{"id":369023,"date":"2023-11-14T14:00:00","date_gmt":"2023-11-14T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/estrategias-de-tratamento-no-contexto-adjuvante-e-neoadjuvante\/"},"modified":"2023-11-14T14:00:09","modified_gmt":"2023-11-14T13:00:09","slug":"estrategias-de-tratamento-no-contexto-adjuvante-e-neoadjuvante","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/estrategias-de-tratamento-no-contexto-adjuvante-e-neoadjuvante\/","title":{"rendered":"Estrat\u00e9gias de tratamento no contexto adjuvante e neoadjuvante"},"content":{"rendered":"\n

A introdu\u00e7\u00e3o dos inibidores do ponto de controlo e da terapia dirigida com inibidores da cinase revolucionou as op\u00e7\u00f5es de tratamento para doentes com melanoma em fase avan\u00e7ada. Embora j\u00e1 existam muitas provas da imunoterapia no contexto adjuvante, a terapia anti-PD-1 tamb\u00e9m apresentou resultados convincentes no contexto neoadjuvante num estudo recente. H\u00e1 tamb\u00e9m novas descobertas interessantes sobre os mecanismos de resist\u00eancia \u00e0 imunoterapia e a utiliza\u00e7\u00e3o de v\u00edrus oncol\u00edticos e vacinas terap\u00eauticas.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Em doentes com melanoma em estado avan\u00e7ado, os inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio conseguem agora obter uma resposta duradoura ao tratamento em quase metade dos doentes tratados. Trata-se de um avan\u00e7o significativo em compara\u00e7\u00e3o com as quimioterapias padr\u00e3o anteriores, sublinhou o Prof. Dr. Reinhard Dummer, Diretor Adjunto do Departamento de Biomedicina. Diretor Cl\u00ednico da Cl\u00ednica de Dermatologia do Hospital Universit\u00e1rio de Zurique e Chefe do Centro de Tumores Cut\u00e2neos [1]. O princ\u00edpio destes agentes terap\u00eauticos inovadores \u00e9 que as c\u00e9lulas imunit\u00e1rias do pr\u00f3prio doente s\u00e3o estimuladas a combater as c\u00e9lulas cancer\u00edgenas. Foi demonstrado que, ao bloquear as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o inibit\u00f3rias, o seu efeito inibit\u00f3rio sobre as respostas imunit\u00e1rias \u00fateis na luta contra os tumores pode ser invertido. “O nosso sistema imunit\u00e1rio \u00e9 capaz de controlar a evolu\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas cancerosas”, resumiu o orador [1]. <\/p>\n\n

Qual \u00e9 a sequ\u00eancia de tratamento ideal para os bloqueadores do ponto de controlo PD1? <\/h3>\n\n

A quest\u00e3o da sequ\u00eancia terap\u00eautica ideal est\u00e1 a atrair cada vez mais a aten\u00e7\u00e3o dos especialistas. Enquanto no passado as op\u00e7\u00f5es de terapia sist\u00e9mica s\u00f3 eram utilizadas depois de esgotadas as possibilidades de tratamento cir\u00fargico (tumor prim\u00e1rio, met\u00e1stases linfonodais, met\u00e1stases \u00e0 dist\u00e2ncia) e de radioterapia, atualmente a terapia sist\u00e9mica tamb\u00e9m \u00e9 utilizada no contexto adjuvante e neoadjuvante. Os dados a longo prazo de um seguimento de 5 anos mostram que a terap\u00eautica profil\u00e1ctica \u00e0 base de anti-PD-1 com pembrolizumab no contexto adjuvante (ou seja, ap\u00f3s a ressec\u00e7\u00e3o de um melanoma de alto risco ou de um g\u00e2nglio linf\u00e1tico sentinela) resultou numa sobreviv\u00eancia livre de recidiva significativamente mais longa do que com placebo, relatou o Prof. Dummer [1,2]. No entanto, para os doentes com melanoma maligno avan\u00e7ado que ainda pode ser removido cirurgicamente, parece valer a pena efetuar uma imunoterapia de suporte neoadjuvante com um bloqueador do ponto de verifica\u00e7\u00e3o<\/em>PD1 (prote\u00edna 1 de morte celular programada)<\/em>mesmo antes da cirurgia. “A abordagem neoadjuvante \u00e9 muito interessante”, disse o orador [1]. <\/p>\n\n

