{"id":368941,"date":"2023-11-27T00:01:00","date_gmt":"2023-11-26T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/novas-abordagens-terapeuticas-sao-promissoras\/"},"modified":"2023-11-27T00:01:07","modified_gmt":"2023-11-26T23:01:07","slug":"novas-abordagens-terapeuticas-sao-promissoras","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-abordagens-terapeuticas-sao-promissoras\/","title":{"rendered":"Novas abordagens terap\u00eauticas s\u00e3o promissoras"},"content":{"rendered":"\n

Resultados de investiga\u00e7\u00e3o recentes indicam que as c\u00e9lulas imunit\u00e1rias e as citocinas associadas a Th2 desempenham um papel importante na patog\u00e9nese do prurigo nodular (PN). Este \u00e9 o alvo terap\u00eautico dos dois produtos biol\u00f3gicos, que s\u00e3o vistos como um farol de esperan\u00e7a para os doentes gravemente afectados, em particular. O dupilumab bloqueia o efeito da IL-4 e da IL-13 e foi-lhe recentemente concedida uma extens\u00e3o da indica\u00e7\u00e3o para a PN pela Swissmedic. O nemolizumab, tamb\u00e9m um medicamento biol\u00f3gico, \u00e9 dirigido contra a IL-31 e j\u00e1 foi autorizado em alguns outros pa\u00edses para o tratamento da PN.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

“O Prurigo nodularis tem um efeito muito negativo no bem-estar dos doentes”, sublinha a Prof.\u00aa Dr.\u00aa Dagmar Simon, m\u00e9dica chefe do Departamento de Dermatologia do Inselspital, Hospital Universit\u00e1rio de Berna [1]. O mais importante para os doentes \u00e9 que a comich\u00e3o diminua. As pessoas afectadas sofrem frequentemente de perturba\u00e7\u00f5es do sono e a incid\u00eancia de perturba\u00e7\u00f5es de ansiedade e depress\u00e3o \u00e9 superior \u00e0 m\u00e9dia nos doentes com prurigo nodular (PN). A PN manifesta-se mais frequentemente em mulheres de meia-idade e idosas [2]. “O prurigo nodular \u00e9 um subtipo de prurigo cr\u00f3nico”, explicou o orador. O diagn\u00f3stico de prurigo cr\u00f3nico pode ser feito se o prurido persistir durante pelo menos seis semanas, se houver sinais de co\u00e7ar repetidamente (por exemplo, escoria\u00e7\u00f5es e cicatrizes) e se estiverem presentes m\u00faltiplas les\u00f5es pruriginosas localizadas ou generalizadas [3]. <\/p>\n\n

As les\u00f5es caracter\u00edsticas de arranh\u00f5es dominam o quadro cl\u00ednico <\/h3>\n\n

Uma carater\u00edstica cl\u00ednica da PN s\u00e3o os n\u00f3dulos\/p\u00e1pulas\/placas predominantemente escoriados e parcialmente escamosos, por vezes com um centro esbranqui\u00e7ado e hiperpigmenta\u00e7\u00e3o nos bordos. As altera\u00e7\u00f5es nodulares da pele caracterizam-se por prurido persistente. O co\u00e7ar provoca les\u00f5es na pele [4]. Como resultado, formam-se escoria\u00e7\u00f5es na superf\u00edcie dos n\u00f3dulos, que tendem a formar dep\u00f3sitos querat\u00f3ticos ou verruciformes e incrusta\u00e7\u00f5es hemorr\u00e1gicas [2]. Os locais de predile\u00e7\u00e3o para PN s\u00e3o as extremidades e a parte superior das costas, de acordo com o orador [1]. Dependendo da gravidade da doen\u00e7a, os n\u00f3dulos ou les\u00f5es cut\u00e2neas est\u00e3o presentes em n\u00fameros vari\u00e1veis [4]. As caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas da PN s\u00e3o a hiperqueratose, a acantose irregular muito pronunciada e as fibras de colag\u00e9nio verticais. Infiltrados linfo-histioc\u00edticos inflamat\u00f3rios espec\u00edficos, ocasionalmente tamb\u00e9m com leuc\u00f3citos eosinof\u00edlicos, s\u00e3o detect\u00e1veis na pele [5]. <\/p>\n\n

A fisiopatologia do prurigo nodular n\u00e3o \u00e9 totalmente compreendida, mas os resultados dos estudos indicam que os mecanismos neurol\u00f3gicos e imunol\u00f3gicos est\u00e3o intimamente ligados. O que \u00e9 certo \u00e9 que o c\u00edrculo comich\u00e3o-arranh\u00e3o desempenha um papel importante. A rea\u00e7\u00e3o ao co\u00e7ar repetido leva \u00e0 sensibiliza\u00e7\u00e3o tanto da pele como do sistema nervoso, resultando em prurigo cr\u00f3nico, de acordo com o Prof. Dr. Dagmar Simon, Inselspital Bern [1]. Isto envolve uma intera\u00e7\u00e3o complexa de fibras nervosas, queratin\u00f3citos, c\u00e9lulas imunit\u00e1rias e inflamat\u00f3rias, que tem sido objeto de intensa investiga\u00e7\u00e3o desde h\u00e1 v\u00e1rios anos [6]. <\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

