{"id":369644,"date":"2023-11-17T00:02:00","date_gmt":"2023-11-16T23:02:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=369644"},"modified":"2023-12-01T22:46:24","modified_gmt":"2023-12-01T21:46:24","slug":"envelhecimento-celular-e-senescencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/envelhecimento-celular-e-senescencia\/","title":{"rendered":"Envelhecimento celular e senesc\u00eancia"},"content":{"rendered":"\n

Quais s\u00e3o as causas que levam a uma resposta inadequada aos insultos? Como \u00e9 que um \u00f3rg\u00e3o como o pulm\u00e3o se altera com a idade, tornando a popula\u00e7\u00e3o mais idosa mais suscet\u00edvel a doen\u00e7as relacionadas com a idade, como a DPOC, o cancro do pulm\u00e3o e a fibrose pulmonar idiop\u00e1tica (FPI), levando a uma menor esperan\u00e7a de vida, qualidade de vida e maiores necessidades de cuidados? E at\u00e9 que ponto estamos \u00e0 procura do Santo Graal que ir\u00e1 parar o envelhecimento e oferecer-nos uma op\u00e7\u00e3o de tratamento adequada para a velhice?<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Tendo em conta a pandemia de COVID-19 e as suas graves complica\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias, reconheceu-se que os idosos s\u00e3o mais suscept\u00edveis \u00e0s doen\u00e7as respirat\u00f3rias. Em doentes de idade avan\u00e7ada, as consequ\u00eancias de infec\u00e7\u00f5es respirat\u00f3rias como o SARS-CoV-2 s\u00e3o mais graves e a taxa de mortalidade \u00e9 mais elevada. \u00c0 medida que a popula\u00e7\u00e3o mundial envelhece, as sociedades e os sistemas de sa\u00fade enfrentam um aumento significativo das doen\u00e7as respirat\u00f3rias e das complica\u00e7\u00f5es que lhes est\u00e3o associadas. Para al\u00e9m da correla\u00e7\u00e3o entre a idade e um aumento da incid\u00eancia de infec\u00e7\u00f5es, observa-se tamb\u00e9m uma maior preval\u00eancia de doen\u00e7as pulmonares cr\u00f3nicas (DLC) com a idade. Mas quais s\u00e3o as causas que levam a uma rea\u00e7\u00e3o inadequada aos insultos? Como \u00e9 que um \u00f3rg\u00e3o como o pulm\u00e3o se altera com a idade, tornando a popula\u00e7\u00e3o idosa mais suscet\u00edvel a doen\u00e7as relacionadas com a idade, como a doen\u00e7a pulmonar obstrutiva cr\u00f3nica (DPOC), o cancro do pulm\u00e3o e a fibrose pulmonar idiop\u00e1tica (FPI), levando a uma menor esperan\u00e7a de vida, qualidade de vida e maior necessidade de cuidados? E at\u00e9 que ponto estamos \u00e0 procura do Santo Graal que ir\u00e1 parar o envelhecimento e oferecer-nos um tratamento adequado para a velhice e os cabelos brancos?<\/p>\n\n

Senesc\u00eancia<\/h3>\n\n

Em geral, o envelhecimento est\u00e1 associado a uma diminui\u00e7\u00e3o progressiva da fun\u00e7\u00e3o dos \u00f3rg\u00e3os, tornando as pessoas idosas mais suscept\u00edveis ao desenvolvimento de doen\u00e7as, seguidas de uma poss\u00edvel morte devido aos desafios di\u00e1rios. Os mecanismos degenerativos subjacentes ao envelhecimento s\u00e3o mecanismos celulares que L\u00f3pez-Ot\u00edn et al. descreveram como uma carater\u00edstica do envelhecimento. Recentemente, actualizaram as suas nove marcas anteriores para doze marcas do envelhecimento, que incluem instabilidades gen\u00f3micas, desgaste dos tel\u00f3meros, altera\u00e7\u00f5es epigen\u00e9ticas, perda de proteostase, macroautofagia deficiente, sensibilidade desregulada aos nutrientes, disfun\u00e7\u00e3o mitocondrial, senesc\u00eancia celular, comunica\u00e7\u00e3o intercelular alterada, inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica, disbiose e esgotamento das c\u00e9lulas estaminais [1]. Uma carater\u00edstica central \u00e9 a senesc\u00eancia celular e os processos que a acompanham, que foram descobertos h\u00e1 mais de 60 anos por Hayflick e Moorehead. Observaram que os fibroblastos humanos prim\u00e1rios em cultura t\u00eam um n\u00famero limitado de replica\u00e7\u00f5es antes de entrarem num estado irrevers\u00edvel de paragem do crescimento celular. Desde ent\u00e3o, a senesc\u00eancia tornou-se um t\u00f3pico e um novo campo de investiga\u00e7\u00e3o para compreender os mecanismos subjacentes e abrir caminho a abordagens farmac\u00eauticas para prevenir e tratar doen\u00e7as relacionadas com a idade.<\/p>\n\n

