{"id":368997,"date":"2023-12-05T00:01:00","date_gmt":"2023-12-04T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-abordagem-tratar-o-alvo-e-apoiada-por-novas-descobertas\/"},"modified":"2023-12-05T00:01:07","modified_gmt":"2023-12-04T23:01:07","slug":"a-abordagem-tratar-o-alvo-e-apoiada-por-novas-descobertas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-abordagem-tratar-o-alvo-e-apoiada-por-novas-descobertas\/","title":{"rendered":"A abordagem “tratar o alvo” \u00e9 apoiada por novas descobertas"},"content":{"rendered":"\n

O arsenal terap\u00eautico para a urtic\u00e1ria cr\u00f3nica inclui v\u00e1rios anti-histam\u00ednicos de 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o \u2013 que continuam a ser o tratamento de primeira escolha \u2013 o anticorpo monoclonal omalizumab e o imunossupressor Ciclosporina A como complemento. H\u00e1 novas descobertas interessantes de v\u00e1rios estudos no que respeita aos regimes de dosagem e \u00e0 previs\u00e3o da resposta ao tratamento. H\u00e1 muitos argumentos a favor de uma abordagem individualizada no \u00e2mbito do esquema recomendado pela diretriz.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A urtic\u00e1ria \u00e9 uma doen\u00e7a angustiante desencadeada pelos mast\u00f3citos, caracterizada por p\u00e1pulas e\/ou angioedema acompanhados de comich\u00e3o intensa. A urtic\u00e1ria cr\u00f3nica ocorre quando os sintomas persistem durante mais de seis semanas. \u00c9 feita uma distin\u00e7\u00e3o entre urtic\u00e1ria cr\u00f3nica espont\u00e2nea e urtic\u00e1ria cr\u00f3nica induzida (CSU ou CindU). Esta \u00faltima \u00e9 desencadeada por determinados factores, como o calor, o frio, a luz, a press\u00e3o, a irrita\u00e7\u00e3o mec\u00e2nica ou o aumento da temperatura interna do corpo. Em termos de uma abordagem “tratar para atingir o alvo”, \u00e9 utilizada uma estrat\u00e9gia de tratamento em v\u00e1rias fases para conseguir a liberta\u00e7\u00e3o completa dos sintomas na urtic\u00e1ria cr\u00f3nica (CU) (Fig. 1). <\/strong>“O nosso objetivo \u00e9 conseguir a remiss\u00e3o completa dos sintomas e dos sinais o mais rapidamente poss\u00edvel, ou seja, sem p\u00e1pulas, sem angioedema e sem comich\u00e3o”, explicou a Prof. Ana M. Gim\u00e9nez-Arnau, MD, PhD, Universitat Pompeu Fabra e Universitat Aut\u00f2noma de Barcelona [1]. Por exemplo, o Weekly Urticaria Activity Score<\/em> (UAS7)$<\/sup> e o Urticaria Control Test<\/em> (UCT)&<\/sup> est\u00e3o dispon\u00edveis para a pr\u00e1tica cl\u00ednica de rotina para determinar a atividade da doen\u00e7a CU e a resposta ao tratamento.<\/p>\n\n

$<\/sup> UAS7=soma de sete dias consecutivos; o controlo completo e a normaliza\u00e7\u00e3o da qualidade de vida s\u00e3o alcan\u00e7ados quando o UAS7 \u00e9 0.<\/em><\/p>\n\n

UCT=instrumento<\/sup> simples de quatro itens com um limiar claramente definido para doen\u00e7a “bem controlada” vs. “mal controlada”; o per\u00edodo de registo retrospetivo ou o per\u00edodo de recorda\u00e7\u00e3o \u00e9 de quatro semanas.<\/em><\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Existem factores de previs\u00e3o para a falta de resposta aos anti-histam\u00ednicos? <\/h3>\n\n

A terap\u00eautica de primeira linha para todas as formas de urtic\u00e1ria \u00e9 um anti-histam\u00ednico H1 da classe Recomenda-se a segunda gera\u00e7\u00e3o (H1-AH-2G). Os estudos apoiam a utiliza\u00e7\u00e3o da bilastina H1-AH-2G, cetirizina, desloratadina, ebastina (m\u00e1ximo 40 mg\/dia), fexofenadina, levocetirizina e rupatadina em at\u00e9 quatro doses padr\u00e3o (off-label) [2]. A utiliza\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de diferentes anti-histam\u00ednicos H1 n\u00e3o \u00e9 recomendada, e os anti-histam\u00ednicos da classe A primeira gera\u00e7\u00e3o j\u00e1 n\u00e3o pode ser utilizada, explicou o Prof. Gim\u00e9nez-Arnau. As directrizes actuais tamb\u00e9m desaconselham expressamente esta pr\u00e1tica – por um lado, os anti-histam\u00ednicos do tipo 2\u00aa gera\u00e7\u00e3o s\u00e3o mais eficazes e, por outro lado, os anti-histam\u00ednicos H1 da A primeira gera\u00e7\u00e3o (H1-AH-1G) tem efeitos anticolin\u00e9rgicos e sedativos, bem como um potencial de intera\u00e7\u00e3o consider\u00e1vel. <\/p>\n\n