C\u00edrculo comich\u00e3o-arranh\u00e3o e mecanismos neuro-imunol\u00f3gicos <\/h3>\n\n

A fun\u00e7\u00e3o de barreira cut\u00e2nea reduzida (por exemplo, devido \u00e0 muta\u00e7\u00e3o da filagrina) facilita a entrada de subst\u00e2ncias irritantes que activam a liberta\u00e7\u00e3o de mediadores inflamat\u00f3rios nos queratin\u00f3citos e desencadeiam respostas imunit\u00e1rias inflamat\u00f3rias Th2 (Fig. 1)<\/strong>. Os linf\u00f3citos Th2 activados (c\u00e9lulas Th2) levam \u00e0 migra\u00e7\u00e3o e ativa\u00e7\u00e3o de macr\u00f3fagos, bas\u00f3filos e eosin\u00f3filos. “Isto, por sua vez, leva \u00e0 secre\u00e7\u00e3o de citocinas, que podem induzir direta ou indiretamente o prurido”, explicou o Prof. As citocinas IL-4 e IL-13 provocam, entre outras coisas, a sensibiliza\u00e7\u00e3o e a estimula\u00e7\u00e3o direta dos neur\u00f3nios sensoriais, a prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas Th2 e a migra\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos para o tecido [6]. A IL-31 liga-se ao recetor alfa da IL-31 (IL-31R\u03b1) e ao recetor beta da oncostatina M, que est\u00e3o localizados nos queratin\u00f3citos, nas c\u00e9lulas imunit\u00e1rias d\u00e9rmicas e nos neur\u00f3nios sensoriais da epiderme e da derme [6]. “E, curiosamente, as fibras nervosas na derme ramificam-se”, diz o Prof. Mas n\u00e3o \u00e9 apenas na pele que algo acontece, mas tamb\u00e9m no sistema nervoso, explicou o orador. Por vezes, s\u00e3o necess\u00e1rios apenas est\u00edmulos m\u00ednimos para desencadear a comich\u00e3o, o que significa que o limiar \u00e9 muito baixo. A altera\u00e7\u00e3o dos sinais dos receptores inibit\u00f3rios, que s\u00e3o respons\u00e1veis pela transmiss\u00e3o do prurido no sistema nervoso central (SNC), desempenha um papel importante neste contexto, segundo o orador [1]. O SNC reage de forma exagerada a est\u00edmulos m\u00ednimos e tamb\u00e9m associa est\u00edmulos neutros \u00e0 comich\u00e3o. Al\u00e9m disso, ocorre uma hiperinerva\u00e7\u00e3o dos nervos perif\u00e9ricos e a produ\u00e7\u00e3o cont\u00ednua de citocinas promotoras da inflama\u00e7\u00e3o leva a uma ativa\u00e7\u00e3o (subliminar) dos nervos perif\u00e9ricos. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

V\u00e1rios alvos terap\u00eauticos <\/h3>\n\n

Existe um programa de tratamento adaptado \u00e0 fase da terapia. “Mas, no futuro, iremos provavelmente concentrar-nos mais nas novas terapias”, admitiu o Prof. Simon [1]. Isto refere-se principalmente ao dupilumab e ao nemolizumab. O esquema passo a passo prev\u00ea o seguinte procedimento: Em primeiro lugar, s\u00e3o utilizados corticoster\u00f3ides t\u00f3picos; se necess\u00e1rio, podem ser adicionados inibidores da calcineurina t\u00f3picos. E, especialmente em doentes com formas localizadas, a capsaicina funciona por vezes relativamente bem. A gabapentina, a paroxetina ou a naloxona tamb\u00e9m s\u00e3o utilizadas. Para o tratamento sist\u00e9mico, podem ser utilizados imunossupressores cl\u00e1ssicos (Ciclosporina ou MTX) ou, mais recentemente, produtos biol\u00f3gicos. <\/p>\n\n

