{"id":369278,"date":"2023-12-18T00:01:00","date_gmt":"2023-12-17T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/o-mundo-da-investigacao-hematologica-e-oncologica\/"},"modified":"2023-12-22T17:18:44","modified_gmt":"2023-12-22T16:18:44","slug":"o-mundo-da-investigacao-hematologica-e-oncologica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-mundo-da-investigacao-hematologica-e-oncologica\/","title":{"rendered":"O mundo da investiga\u00e7\u00e3o hematol\u00f3gica e oncol\u00f3gica"},"content":{"rendered":"\n

Os r\u00e1pidos desenvolvimentos tecnol\u00f3gicos em mat\u00e9ria de diagn\u00f3stico e as inova\u00e7\u00f5es na terapia multimodal no dom\u00ednio da hematologia e da oncologia m\u00e9dica foram o foco da confer\u00eancia anual. Enquanto as imunoterapias com anticorpos monoclonais espec\u00edficos para tumores e inibidores do ponto de verifica\u00e7\u00e3o j\u00e1 dominam a pr\u00e1tica oncol\u00f3gica quotidiana, as abordagens de combina\u00e7\u00e3o imunoterap\u00eautica e as imunoterapias baseadas na terapia celular s\u00e3o o foco dos ensaios cl\u00ednicos actuais. Estas foram analisadas e discutidas em mais pormenor.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

As c\u00e9lulas T reguladoras (Tregs) desempenham um papel crucial na manuten\u00e7\u00e3o da toler\u00e2ncia imunit\u00e1ria, mas a sua presen\u00e7a no microambiente tumoral (TME) pode atenuar a resposta imunit\u00e1ria antitumoral. A citocina pr\u00f3-inflamat\u00f3ria IL-23, que \u00e9 produzida principalmente por c\u00e9lulas miel\u00f3ides, promove paradoxalmente o crescimento do tumor em modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos e est\u00e1 correlacionada com maus resultados cl\u00ednicos. No entanto, os mecanismos espec\u00edficos subjacentes aos efeitos promotores de tumores da IL-23 ainda n\u00e3o s\u00e3o claros. Num estudo, foram utilizados v\u00e1rios modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos de cancro, juntamente com uma nova estirpe de ratinho rep\u00f3rter e an\u00e1lises de c\u00e9lulas individuais, para mapear de forma abrangente os respondedores celulares e as fontes de IL-23 no TME [1]. Al\u00e9m disso, os efeitos da sinaliza\u00e7\u00e3o IL23R nas Tregs no TME foram investigados utilizando ratinhos knockout condicionais. O objetivo era compreender a influ\u00eancia da IL23R na estabilidade e na fun\u00e7\u00e3o supressora das Treg no TME murino e humano. <\/p>\n\n

No estudo, os macr\u00f3fagos associados ao tumor foram identificados como os principais produtores de IL-23 no TME. Entre as c\u00e9lulas que detetam a IL-23, foi descoberto um subgrupo de Tregs altamente supressoras do infiltrado tumoral. A abla\u00e7\u00e3o espec\u00edfica de Il23r nas Tregs conduziu a uma redu\u00e7\u00e3o significativa do crescimento tumoral em v\u00e1rios modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos. De forma not\u00e1vel, a redu\u00e7\u00e3o do crescimento tumoral observada com a abla\u00e7\u00e3o espec\u00edfica de Treg correspondeu \u00e0 cin\u00e9tica observada em ratinhos com perda completa de Il23r. Isto indica que as Tregs s\u00e3o o alvo relevante da IL-23 no TME. Mecanicamente, a sinaliza\u00e7\u00e3o IL23R promove um programa eectorTreg (eTreg) caracterizado pelo aumento da express\u00e3o do fator de transcri\u00e7\u00e3o principal Foxp3 e dos principais alvos a jusante envolvidos na fun\u00e7\u00e3o supressora. As Tregs depletadas com IL23r apresentaram uma capacidade supressora reduzida e sinais de desestabiliza\u00e7\u00e3o das Tregs. A an\u00e1lise do transcriptoma revelou que a sinaliza\u00e7\u00e3o IL23R \u00e9 crucial para a transi\u00e7\u00e3o das Tregs de um programa de diferencia\u00e7\u00e3o ativado para um programa de diferencia\u00e7\u00e3o eTreg. \u00c9 importante salientar que estes resultados foram validados no contexto do cancro humano em v\u00e1rios tipos de tumores s\u00f3lidos.<\/p>\n\n

