normalmente despoletadas por emo\u00e7\u00f5es fortes. As convuls\u00f5es come\u00e7aram aos 3-4 meses de idade, duravam entre 10 e 50 segundos e ocorriam at\u00e9 12 vezes por dia. O exame neurol\u00f3gico efectuado entre as convuls\u00f5es revelou achados normais. O in\u00edcio da sonol\u00eancia diurna excessiva ocorreu numa idade m\u00e9dia de seis meses, com convuls\u00f5es que duravam at\u00e9 40 minutos e se repetiam duas a tr\u00eas vezes por dia. No in\u00edcio do estudo, dois doentes apresentavam um ligeiro atraso motor. Os resultados do EEG e da RMN do c\u00e9rebro eram normais. A medi\u00e7\u00e3o do n\u00edvel de hipocretina-1 no LCR por radioimunoensaio direto mostrou uma redu\u00e7\u00e3o significativa com valores inferiores a 90 pg\/ml (normal >200 pg\/ml). Quanto aos cuidados posteriores, os pais recusaram qualquer tratamento. Ao longo do tempo, a cataplexia melhorou significativamente em todos os doentes: as crises de dois doentes desapareceram completamente aos dois anos de idade, as de um doente desapareceram aos quatro anos de idade e os restantes dois doentes apresentaram uma melhoria significativa. Relativamente aos epis\u00f3dios de narcolepsia, dois doentes recuperaram completamente, um doente apresentou uma melhoria acentuada e dois doentes apresentaram uma melhoria ligeira. O desenvolvimento foi normal em todos os doentes, exceto num que apresentava um ligeiro atraso motor.<\/p>\n\n

A narcolepsia de tipo 1 caracteriza-se por uma defici\u00eancia do neuropept\u00eddeo hipotal\u00e2mico HCRT. No entanto, o mecanismo patol\u00f3gico exato respons\u00e1vel pela perda de neur\u00f3nios de hipocretina na maioria dos doentes com narcolepsia e cataplexia permanece em grande parte desconhecido. No entanto, a forte associa\u00e7\u00e3o entre o alelo HLADQB1*06:02, polimorfismos noutros genes relacionados com o sistema imunit\u00e1rio e a resposta imunol\u00f3gica-autoimune observada em doentes com narcolepsia e cataplexia apoia a hip\u00f3tese autoimune. Por conseguinte, o teste gen\u00e9tico do gene HCRT deve ser efectuado em determinados subgrupos de NT1, especialmente naqueles com in\u00edcio precoce, casos familiares e um fen\u00f3tipo predominantemente cataplexo.<\/p>\n\n

A fun\u00e7\u00e3o olfactiva como biomarcador da doen\u00e7a de Parkinson<\/h3>\n\n

A hiposmia \u00e9 um sintoma comum nas fases iniciais da DP. O objetivo de um estudo era, portanto, melhorar a discrimina\u00e7\u00e3o entre doentes com doen\u00e7a de Parkinson (DP) e controlos sem DP, combinando o teste RT-QuIC (Real-Time Quaking-induced Conversion) utilizando a mucosa olfactiva (OM) com dados cl\u00ednicos sobre a fun\u00e7\u00e3o olfactiva [2]. Para este efeito, foram recolhidas amostras do epit\u00e9lio olfativo de pessoas com doen\u00e7a de Parkinson em fase inicial (n=10) e de indiv\u00edduos de controlo que n\u00e3o sofrem de doen\u00e7a de Parkinson (n=10). Para garantir a aplicabilidade em contextos cl\u00ednicos reais, os controlos foram definidos como indiv\u00edduos com parkinsonismo cujas termina\u00e7\u00f5es nervosas dopamin\u00e9rgicas nigroestriatais estavam preservadas de acordo com a imagem PET, sugerindo que os sintomas eram causados por outros factores ou por uma fase preliminar de degenera\u00e7\u00e3o nigroestriatal. A capacidade de induzir a agrega\u00e7\u00e3o de a-sinucle\u00edna de amostras de OM contendo alfa-sinucle\u00edna recombinante humana foi investigada utilizando o ensaio RT-QuIC.<\/p>\n\n