V\u00e1rios sinais de envelhecimento est\u00e3o associados \u00e0s doen\u00e7as pulmonares cr\u00f3nicas mais mortais: DPOC, FPI e cancro do pulm\u00e3o [2]. A acumula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas senescentes \u00e9 considerada uma das principais causas da disfun\u00e7\u00e3o dos \u00f3rg\u00e3os na velhice e do desenvolvimento destas doen\u00e7as. A senesc\u00eancia celular \u00e9 uma paragem irrevers\u00edvel do crescimento que ocorre ap\u00f3s um determinado n\u00famero de repeti\u00e7\u00f5es no ciclo celular ou devido a factores ex\u00f3genos, como o stress. Caracteriza-se pelo facto de a reentrada no ciclo celular e, por conseguinte, a capacidade de prolifera\u00e7\u00e3o, ser irrevers\u00edvel. A paragem do crescimento pode ser causada pelo encurtamento dos tel\u00f3meros durante cada replica\u00e7\u00e3o ou por danos induzidos no ADN devido ao stress ou a outros factores. Os tel\u00f3meros s\u00e3o as extremidades dos cromossomas que n\u00e3o cont\u00eam informa\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica codificada, mas t\u00eam uma fun\u00e7\u00e3o protetora. <\/p>\n\n

A enzima telomerase, respons\u00e1vel pela manuten\u00e7\u00e3o dos tel\u00f3meros, \u00e9 frequentemente alvo de muta\u00e7\u00f5es e o mecanismo patol\u00f3gico de certas doen\u00e7as, incluindo doen\u00e7as pulmonares cr\u00f3nicas como a FPI. Os defeitos no processo de repara\u00e7\u00e3o do ADN e as instabilidades gen\u00f3micas, juntamente com o encurtamento dos tel\u00f3meros relacionado com a idade, contribuem para os danos gen\u00e9ticos, outra carater\u00edstica do envelhecimento. Os danos no ADN causados pelo encurtamento dos tel\u00f3meros activam a via supressora de tumores p53 a n\u00edvel celular. Os factores que contribuem para a senesc\u00eancia incluem o stress celular, a radia\u00e7\u00e3o ionizante, as terapias citot\u00f3xicas e as muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas que levam \u00e0 ativa\u00e7\u00e3o da via de sinaliza\u00e7\u00e3o p16. A ativa\u00e7\u00e3o das vias de sinaliza\u00e7\u00e3o p53 e p16 conduz \u00e0 indu\u00e7\u00e3o de p21, um marcador de senesc\u00eancia, e, por conseguinte, \u00e0 paragem do ciclo celular. Uma c\u00e9lula senescente \u00e9 caracterizada pela secre\u00e7\u00e3o de citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias e pelo fen\u00f3tipo secretor associado \u00e0 senesc\u00eancia profibr\u00f3tica (SASP), atrav\u00e9s do qual a c\u00e9lula medeia as suas fun\u00e7\u00f5es c\u00e9lula-externas. O SASP \u00e9 constitu\u00eddo por v\u00e1rias citocinas e mediadores inflamat\u00f3rios que actuam como mensageiros de sinaliza\u00e7\u00e3o. Um deles \u00e9 o fator de crescimento transformador beta (TGF-\u03b2). O TGF-\u03b2 induz a senesc\u00eancia nas c\u00e9lulas circundantes atrav\u00e9s de secre\u00e7\u00e3o par\u00e1crina, levando \u00e0 remodela\u00e7\u00e3o dos tecidos (Fig. 1) <\/strong>. Al\u00e9m disso, o SASP recruta c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, como macr\u00f3fagos, neutr\u00f3filos, c\u00e9lulas natural killer (NK) e c\u00e9lulas T, o que leva \u00e0 elimina\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas senescentes por fagocitose e apoptose, uma morte celular programada. Em conjunto, isto leva \u00e0 exaust\u00e3o das c\u00e9lulas estaminais e a uma inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica. As altera\u00e7\u00f5es epigen\u00e9ticas e relacionadas com a idade no comportamento intr\u00ednseco de crescimento das c\u00e9lulas e na comunica\u00e7\u00e3o intercelular podem tamb\u00e9m contribuir para a deple\u00e7\u00e3o observada de c\u00e9lulas estaminais e levar a uma diminui\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o regenerativa de todo o corpo humano. <\/p>\n\n