Num estudo de fase III publicado no New England Journal of Medicine<\/em> em 2023, 313 doentes com melanoma ressec\u00e1vel em est\u00e1dio IIIB ou IVC foram aleatorizados para dois bra\u00e7os de tratamento (Fig. 1)<\/strong> [3]. Um grupo recebeu 3 ciclos do anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab no contexto neoadjuvante, seguido de cirurgia e 15 ciclos de pembrolizumab adjuvante (n=154). No outro grupo (n=159), foi efectuada primeiro a cirurgia, seguida de tratamento adjuvante com pembrolizumab (18 ciclos no total) durante aproximadamente 1 ano ou at\u00e9 ocorrer recorr\u00eancia ou efeitos secund\u00e1rios t\u00f3xicos intoler\u00e1veis. O pembrolizumab foi administrado por via intravenosa numa dose de 200 mg de 3 em 3 semanas. Ap\u00f3s um per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o mediano de 14,7 meses, ocorreram significativamente menos novos eventos de doen\u00e7a no grupo neoadjuvante-adjuvante do que no grupo adjuvante. As an\u00e1lises de refer\u00eancia mostraram que, ap\u00f3s dois anos, n\u00e3o ocorreram mais eventos em 71% do grupo neoadjuvante-adjuvante, enquanto o mesmo aconteceu em 49% do grupo adjuvante. <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Mecanismos de resist\u00eancia: novas descobertas sobre TIM-3, LAG-3 e TIGIT<\/h3>\n\n

O facto de nem todos os doentes responderem \u00e0 imunoterapia indica que se desenvolvem mecanismos de resist\u00eancia e que se desenvolve um microambiente tumoral espec\u00edfico [4]. “A resist\u00eancia prim\u00e1ria \u00e9 o principal problema na imunoterapia de doentes com cancro”, explicou o Prof. Por conseguinte, a investiga\u00e7\u00e3o centra-se tamb\u00e9m nos mecanismos pelos quais o melanoma escapa \u00e0 resposta imunit\u00e1ria anti-tumoral. As mol\u00e9culas do ponto de controlo imunit\u00e1rio que desempenham um papel importante neste processo s\u00e3o a imunoglobulina de c\u00e9lulas T e o dom\u00ednio de mucina 3 (TIM-3), o recetor imunit\u00e1rio de c\u00e9lulas T com dom\u00ednios Ig e ITIM (TIGIT) e LAG-3 (prote\u00edna do gene de ativa\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos 3)<\/em> (Fig. 2)<\/strong> [5]. <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Na reuni\u00e3o anual da Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica<\/em> (ASCO) deste ano, foram apresentados os resultados do ensaio RELATIVITY-047, que demonstrou que os doentes com melanoma maligno n\u00e3o oper\u00e1vel beneficiam da terap\u00eautica combinada com um inibidor PD1 e um inibidor LAG3. 355 doentes receberam uma terap\u00eautica combinada de bloqueador PD1 e LAG3 e 359 apenas o bloqueador PD1 isoladamente. Ap\u00f3s um per\u00edodo de acompanhamento de cerca de dois anos, a sobreviv\u00eancia livre de recorr\u00eancia revelou-se significativamente mais longa no grupo de terapia combinada, e as taxas de sobreviv\u00eancia global e de resposta tamb\u00e9m foram melhores do que com o bloqueador PD1 isolado. No entanto, os efeitos secund\u00e1rios graves de grau 3-4 e as mortes relacionadas com o tratamento ocorreram mais frequentemente no grupo da terap\u00eautica combinada. [6,7]. <\/p>\n\n