O teste de fun\u00e7\u00e3o olfactiva n\u00e3o diferiu entre os doentes com DP com resultados negativos e positivos de RT-QuIC (pontua\u00e7\u00e3o total 20,3 versus 19,1). Esta tend\u00eancia tamb\u00e9m foi observada nos indiv\u00edduos de controlo sem DP, de acordo com os resultados RT-QuIC (18,5 versus 19,6). A combina\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o olfactiva com o ensaio RT-QuIC utilizando o epit\u00e9lio olfativo n\u00e3o produziu resultados satisfat\u00f3rios. No entanto, deve notar-se que os indiv\u00edduos de controlo n\u00e3o-DP n\u00e3o eram saud\u00e1veis; eram significativamente mais velhos do que os doentes com DP e podem ter tido doen\u00e7as degenerativas subcl\u00ednicas que poderiam ter influenciado os resultados do RT-QuIC. Al\u00e9m disso, os doentes com DP encontravam-se numa fase inicial da doen\u00e7a, pelo que uma observa\u00e7\u00e3o longitudinal poderia clarificar o seu diagn\u00f3stico. <\/p>\n\n

O papel da niacina<\/h3>\n\n

A ingest\u00e3o di\u00e1ria de niacina em doentes com Parkinson pode levar a uma redu\u00e7\u00e3o dos resultados da UPDRS-III. A niacina pode atuar de diferentes formas numa c\u00e9lula. \u00c9 anti-inflamat\u00f3rio quando actua atrav\u00e9s do seu recetor GPR109A ou HCAR-2. A niacina aumenta os n\u00edveis de NAD, favorecendo assim as fun\u00e7\u00f5es mitocondriais. Foi igualmente demonstrado que a fosforila\u00e7\u00e3o da \u03b1-sinucle\u00edna no res\u00edduo de serina 129 diminuiu nos doentes de Parkinson que tomaram 250 mg de niacina diariamente durante seis meses, enquanto estes n\u00edveis nos exossomas aumentaram no grupo da niacina em compara\u00e7\u00e3o com o grupo do placebo. Agora, pretende-se investigar se a \u03b1-sinucle\u00edna exoss\u00f3mica no plasma \u00e9 um indicador de progn\u00f3stico na DP e se a administra\u00e7\u00e3o di\u00e1ria de uma dose baixa de niacina pode ser \u00fatil.<\/p>\n\n

O ensaio aleat\u00f3rio de 250 mg di\u00e1rios de niacina ou placebo teve a dura\u00e7\u00e3o de seis meses, tendo ambos os grupos tomado niacina gratuita durante os seis meses seguintes [3]. Os n\u00edveis totais de exossomas no plasma n\u00e3o diferiram significativamente entre grupos ou momentos. No entanto, os olig\u00f3meros diminu\u00edram 1,7 ng\/ml desde a linha de base (BL) at\u00e9 ao m\u00eas 6 no grupo do placebo. Foram observadas altera\u00e7\u00f5es significativas no grupo placebo para o r\u00e1cio de exossomas em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 p(s129) \u03b1-syn e olig\u00f3meros plasm\u00e1ticos. A rela\u00e7\u00e3o entre olig\u00f3meros e exossomas no plasma aumentou durante o tratamento aberto com niacina. No entanto, no grupo do placebo, os olig\u00f3meros diminu\u00edram 1,6 ng\/ml. Al\u00e9m disso, a concentra\u00e7\u00e3o da mol\u00e9cula de ades\u00e3o celular L1 (L1CAM) nos exossomas plasm\u00e1ticos diminuiu 0,14 ng\/ml no grupo placebo. Em conclus\u00e3o, os n\u00edveis mais baixos de \u03b1-sinucle\u00edna formadora de agregados e a modula\u00e7\u00e3o da \u03b1-sinucle\u00edna associada aos exossomas na periferia ap\u00f3s a suplementa\u00e7\u00e3o com niacina na DP sugerem uma modifica\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a que pode estar subjacente \u00e0s melhorias dos sintomas observadas em estudos anteriores.<\/p>\n\n