Dados do mundo real sobre o cancro da mama<\/h3>\n\n

Os oncogenes fazem parte de uma paisagem gen\u00f3mica complexa que se caracteriza por altera\u00e7\u00f5es adicionais. Estas podem, por sua vez, ser estruturas-alvo ou potenciais biomarcadores para a resposta a uma terapia. Foi desenvolvida e implementada uma plataforma OncoVision. Trata-se de uma plataforma inform\u00e1tica automatizada e clinicamente orientada para a identifica\u00e7\u00e3o e o seguimento din\u00e2mico de doentes com base em crit\u00e9rios moleculares e cl\u00ednicos [2]. O estudo analisou 122 pacientes com cancro da mama avan\u00e7ado que foram submetidas a sequencia\u00e7\u00e3o de nova gera\u00e7\u00e3o baseada em captura h\u00edbrida para identificar altera\u00e7\u00f5es gen\u00f3micas clinicamente relevantes. Os dados foram ent\u00e3o analisados quanto \u00e0 ocorr\u00eancia de co-muta\u00e7\u00f5es utilizando a plataforma OncoVision. Os padr\u00f5es moleculares foram analisados para cada doente, com o primeiro parceiro gen\u00e9tico a representar uma altera\u00e7\u00e3o listada na ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT). <\/p>\n\n

A plataforma OncoVision identificou com sucesso padr\u00f5es moleculares. Pelo menos uma co-modifica\u00e7\u00e3o foi identificada num total de 58,2% dos doentes, e 61 doentes (50,0%) apresentavam duas altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas potencialmente vulner\u00e1veis. Em 10 (8,2%) doentes, foram detectadas tr\u00eas co-modifica\u00e7\u00f5es listadas no ESCAT. A plataforma OncoVision detectou altera\u00e7\u00f5es relevantes para a terapia que ocorreram simultaneamente em mais de 50% dos doentes examinados. \u00c0 medida que o panorama das terap\u00eauticas com alvos moleculares se expande, as combina\u00e7\u00f5es de terap\u00eauticas personalizadas est\u00e3o a tornar-se cada vez mais relevantes. A plataforma OncoVision \u00e9 um m\u00e9todo inovador e eficaz para identificar padr\u00f5es moleculares relevantes para a terapia no cancro da mama.<\/p>\n\n

Cancro do pulm\u00e3o em contexto paliativo<\/h3>\n\n

As op\u00e7\u00f5es de tratamento para os doentes com cancro do pulm\u00e3o de pequenas c\u00e9lulas (CPPC) melhoraram consideravelmente com a aprova\u00e7\u00e3o dos dois primeiros inibidores do ponto de controlo (IPC), atezolizumab e durvalumab, para o CPPC em fase IV. A introdu\u00e7\u00e3o do IPC influenciou a utiliza\u00e7\u00e3o do ICP? Quais s\u00e3o as caracter\u00edsticas dos doentes e dos tumores dos doentes com e sem terap\u00eautica de primeira linha contendo CPI e dentro destes grupos com e sem PCI? Um estudo investigou estas quest\u00f5es [3]. O CRISP \u00e9 uma plataforma de investiga\u00e7\u00e3o cl\u00ednica prospetiva e multic\u00eantrica com o objetivo de compreender a realidade do tratamento dos doentes com cancro do pulm\u00e3o na Alemanha. Entre setembro de 2019 e abril de 2021, 114 centros na Alemanha recrutaram 817 doentes diagnosticados com CPPC em todas as fases. Para al\u00e9m dos pormenores sobre as caracter\u00edsticas do doente e do tumor, os tratamentos sist\u00e9micos e os resultados, foram tamb\u00e9m recolhidas informa\u00e7\u00f5es sobre a radioterapia, como a PCI.<\/p>\n\n