Dupilumab e nemolizumab como novos far\u00f3is de esperan\u00e7a <\/h3>\n\n

Este ano, a Swissmedic concedeu ao dupilumab (Dupixent\u00ae<\/sup>) uma indica\u00e7\u00e3o alargada para adultos com PN moderada a grave para os quais as terap\u00eauticas t\u00f3picas prescritas n\u00e3o s\u00e3o eficazes [7]. Os efeitos deste anticorpo monoclonal baseiam-se na liga\u00e7\u00e3o \u00e0 cadeia \u03b1 do recetor da interleucina (IL)-4, pelo que o efeito da IL-4 e da IL-13 \u00e9 bloqueado. O programa de estudos PRIME\/PRIME2, de fase III, em dupla oculta\u00e7\u00e3o e controlado por placebo, investigou a efic\u00e1cia e a seguran\u00e7a do dupilumab em 311 adultos com PN n\u00e3o controlada. O dupilumab mostrou melhorias clinicamente significativas e estatisticamente significativas no prurido e nas les\u00f5es cut\u00e2neas em compara\u00e7\u00e3o com o placebo. Os doentes foram aleatorizados numa propor\u00e7\u00e3o de 1:1 e receberam 300 mg de dupilumab s.c. ou placebo de 14 em 14 dias durante um per\u00edodo de 24 semanas. Foram atingidos todos os objectivos prim\u00e1rios e secund\u00e1rios importantes previamente especificados. Uma redu\u00e7\u00e3o de \u22654 pontos na Worst-Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) na semana 24 foi alcan\u00e7ada por 60,0% no bra\u00e7o de estudo do dupilumab vs. 18,4% com placebo (intervalo de confian\u00e7a de 95% [KI]: 27,8\u201357,7; p<0,001) e na semana 12 os valores correspondentes foram 37,2% e 22,0%, respetivamente (IC 95%; 2,3-31,2; p=0,022) (Fig. 2<\/strong> ). Os sinais de seguran\u00e7a corresponderam ao perfil de seguran\u00e7a conhecido do dupilumab [8]. <\/p>\n

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O anticorpo anti-recetor IL-31 nemolizumab ainda n\u00e3o est\u00e1 no mercado na Su\u00ed\u00e7a, mas tamb\u00e9m foram alcan\u00e7ados resultados consider\u00e1veis em ensaios cl\u00ednicos na indica\u00e7\u00e3o PN. Num estudo de fase II, 70 doentes com PN moderada a grave foram aleatorizados 1:1 para nemolizumab vs. placebo. No bra\u00e7o de tratamento, o WI-NRS diminuiu 4,5 pontos (-53,0%) na semana 4 em compara\u00e7\u00e3o com 1,7 pontos (-20,2%) com placebo (IC 95%; -46,8 a -18,8; p<0,001) [9]. <\/p>\n\n

Congresso: Z\u00fcrcher Dermatologische Fortbildungstage <\/em><\/p>\n\n

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Literatura: <\/p>\n\n

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  1. \u00abPrurigo nodularis\u00bb, Prof. Dr. med. Dagmar Simon,
    Z\u00fcrcher Dermatologische Fortbildungstage, 22.\u201323.06.2023. <\/li>\n\n\n\n
  2. Bruckner-Tuderman L, Zillikens D (Hrsg.) O. Braun-Falco, Dermatologie, Venerologie und Allergologie. 7. Auflage Springer Verlag 2018; 761\u2013777. <\/li>\n\n\n\n
  3. Pereira MP, et al.: EADV Task Force Pruritus group members. European academy of dermatology and venereology European prurigo project: expert consensus on the definition, classification and terminology of chronic prurigo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(7): 1059\u20131065. <\/li>\n\n\n\n
  4. Saco M, Cohen G: Prurigo nodularis: picking the right treatment. The Journal of Family Practice 2015; 64: 221\u2013226. <\/li>\n\n\n\n
  5. Lee MR, Shumack S: Prurigo nodularis: a review. Australasian Journal of Dermatology 2005; 46: 211\u2013218. <\/li>\n\n\n\n
  6. Ingrasci G, et al.: The pruritogenic role of the type 2 immune response in diseases associated with chronic itch. Exp Dermatol 2021; 30(9): 1208\u20131217.<\/li>\n\n\n\n
  7. Swissmedic: Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch<\/a>, (letzter Abruf 20.09.2023) <\/li>\n\n\n\n
  8. Yosipovitch G, et al.: Dupilumab in patients with prurigo nodularis: two randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Nat Med 2023; 29(5): 1180\u20131190. <\/li>\n\n\n\n
  9. St\u00e4nder S, et al.: Trial of Nemolizumab in Moderate-to Severe Prurigo Nodularis. NEJM 2020; 382(8): 706\u2013716. <\/li>\n\n\n\n
  10. Wong L-S, Yen Y-T: Chronic Nodular Prurigo: An Update on the Pathogenesis and Treat-ment. International Journal of Molecular Sciences 2022; 23(20): 12390. www.mdpi.com\/1422-0067\/23\/20\/12390<\/a> (letzter Abruf, 20.09.2023). <\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 38\u201339<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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