V\u00edrus oncol\u00edticos: dados a longo prazo sobre o T-VEC <\/h3>\n\n

O princ\u00edpio ativo da terapia com v\u00edrus oncol\u00edticos baseia-se no facto de ser induzida a onc\u00f3lise, a apoptose, a necrose e a morte celular autof\u00e1gica e de ser estimulada uma resposta imunit\u00e1ria geral anti-tumoral [8]. Talimogen-Laherparepvec (T-VEC) \u00e9 um v\u00edrus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) recombinante e modificado que \u00e9 utilizado como imunoterapia oncol\u00edtica para o melanoma maligno. O v\u00edrus replica-se seletivamente nas c\u00e9lulas tumorais e apoia a destrui\u00e7\u00e3o local das c\u00e9lulas tumorais, promovendo o recrutamento de c\u00e9lulas T e de c\u00e9lulas assassinas naturais [9]. O ensaio cl\u00ednico OPTiM mostrou que os doentes com melanoma em fase avan\u00e7ada n\u00e3o ressec\u00e1vel que receberam monoterapia com T-VEC tiveram uma resposta a longo prazo significativamente melhor em compara\u00e7\u00e3o com o fator estimulador de col\u00f3nias de granul\u00f3citos-macr\u00f3fagos (GM-CSF) (Caixa)<\/strong> [10]. <\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Monoterapia com T-VEC: estudo OPTiM de fase III<\/strong>
436 doentes com melanoma n\u00e3o ressec\u00e1vel em est\u00e1dio IIIB, IIIC ou IV foram inclu\u00eddos no estudo OPTiM e aleatorizados 2:1 para Talimogen Laherparepvec (intralesional de 2 em 2 semanas) ou GM-CSF (s.c. nos primeiros 14 dias de cada ciclo de 28 dias). Ap\u00f3s um per\u00edodo de seguimento mediano de 49 meses, a sobreviv\u00eancia global mediana (OS) no bra\u00e7o T-VEC foi de 23,3 meses (intervalo de confian\u00e7a de 95% [KI]; 19,5-29,6) e no bra\u00e7o GM-CSF foi de 18,9 meses (IC de 95%; 16,0-23,7) (HR n\u00e3o estratificado; 0,79; IC de 95%; 0,62-1,00; p=0,0494) [10]. O T-VEC mostrou a melhor efic\u00e1cia em doentes com melanoma IIIB-IVM1a, o que \u00e9 consistente com an\u00e1lises anteriores. Os dados de 5 anos do estudo est\u00e3o agora tamb\u00e9m dispon\u00edveis, mostrando que o T-VEC tamb\u00e9m provou ser superior durante este per\u00edodo de seguimento [9].<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

vacina de ARNm para al\u00e9m do bloqueio imunit\u00e1rio do ponto de controlo PD1<\/h3>\n\n

As vacinas profil\u00e1ticas s\u00e3o utilizadas para prevenir infec\u00e7\u00f5es, enquanto as vacinas terap\u00eauticas se destinam a ativar as defesas do organismo contra antig\u00e9nios espec\u00edficos. Este \u00faltimo \u00e9 o princ\u00edpio subjacente \u00e0s vacinas para combater as c\u00e9lulas tumorais (Fig. 3)<\/strong> [11]. As vacinas terap\u00eauticas com vacina\u00e7\u00e3o de mRNA em combina\u00e7\u00e3o com inibidores do ponto de controlo s\u00e3o atualmente objeto de intensa investiga\u00e7\u00e3o. As c\u00e9lulas T reconhecem os antig\u00e9nios espec\u00edficos dos tumores, que s\u00f3 se formam especificamente nas c\u00e9lulas cancerosas devido a muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas, como estranhos e representam, por isso, um alvo ideal para as vacinas contra o cancro [11,12]. Tamb\u00e9m foram apresentados no Congresso da ASCO os resultados de um estudo que mostra que a combina\u00e7\u00e3o de uma vacina personalizada de ARNm com imunoterapia pode reduzir significativamente o risco de recidiva ap\u00f3s a cirurgia [13,14]. Este \u00e9 o estudo de Fase 2 do mRNA-4157-P201\/Keynote-942 em doentes adultos com melanoma de est\u00e1dio IIIB\/C\/D ou IV que apresentavam um risco elevado de recorr\u00eancia ap\u00f3s a remo\u00e7\u00e3o completa do tumor devido a determinadas caracter\u00edsticas do tumor. Para al\u00e9m da imunoterapia adjuvante com um bloqueador PD1, alguns dos doentes receberam uma vacina de ARNm, que foi administrada de tr\u00eas em tr\u00eas semanas at\u00e9 um total de nove doses. Ap\u00f3s dois anos, ocorreram significativamente mais reca\u00eddas no grupo tratado apenas com o bloqueador PD1 do que no grupo da vacina PD1\/ARNM. Al\u00e9m disso, as met\u00e1stases \u00e0 dist\u00e2ncia foram significativamente menos frequentes no grupo da vacina PD1\/mRNA. <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Congresso: Reuni\u00e3o Anual da SGAI<\/em><\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Literatura: <\/p>\n\n