149 doentes sem met\u00e1stases documentadas no SNC e com tratamento de primeira linha conclu\u00eddo com melhor resposta CR\/PR\/SD foram identificados como potencialmente adequados para o tratamento PCI. Dos 149 doentes, 114 doentes (77%) foram tratados com IPC de primeira linha e 35 doentes (23%) sem IPC de primeira linha. Dos 114 pacientes com tratamento de IPC que eram eleg\u00edveis para ICP, 25 pacientes (22%) receberam ICP, 78 pacientes (68%) n\u00e3o receberam ICP e 11 pacientes (10%) ainda tinham a possibilidade de receber ICP no futuro. Em suma, a CPI em combina\u00e7\u00e3o com a quimioterapia tornou-se rapidamente o novo padr\u00e3o de tratamento para o CPPC em fase extensa. As caracter\u00edsticas dos doentes tratados com e sem CPI n\u00e3o apresentam diferen\u00e7as significativas. Isto sugere que nenhuma carater\u00edstica espec\u00edfica do doente influencia o processo de decis\u00e3o para o tratamento com IPC. A ICP foi efectuada num quarto a um ter\u00e7o dos doentes eleg\u00edveis. No grupo de pacientes com tratamento IPC de primeira linha, mais pacientes do sexo feminino e medianamente mais jovens receberam ICP.<\/p>\n\n

O cancro do p\u00e2ncreas e o papel dos inibidores do ponto de controlo<\/h3>\n\n

Os inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio (ICI) que visam a prote\u00edna de morte celular programada 1-ligando 1 (PD-L1) ou o seu recetor PD-1 n\u00e3o melhoraram os resultados terap\u00eauticos no adenocarcinoma ductal pancre\u00e1tico (PDAC), apesar do sucesso noutros cancros. A resist\u00eancia ao PDAC \u00e9 geralmente explicada pela natureza imunossupressora do microambiente tumoral do PDAC (TME). Os macr\u00f3fagos representam uma popula\u00e7\u00e3o abundante de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias no TME do PDAC e, dependendo do seu fen\u00f3tipo, podem apoiar ou inibir a progress\u00e3o do tumor. Para compreender melhor o insucesso do tratamento com inibidores PD-L1\/PD-1 no PDAC, um estudo investigou a express\u00e3o de PD-L1 no contexto de um TME din\u00e2mico no PDAC, centrando-se na influ\u00eancia dos macr\u00f3fagos [4]. As amostras de PDAC excisadas cirurgicamente e as met\u00e1stases hep\u00e1ticas correspondentes foram coradas por imunohistoqu\u00edmica e a express\u00e3o de PD-L1 no tumor e no TME foi determinada. Para investigar os efeitos das interac\u00e7\u00f5es celulares na express\u00e3o de PD-L1, foi desenvolvido um modelo de co-cultura em esfer\u00f3ides 3D de c\u00e9lulas PDAC e diferentes propor\u00e7\u00f5es de macr\u00f3fagos polarizados do tipo M1- e M2 e c\u00e9lulas T CD8+. O efeito do tratamento com ICI sobre a viabilidade das c\u00e9lulas tumorais e o fen\u00f3tipo dos macr\u00f3fagos e das c\u00e9lulas T CD8+ foi determinado por ensaio de apoptose, citometria de ondas e an\u00e1lise dos sobrenadantes de cultura.<\/p>\n\n