O estudo AWARE mostra que quanto mais baixos forem os valores do Teste de Controlo da Urtic\u00e1ria (UCT), maior \u00e9 a probabilidade de aus\u00eancia de resposta ao tratamento com H1-AH-2G [3]. Outro par\u00e2metro com poder preditivo negativo em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 resposta ao tratamento \u00e9 o valor do D-d\u00edmero [4]. Sabe-se que a atividade da doen\u00e7a CSU se correlaciona positivamente com os D-d\u00edmeros. Al\u00e9m disso, foi demonstrado que a pele dos doentes com CSU com doen\u00e7a ativa tem um envolvimento imunol\u00f3gico e um perfil gen\u00e9tico peculiar. Uma an\u00e1lise do transcriptoma publicada na revista Allergy<\/em> mostra que tanto a pele n\u00e3o lesionada como a pele lesionada dos doentes com CSU se caracteriza por uma sobreexpress\u00e3o do fator de ativa\u00e7\u00e3o das plaquetas, que \u00e9 particularmente elevado nos infiltrados inflamat\u00f3rios da pele lesionada [5]. <\/p>\n\n

Preditores de reca\u00edda ap\u00f3s a interrup\u00e7\u00e3o da terap\u00eautica com omalizumab
A quest\u00e3o de como prever a recorr\u00eancia dos sintomas quando a terap\u00eautica com omalizumab \u00e9 interrompida ap\u00f3s seis meses \u00e9 abordada numa an\u00e1lise secund\u00e1ria publicada no JACI em 2018. As an\u00e1lises baseadas em dados agrupados dos estudos ASTERIA I e II indicam que uma pontua\u00e7\u00e3o UAS7 de base elevada e uma “\u00e1rea acima da curva” (AAC)** baixa do UAS7 est\u00e3o associadas a uma maior probabilidade de recidiva r\u00e1pida dos sintomas de urtic\u00e1ria em compara\u00e7\u00e3o com pontua\u00e7\u00f5es UAS7 baixas e AAC elevadas. <\/td><\/tr>
** O AAC \u00e9 determinado pela acumula\u00e7\u00e3o das pontua\u00e7\u00f5es UAS7 em diferentes pontos de tempo<\/em><\/td><\/tr>
para [11] <\/em><\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Terapia de segunda linha: aumente a dose de omalizumab se n\u00e3o houver resposta<\/h3>\n\n

Se n\u00e3o houver melhoria ap\u00f3s 2-4 semanas de tratamento com um H1-AH-G2 at\u00e9 quatro vezes a dose habitual, pode ser considerada a utiliza\u00e7\u00e3o do omalizumab biol\u00f3gico como adjuvante [2]. O omalizumab \u00e9 um anticorpo monoclonal que se dirige contra a imunoglobulina E (IgE). O anticorpo intercepta os anticorpos IgE sol\u00faveis no sangue e no interst\u00edcio antes de se ligarem aos mast\u00f3citos e induzirem a sua desgranula\u00e7\u00e3o e liberta\u00e7\u00e3o de histamina [12]. Embora a urtic\u00e1ria cr\u00f3nica n\u00e3o seja uma alergia, os n\u00edveis de IgE est\u00e3o frequentemente muito aumentados. As an\u00e1lises mostraram que os doentes que n\u00e3o responderam \u00e0 terap\u00eautica com omalizumab (n\u00e3o respondedores) tinham n\u00edveis de IgE muito mais baixos (aprox. 20 kU\/l) e n\u00edveis de Fc\u03b5RI significativamente mais baixos (caixa)<\/strong> em compara\u00e7\u00e3o com os respondedores na linha de base [6]. A express\u00e3o de Fc\u03b5RI dos bas\u00f3filos na linha de base foi sugerida como um poss\u00edvel preditor da resposta ao omalizumab [6]. No entanto, os estudos mostram que cerca de um ter\u00e7o dos doentes com UC tratados com omalizumab 150 mg ou 300 mg permanecem sintom\u00e1ticos ap\u00f3s 6 meses de tratamento. Se faz sentido continuar o tratamento com uma dose mais elevada do anticorpo deve ser decidido numa base individual. O Prof. Gim\u00e9nez-Arnau salienta que em doentes com uma IgE de base de cerca de 40 kU\/l, deve ser definitivamente considerado um ensaio terap\u00eautico com omalizumab – possivelmente numa dosagem aumentada [7]. <\/p>\n\n