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As pessoas mais velhas s\u00e3o mais suscept\u00edveis a agentes patog\u00e9nicos externos<\/h3>\n\n

A perda de proteostase pode ser explicada pela desregula\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o proteasomal, que leva a uma degrada\u00e7\u00e3o ineficiente das prote\u00ednas da pr\u00f3pria c\u00e9lula. Isto pode levar a uma maior acumula\u00e7\u00e3o de produtos residuais no interior da c\u00e9lula, resultando numa resposta exagerada ao stress celular. Podem tamb\u00e9m ser observadas altera\u00e7\u00f5es metab\u00f3licas como o aumento da glic\u00f3lise, a disfun\u00e7\u00e3o mitocondrial e a ocorr\u00eancia de esp\u00e9cies reactivas de oxig\u00e9nio (ROS). Enquanto os n\u00edveis baixos de ERO desencadeiam geralmente a apoptose, os n\u00edveis elevados de ERO est\u00e3o associados ao envelhecimento. Este stress oxidativo pode contribuir para a redu\u00e7\u00e3o da atividade proteasomal, a regula\u00e7\u00e3o positiva da transcri\u00e7\u00e3o de p53, a indu\u00e7\u00e3o de p21 e a senesc\u00eancia induzida pelo stress [3]. <\/p>\n\n

O corpo humano funciona atrav\u00e9s da intera\u00e7\u00e3o de v\u00e1rios sistemas de \u00f3rg\u00e3os circulantes que se influenciam mutuamente. Em resposta ao contacto com agentes patog\u00e9nicos causadores de doen\u00e7as, a primeira linha de defesa do organismo envia um sinal ao sistema imunit\u00e1rio inato para combater a invas\u00e3o, eliminando a amea\u00e7a e evitando assim danos nos tecidos. Uma vez que os idosos s\u00e3o mais suscept\u00edveis a doen\u00e7as desencadeadas por agentes patog\u00e9nicos externos, como os v\u00edrus, e que a inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica tamb\u00e9m \u00e9 considerada uma carater\u00edstica do envelhecimento, \u00e9 crucial investigar as altera\u00e7\u00f5es do sistema imunit\u00e1rio relacionadas com a idade e a sua potencial contribui\u00e7\u00e3o para as doen\u00e7as relacionadas com a idade ou mesmo o seu efeito preventivo. As c\u00e9lulas imunit\u00e1rias s\u00e3o recrutadas pelo SASP segregado pelas c\u00e9lulas senescentes, o que constitui mais uma raz\u00e3o para estudar o sistema imunit\u00e1rio no contexto do envelhecimento. O processo de envelhecimento do sistema imunit\u00e1rio \u00e9 conhecido como imunosenesc\u00eancia e foi originalmente descrito por Roy Walford. <\/p>\n\n

Em resumo, o sistema imunit\u00e1rio envelhecido n\u00e3o consegue eliminar eficazmente as c\u00e9lulas senescentes, o que leva a um aumento do seu n\u00famero e acumula\u00e7\u00e3o. As caracter\u00edsticas e as altera\u00e7\u00f5es do envelhecimento acima descritas aplicam-se igualmente ao sistema imunit\u00e1rio. Estudos recentes revelaram v\u00e1rias caracter\u00edsticas do sistema imunit\u00e1rio envelhecido. Um aspeto fundamental \u00e9 o fen\u00f3meno da “inflama\u00e7\u00e3o”. Como Claudio Fransceschi descobriu em 2000, o envelhecimento conduz a uma inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica constante e de baixo grau, que se caracteriza por um aumento dos marcadores inflamat\u00f3rios na corrente sangu\u00ednea. Outra altera\u00e7\u00e3o significativa na velhice \u00e9 a regress\u00e3o do timo, que leva a uma altera\u00e7\u00e3o da composi\u00e7\u00e3o celular. Isto leva a uma produ\u00e7\u00e3o reduzida de linf\u00f3citos T no timo, mas tamb\u00e9m a um n\u00famero reduzido de linf\u00f3citos B na medula \u00f3ssea e a uma diminui\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T naive frescas. Al\u00e9m disso, os linf\u00f3citos maduros s\u00e3o menos funcionais e as c\u00e9lulas T s\u00e3o menos activadas. Como resultado, a fun\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio adaptativo diminui consideravelmente. A estimula\u00e7\u00e3o antig\u00e9nica prolongada por factores ambientais e agentes patog\u00e9nicos com o aumento da idade pode estimular ainda mais o sistema imunit\u00e1rio atrav\u00e9s da ativa\u00e7\u00e3o constante dos macr\u00f3fagos, conduzindo a um stress cr\u00f3nico e a um estado inflamat\u00f3rio. Al\u00e9m disso, a fun\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas individuais deteriora-se com o avan\u00e7ar da idade. Os macr\u00f3fagos t\u00eam uma capacidade fagoc\u00edtica reduzida, enquanto as c\u00e9lulas apresentadoras de antig\u00e9nios t\u00eam uma capacidade reduzida devido \u00e0 diminui\u00e7\u00e3o da express\u00e3o de co-receptores e de mol\u00e9culas MHCII, que s\u00e3o cruciais para reconhecer os agentes patog\u00e9nicos invasores e eliminar a fun\u00e7\u00e3o de liga\u00e7\u00e3o. Esta tomada de consci\u00eancia relativamente recente da forma como o sistema imunit\u00e1rio contribui para o processo de envelhecimento levou a muitas quest\u00f5es sobre a compreens\u00e3o, mas tamb\u00e9m sobre poss\u00edveis interven\u00e7\u00f5es e a um volume consider\u00e1vel de investiga\u00e7\u00e3o em curso [4].<\/p>\n\n