As an\u00e1lises imunohistoqu\u00edmicas confirmaram que o PD-L1 \u00e9 expresso principalmente por c\u00e9lulas estromais, incluindo macr\u00f3fagos. Uma elevada abund\u00e2ncia local de macr\u00f3fagos e uma forte colora\u00e7\u00e3o de PD-L1 foram frequentemente encontradas nas frentes de invas\u00e3o das les\u00f5es tumorais, entre as c\u00e9lulas T CD8+ e as c\u00e9lulas tumorais. De acordo com os resultados in situ, observou-se uma elevada express\u00e3o de PD-L1 nos macr\u00f3fagos e n\u00e3o nas c\u00e9lulas PDAC no modelo de cultura 3D. O fen\u00f3tipo efector das c\u00e9lulas T CD8+ co-cultivadas, tal como evidenciado pela express\u00e3o de marcadores de ativa\u00e7\u00e3o e pela liberta\u00e7\u00e3o de mol\u00e9culas ectoras, foi refor\u00e7ado nos esfer\u00f3ides de co-cultura de macr\u00f3fagos PDAC. No entanto, a apoptose das c\u00e9lulas PDAC n\u00e3o foi aumentada por este fen\u00f3tipo efector melhorado. Al\u00e9m disso, o tratamento ICI com durvalumab ou pembrolizumab isoladamente ou em combina\u00e7\u00e3o com gemcitabina teve pouco efeito no fen\u00f3tipo efector das c\u00e9lulas T CD8+ ou na apoptose das c\u00e9lulas PDAC. <\/p>\n\n

A inibi\u00e7\u00e3o do eixo PD-1\/PD-L1 n\u00e3o conduziu a uma melhoria do fen\u00f3tipo citot\u00f3xico das c\u00e9lulas T CD8+, embora os macr\u00f3fagos apresentassem uma forte express\u00e3o de PD-L1. Isto sugere que mecanismos alternativos dominam a defesa imunit\u00e1ria no PDAC. <\/p>\n\n

Novos factores de risco para a LLC<\/h3>\n\n

Na era da quimioimunoterapia (CIT) na LLC, surgiram v\u00e1rios factores de risco biol\u00f3gicos para uma sobreviv\u00eancia livre de progress\u00e3o (PFS) e uma sobreviv\u00eancia global (OS) mais curtas. O CLL-IPI, que inclui os factores desfavor\u00e1veis mais importantes (estado de TP53 e IGHV, \u00df2-MG, idade, est\u00e1dio), prev\u00ea de forma fi\u00e1vel os resultados da CIT. Os inibidores da BTK (BTKi) e do Bcl-2 tornaram-se agora amplamente aceites na terapia de primeira linha e de reca\u00edda. Por conseguinte, \u00e9 importante rever o valor progn\u00f3stico destes factores de risco conhecidos no contexto de novos medicamentos e identificar novos factores de progn\u00f3stico [5]. <\/p>\n\n

As aberra\u00e7\u00f5es TP53 (TP53ab) t\u00eam o efeito negativo mais forte nos resultados da CIT. No contexto do BTKi, a presen\u00e7a de TP53ab ainda est\u00e1 globalmente associada a uma pior PFS e OS1. Em v\u00e1rios grandes estudos com BTKi, n\u00e3o foi observada qualquer diferen\u00e7a na PFS entre doentes com e sem TP53ab. No contexto de venetoclax (ven) + obinutuzumab com tempo limitado, o TP53ab continua a ser um fator de progn\u00f3stico independente para uma PFS mais curta. O IGHV n\u00e3o mutado (U-CLL) est\u00e1 associado a uma pior PFS e OS em CIT. Com o tratamento com BTKi, apenas alguns estudos observaram uma PFS mais curta em doentes com LLA-U, enquanto o seguimento a longo prazo da maioria dos estudos pivotais com BTKi n\u00e3o mostrou um impacto significativo da LLA-U na PFS, sublinhando o papel importante dos BTKi neste grupo de doentes. Nos estudos CLL13 e CLL14, os doentes com LLA-U que receberam combina\u00e7\u00f5es de venenos de dura\u00e7\u00e3o limitada tiveram uma PFS significativamente mais curta, embora esta tenha sido muito menos pronunciada do que com a CIT. Os cari\u00f3tipos complexos est\u00e3o associados a piores resultados em doentes tratados com CIT. Nos doentes tratados com ibrutinib, um n\u00famero crescente de aberra\u00e7\u00f5es tamb\u00e9m levou a uma PFS e OS mais curtas. Com combina\u00e7\u00f5es baseadas em ven, n\u00e3o tr\u00eas mas apenas cinco aberra\u00e7\u00f5es foram um fator de risco independente para uma PFS mais curta. Para al\u00e9m destes factores de risco estabelecidos, grandes estudos que utilizam abordagens multi-\u00f3micas integradas propuseram novos subgrupos biol\u00f3gicos baseados em caracter\u00edsticas gen\u00f3micas\/epigen\u00f3micas\/prote\u00f3micas. No entanto, estes resultados t\u00eam de ser validados em popula\u00e7\u00f5es de doentes mais homog\u00e9neas e tratadas atempadamente.<\/p>\n\n