    \n
  1. \u00abLatest developments in the treatment of melanoma\u00bb, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, SGAI Annual Congress, 25.08.2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Eggermont AMM, et al.: EORTC Melanoma Group. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG\/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(5): 643\u2013654. <\/li>\n\n\n\n
  3. Patel SP, et al.: Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023; 388(9): 813\u2013823. <\/li>\n\n\n\n
  4. Petrova V, et al.: Moderne Aspekte der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanom. Kompass Dermatol 2020; 8 (3): 92\u2013101. <\/li>\n\n\n\n
  5. Thornton J, et al.: Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz bei kutanem Melanom: Erkennen eines Formwandlers. Kompass Dermatol 2022; 10 (3): 107\u2013117. <\/li>\n\n\n\n
  6. Tawbi HA, et al.: Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: 2-year results from RELATIVITY-047. Pr\u00e4sentation auf ASCO 2023, abstract 9502. <\/li>\n\n\n\n
  7. \u00abDoppeltherapie bei fortgeschrittenem malignem Melanom langfristig vorteilhaft\u00bb, Deutsche Krebs\u00adgesellschaft, 12.06.2023. <\/li>\n\n\n\n
  8. Schirrmacher V: Cancer Vaccines and Oncolytic Viruses Exert Profoundly Lower Side Effects in Cancer Patients Than Other Systemic Therapies: A Comparative Analysis. Biomedicines 2020; 8(3): 61. <\/li>\n\n\n\n
  9. Dummer R, et al.: Final 5-Year Follow-Up Results Evaluating Neoadjuvant Talimogene Laherparepvec Plus Surgery in Advanced Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023; Aug 10: e232789. <\/li>\n\n\n\n
  10. Andtbacka RHI, et al.: Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III\u2013IV melanoma.
    J Immuno\u00adther Cancer 2019 Jun 6; 7(1): 145.<\/li>\n\n\n\n
  11. Saxena M, et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021; 21: 360\u2013378. <\/li>\n\n\n\n
  12. \u00abDer Piks gegen Tumoren\u00bb, Marina Buchheit, Deutsche Apothekerzeitung [Online], DAZ 19\/2022. <\/li>\n\n\n\n
  13. \u00abImpfung bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs\u00bb, Deutsche Krebsgesellschaft, 21.07.2023<\/li>\n\n\n\n
  14. Khattak A et al.: Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201\/KEYNOTE-942 trial. ASCO 2023; Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (17) Supplement.<\/li>\n\n\n\n
  15. Chocarro L, et al.: Cutting-Edge: Preclinical and Clinical Development of the First Approved Lag-3 Inhibitor. Cells. 2022 Jul 30;11(15): 2351.
    www.mdpi.com\/2073-4409\/11\/15\/2351<\/a> (\u00faltimo acesso em 11\/10\/2023).<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 35\u201337 <\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    A introdu\u00e7\u00e3o dos inibidores do ponto de controlo e da terapia dirigida com inibidores da cinase revolucionou as op\u00e7\u00f5es de tratamento para doentes com melanoma em fase avan\u00e7ada. Embora j\u00e1…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":114329,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Melanoma em estado avan\u00e7ado","footnotes":""},"category":[11356,11521,11379,11529,11551],"tags":[31380,72078,13523,72075,14722,12485,36553,72081,72079,72082,72080],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-369023","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-adjuvante","tag-estrategias-terapeuticas-pt-pt","tag-imunoterapia","tag-inibidores-da-kinase","tag-inibidores-de-pontos-de-verificacao","tag-melanoma-pt-pt","tag-neoadjuvant-pt-pt","tag-resistencia-a-imunoterapia","tag-terapia-anti-pd-1-pt-pt","tag-vacinas-terapeuticas","tag-virus-oncoliticos-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-20 21:17:44","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":369010,"slug":"estrategias-de-tratamiento-en-el-contexto-adyuvante-y-neoadyuvante","post_title":"Estrategias de tratamiento en el contexto adyuvante y neoadyuvante","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/estrategias-de-tratamiento-en-el-contexto-adyuvante-y-neoadyuvante\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369023","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=369023"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369023\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":369747,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369023\/revisions\/369747"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/114329"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=369023"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=369023"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=369023"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=369023"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}