No entanto, \u00e9 importante compreender que a senesc\u00eancia \u00e9 um fen\u00f3meno natural e necess\u00e1rio. Ao alertar o sistema imunit\u00e1rio para eliminar as c\u00e9lulas senescentes, previne-se a instabilidade gen\u00f3mica e a acumula\u00e7\u00e3o de danos no ADN. A ativa\u00e7\u00e3o de certos oncogenes e a perda de genes supressores de tumores induzem a senesc\u00eancia. Neste contexto, a senesc\u00eancia induzida por oncogenes actua como supress\u00e3o tumoral, promovendo a elimina\u00e7\u00e3o de tumores e evitando assim a acumula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas senescentes e a potencial ocorr\u00eancia de disfun\u00e7\u00e3o org\u00e2nica. A senesc\u00eancia j\u00e1 est\u00e1 presente nos pulm\u00f5es imediatamente ap\u00f3s o nascimento e desempenha um papel central no desenvolvimento p\u00f3s-natal dos pulm\u00f5es. No entanto, com o aumento da idade, o equil\u00edbrio entre a acumula\u00e7\u00e3o e a degrada\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas senescentes altera-se [5].<\/p>\n\n

Envelhecimento dos pulm\u00f5es<\/h3>\n\n

As doen\u00e7as pulmonares cr\u00f3nicas, em particular a DPOC, tornaram-se a terceira causa de morte mais comum. Os factores que contribuem para esta tend\u00eancia alarmante incluem o aumento dos factores de risco, como a polui\u00e7\u00e3o e o tabagismo, mas o envelhecimento da popula\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m desempenha um papel importante nesta evolu\u00e7\u00e3o [6]. Os pulm\u00f5es ocupam uma posi\u00e7\u00e3o \u00fanica como \u00f3rg\u00e3o que est\u00e1 ativamente exposto ao mundo exterior atrav\u00e9s da inala\u00e7\u00e3o de ar e que transporta potencialmente agentes patog\u00e9nicos como bact\u00e9rias, p\u00f3len, part\u00edculas, vapores e muitos outros. Consequentemente, uma resposta imunit\u00e1ria que funcione bem \u00e9 de import\u00e2ncia crucial. Como j\u00e1 foi referido, sabe-se que o processo de envelhecimento conduz a uma resposta imunit\u00e1ria menos robusta, um fen\u00f3meno conhecido como imunosenesc\u00eancia. Com base nestes conhecimentos, foram desenvolvidas vacinas especiais para a popula\u00e7\u00e3o idosa que cont\u00eam uma maior concentra\u00e7\u00e3o de antig\u00e9nio e um refor\u00e7o adicional para melhorar a resposta imunit\u00e1ria.<\/p>\n\n