A maioria dos factores de risco biol\u00f3gicos estabelecidos, tais como TP53ab, U-CLL, CKT e \u00df2-MG, continuam a desempenhar um papel (reduzido) em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 inibi\u00e7\u00e3o da BTK e do Bcl-2. TP53ab e U-CLL parecem ser mais progn\u00f3sticos com combina\u00e7\u00f5es de venenos limitadas no tempo do que com o tratamento cont\u00ednuo com BTKi. No entanto, h\u00e1 falta de dados de compara\u00e7\u00f5es directas.<\/p>\n\n

Congresso: Reuni\u00e3o Anual da Sociedade Alem\u00e3, Austr\u00edaca e Su\u00ed\u00e7a de Hematologia e Oncologia M\u00e9dica<\/em><\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Wertheimer T, Zwicky P, Rindlisbacher L, et al.: IL-23 stabilizes an effector Treg program in the tumor microenvironment. V34. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  2. Hempel L, Ebner F, Veloso de Oliveira J, et al.: Real-world outcomes of an automated physician support system for analysis of actionable co-alterations and molecular biomarker patterns in advanced breast cancer patients. V43. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  3. Reck M, Gauler T, Waller CF, et al.: SCLC patients treated with vs without prophylactic cranial irradiation in palliative setting after systemic treatment with checkpoint inhibitors \u2013 Data from the Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of (non-) Small cell lung carcinoma Patients (CRISP; AIO-TRK-0315). V46. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5):1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  4. Daunke T, Beckinger S, Rahn S, et al.: Analysis of the immune checkpoint regulator PD-L1 in the tumor-stroma interplay of pancreatic ductal adenocarcinoma with a focus on the role of macrophages. V55. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n\n\n\n
  5. F\u00fcrstenau M: New biological risk factors. V68. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1\u2013354.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2023; 11(5): 30\u201331<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Os r\u00e1pidos desenvolvimentos tecnol\u00f3gicos em mat\u00e9ria de diagn\u00f3stico e as inova\u00e7\u00f5es na terapia multimodal no dom\u00ednio da hematologia e da oncologia m\u00e9dica foram o foco da confer\u00eancia anual. Enquanto as…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":259565,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Hematologia e oncologia m\u00e9dica","footnotes":""},"category":[11521,11419,11365,11379,11529,11551],"tags":[13509,25921,18063,13523,28169],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-369278","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-ginecologia-pt-pt","category-hematologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-cancro-da-mama","tag-cll-pt-pt","tag-hematologia","tag-imunoterapia","tag-inibicao-do-ponto-de-controlo","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-06 16:48:23","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":369289,"slug":"el-mundo-de-la-investigacion-hematologica-y-oncologica","post_title":"El mundo de la investigaci\u00f3n hematol\u00f3gica y oncol\u00f3gica","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/el-mundo-de-la-investigacion-hematologica-y-oncologica\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369278","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=369278"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369278\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":373076,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369278\/revisions\/373076"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/259565"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=369278"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=369278"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=369278"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=369278"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}