Recetor IgE de alta afinidade (Fc\u03b5R1)<\/strong>
A degranula\u00e7\u00e3o dos mast\u00f3citos mediada por IgE come\u00e7a com a ativa\u00e7\u00e3o de Fc\u03b5R1 por IgE. A sobreexpress\u00e3o de Fc\u03b5R1 associada \u00e0 UC n\u00e3o \u00e9 modificada pelo tratamento com H1-AH-2G, mesmo que os doentes respondam ao tratamento com anti-histam\u00ednicos. O tratamento com o anticorpo monoclonal omalizumab, que \u00e9 dirigido contra a IgE, pode, portanto, ser necess\u00e1rio para controlar a doen\u00e7a. Os efeitos do omalizumab baseiam-se na liga\u00e7\u00e3o selectiva aos anticorpos IgE. O medicamento \u00e9 injetado por via subcut\u00e2nea de duas em duas ou de quatro em quatro semanas.<\/td><\/tr>
de acordo com [1] <\/em><\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Num estudo observacional multic\u00eantrico espanhol, 80% das pessoas que apresentaram uma resposta parcial ou nula ao omalizumab 300 mg (de quatro em quatro semanas) continuaram o tratamento com uma dose de 450 mg (de quatro em quatro semanas) e depois aumentaram para 600 mg (de quatro em quatro semanas). Foi demonstrado que 75% das pessoas afectadas atingiram ent\u00e3o um UAS7 \u22646 e o controlo da doen\u00e7a [8]. Omalizumab tem um perfil de seguran\u00e7a muito favor\u00e1vel, sublinhou o orador. As mulheres gr\u00e1vidas, bem como as crian\u00e7as e os doentes com comorbilidades podem ser tratados com este anticorpo. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Considere a CsA como um complemento na aus\u00eancia de uma resposta ao tratamento <\/h3>\n\n

Para alguns doentes com CU que continuam a sofrer de sintomas apesar de receberem uma dose elevada de omalizumab, deve ser considerada uma combina\u00e7\u00e3o com uma dose baixa de ciclosporina A (CsA). Isto aplica-se em particular aos doentes com um teste de bas\u00f3filos positivo e n\u00edveis s\u00e9ricos baixos de IgE [9]. Se houver uma resposta parcial ao omalizumab, sugere-se a adi\u00e7\u00e3o de ciclosporina A numa dose de 1-3 mg\/kg como adjuvante; se necess\u00e1rio, a dose pode ser aumentada para 5 mg\/kg [9]. A CsA impede a ativa\u00e7\u00e3o dos linf\u00f3citos T, a forma\u00e7\u00e3o de anticorpos e a liberta\u00e7\u00e3o de mediadores dos mast\u00f3citos. Numa meta-an\u00e1lise, 70% dos doentes com CSU tratados com CsA numa dose de 2-4 mg\/kg\/d durante um per\u00edodo de 12 semanas obtiveram uma melhoria da gravidade cl\u00ednica [10]. <\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. \u00abTherapeutic Strategy in Chronic Spontaneous Urticaria, how to predict success?\u00bb, Prof. Ana M. Gim\u00e9nez-Arnau, MD, PhD, EEACI Annual Meeting, 9\u201311 June.<\/li>\n\n\n\n
  2. Zuberbier T, et al.: S3-Leitlinie Urtikaria. Teil 2: Therapie der Urtikaria \u2013 deutschsprachige Adaption der internationalen S3-Leitlinie. JDDG 2023; 21(Issue2): 202\u2013216. <\/li>\n\n\n\n
  3. Maurer M, et al.: Antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria: 1-year data from the AWARE study. Clin Exp Allergy 2019; 49(5): 655\u2013662. <\/li>\n\n\n\n
  4. Asero R: D-dimer: a biomarker for antihistamine-resistant chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(4): 983\u2013986. <\/li>\n\n\n\n
  5. Gimenez-Arnau A, et al.: Transcriptome analysis of severely active chronic spontaneous urticaria shows an overall immunological involvement. Allergy 2017; 72(11): 1778\u20131790. <\/li>\n\n\n\n
  6. Deza G, et al.: Basophil Fc\u03b5RI Expression in Chronic Spontaneous Urticaria: A Potential Immunological Predictor of Response to Omalizumab Therapy. Acta Derm Venereol 2017; 97(6): 698\u2013704. <\/li>\n\n\n\n
  7. Ertas R, et al.: The clinical response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change. Allergy 2018; 73(3): 705\u2013712. <\/li>\n\n\n\n
  8. Curto-Barredo L, et al.: Omalizumab updosing allows disease activity control in patients with refractory chronic spontaneous urticaria. Br J Dermatol 2018; 179: 210\u2013212. <\/li>\n\n\n\n
  9. T\u00fcrk M, et al.: Experience-based advice on stepping up and stepping down the therapeutic management of chronic spontaneous urticaria: Where is the guidance? Allergy 2022; 77(5): 1626\u20131630. <\/li>\n\n\n\n
  10. Kulthanan K: Cyclosporine for Chronic spontaneous urticaria. A meta-analysis and systematic review. JACI Pract 2018; 6: 586\u2013599. <\/li>\n\n\n\n
  11. Ferrer M, et al.: Predicting Chronic Spontaneous Urticaria Symptom Return After Omalizumab Treatment Discontinuation: Exploratory Analysis. JACI Pract 2018; 6(4): 1191\u20131197.e5.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 44\u201345<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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