Sintomas n\u00e3o motores na distonia<\/h3>\n\n

A distonia responsiva \u00e0 dopa deficiente em GTP-ciclohidrolase 1 (DRD deficiente em GTPCH1) \u00e9 uma doen\u00e7a rara caracterizada por distonia dos membros inferiores que ocorre numa idade jovem, com uma resposta dram\u00e1tica e sustentada a uma dose baixa de levodopa oral. Existem provas limitadas e contradit\u00f3rias baseadas em pequenas s\u00e9ries de casos que descrevem a frequ\u00eancia e a gravidade dos sintomas n\u00e3o motores. Por conseguinte, foram recrutados prospectivamente doentes com DRD com defici\u00eancia de GTPCH1 confirmada numa cl\u00ednica terci\u00e1ria de perturba\u00e7\u00f5es do movimento ou numa base de dados de investiga\u00e7\u00e3o do North Bristol NHS Trust. Os indiv\u00edduos foram avaliados relativamente a uma s\u00e9rie de sintomas n\u00e3o motores utilizando question\u00e1rios validados, com especial incid\u00eancia nas perturba\u00e7\u00f5es do humor, do sono e da cogni\u00e7\u00e3o [4].<\/p>\n\n

Foram recrutados 11 doentes (mulheres = 7; homens = 4) com idades compreendidas entre os 26 e os 75 anos, provenientes de seis fam\u00edlias. A idade m\u00e9dia aquando do diagn\u00f3stico foi de 17 anos. 91% tinham um fen\u00f3tipo dist\u00f3nico na apresenta\u00e7\u00e3o e 1\/11 tinham parkinsonismo de in\u00edcio na idade adulta. 10\/11 (91%) dos doentes estavam a tomar levodopa numa dose m\u00e9dia equivalente de levodopa de 222 mg\/dia. Os sintomas motores estavam bem controlados em todos os doentes. 6\/11 (55%) estavam a tomar um antidepressivo. A depress\u00e3o com\u00f3rbida foi encontrada em 73% dos participantes, a ansiedade em 18%, a perturba\u00e7\u00e3o obsessivo-compulsiva (18%), a perturba\u00e7\u00e3o do espetro do autismo em 2\/11 (18%) e dificuldades de aprendizagem ligeiras em 1\/11. 18% tinham um diagn\u00f3stico de apneia obstrutiva do sono.<\/p>\n\n

Neste grupo de doentes com defici\u00eancia de GTPCH1-DRD, o peso dos sintomas n\u00e3o motores \u00e9 elevado, especialmente a depress\u00e3o e as perturba\u00e7\u00f5es do sono. Al\u00e9m disso, pode haver uma disfun\u00e7\u00e3o cognitiva ligeira n\u00e3o reconhecida. Justifica-se uma fenotipagem mais aprofundada com medi\u00e7\u00f5es neuropsicom\u00e9tricas e objectivas do sono, uma vez que estes sintomas adicionais podem afetar a qualidade de vida e ser pass\u00edveis de tratamento.<\/p>\n\n

Congresso: Congresso Internacional sobre a Doen\u00e7a de Parkinson e as Perturba\u00e7\u00f5es do Movimento 2023<\/em><\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Hakami W, Alshahwan S, Alkuraya F, Tabarki B: Variantes bial\u00e9licas na HCRT causam narcolepsia autoss\u00f3mica recessiva. LBA-1. Congresso Internacional de Doen\u00e7a de Parkinson e Dist\u00farbios<\/sup> do Movimento\u00ae<\/sup> 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Pham N, Kwak I-H, Ma H-I, Kim Y: RT-QuIC da mucosa olfactiva em combina\u00e7\u00e3o com a fun\u00e7\u00e3o olfactiva como biomarcador da doen\u00e7a de Parkinson. LBA-2\u00ba Congresso Internacional de Doen\u00e7a de Parkinson e Dist\u00farbios<\/sup> do Movimento\u00ae<\/sup> 2023.<\/li>\n\n\n\n
  3. Wakae C, Seamon M, Hannah Y, et al: O progn\u00f3stico da \u03b1-sinucle\u00edna exoss\u00f3mica plasm\u00e1tica em doentes com doen\u00e7a de Parkinson (DP)? O papel dos suplementos de niacina. LBA-4\u00ba Congresso Internacional de Doen\u00e7a de Parkinson e Dist\u00farbios<\/sup> do Movimento\u00ae<\/sup> 2023.<\/li>\n\n\n\n
  4. Morrison H, Blackman J, Gabb V, et al: Sintomas n\u00e3o motores em pacientes com distonia responsiva \u00e0 dopa com defici\u00eancia de GTPCH1. LBA-17\u00ba Congresso Internacional de Doen\u00e7a de Parkinson e Dist\u00farbios<\/sup> do Movimento\u00ae<\/sup> 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2023; 21(5): 22-23.<\/em> (publicado em 22.10.23, antes da impress\u00e3o)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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