Para compreender como \u00e9 que os pulm\u00f5es mudam com a idade, temos de olhar mais de perto para a sua estrutura. Dois br\u00f4nquios principais estendem-se da traqueia para cada pulm\u00e3o. Estes ramificam-se em br\u00f4nquios mais pequenos e, finalmente, em bronqu\u00edolos. Nas extremidades destes bronqu\u00edolos encontram-se os alv\u00e9olos, onde se efectuam as trocas gasosas (Fig. 2) <\/strong>. Os alv\u00e9olos dos pulm\u00f5es s\u00e3o constitu\u00eddos por diferentes tipos de c\u00e9lulas que, em conjunto, contribuem para a sua funcionalidade. A membrana alveolar, constitu\u00edda por c\u00e9lulas epiteliais alveolares, est\u00e1 coberta por uma camada de surfactante e reveste a superf\u00edcie interna do alv\u00e9olo, que entra em contacto com o ar inalado. \u00c0 volta destes alv\u00e9olos, as c\u00e9lulas endoteliais formam os capilares respons\u00e1veis pelo fornecimento de sangue desoxigenado aos alv\u00e9olos e pelo transporte de sangue rico em oxig\u00e9nio dos pulm\u00f5es para o resto do corpo humano. O tecido conjuntivo sob a forma de uma matriz extracelular (ECM) e os fibroblastos que a produzem est\u00e3o localizados entre estas c\u00e9lulas endoteliais e as c\u00e9lulas epiteliais alveolares no alv\u00e9olo. Al\u00e9m disso, as c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, tanto circulantes como s\u00e9sseis, como os macr\u00f3fagos alveolares, est\u00e3o presentes no tecido pulmonar e desempenham um papel decisivo na defesa prim\u00e1ria contra os agentes patog\u00e9nicos invasores. As c\u00e9lulas epiteliais alveolares do tipo 2 (AEC2), que produzem surfactante para reduzir a tens\u00e3o superficial nos alv\u00e9olos, funcionam como c\u00e9lulas estaminais epiteliais do pulm\u00e3o. S\u00e3o capazes de se diferenciar, atrav\u00e9s de fases interm\u00e9dias, em c\u00e9lulas epiteliais alveolares de tipo 1 (AEC1), que s\u00e3o respons\u00e1veis por facilitar as trocas gasosas. Estas AEC1 constituem a maioria das c\u00e9lulas dos alv\u00e9olos [7]. <\/p>\n

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O envelhecimento provoca v\u00e1rias altera\u00e7\u00f5es, incluindo mudan\u00e7as na composi\u00e7\u00e3o celular dos pulm\u00f5es. Em particular, pode ser observada uma diminui\u00e7\u00e3o do n\u00famero de c\u00e9lulas epiteliais alveolares e um aumento de fibroblastos e c\u00e9lulas endoteliais. Estas altera\u00e7\u00f5es s\u00e3o acompanhadas por um aumento dos alv\u00e9olos, uma redu\u00e7\u00e3o da elasticidade pulmonar e um espessamento das paredes das pequenas vias respirat\u00f3rias, o que conduz a uma redu\u00e7\u00e3o global da capacidade pulmonar. Estas altera\u00e7\u00f5es s\u00e3o atribu\u00eddas \u00e0 deple\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas estaminais pulmonares e a uma composi\u00e7\u00e3o alterada da MEC. Uma maior predisposi\u00e7\u00e3o para a pneumonia na popula\u00e7\u00e3o idosa tem sido explicada pela redu\u00e7\u00e3o da depura\u00e7\u00e3o mucociliar e por uma menor frequ\u00eancia de batimentos ciliares do epit\u00e9lio ciliado respirat\u00f3rio nas vias respirat\u00f3rias, que desempenha um papel central na depura\u00e7\u00e3o de agentes patog\u00e9nicos [2]. <\/p>\n\n

Muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas levam ao encurtamento dos tel\u00f3meros na FPI <\/h3>\n\n

As doen\u00e7as pulmonares intersticiais fibrosantes, como a FPI, caracterizam-se pela forma\u00e7\u00e3o progressiva e irrevers\u00edvel de tecido cicatricial no par\u00eanquima pulmonar. Paralelamente \u00e0 DPOC, que \u00e9 uma doen\u00e7a relacionada com a idade, a FPI est\u00e1 fortemente associada ao envelhecimento. Embora se considere que os fibroblastos s\u00e3o um dos principais tipos de c\u00e9lulas respons\u00e1veis pelo desenvolvimento e progress\u00e3o da FPI, produzindo uma MEC aumentada e, consequentemente, tecido cicatricial, foram observadas numerosas altera\u00e7\u00f5es espec\u00edficas das c\u00e9lulas nos diferentes tipos de c\u00e9lulas. Foram identificadas muta\u00e7\u00f5es nos genes dos tel\u00f3meros em amostras de doentes, que conduzem a tel\u00f3meros encurtados na FPI. No AEC2, em particular, foram identificadas numerosas muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas associadas a danos no ADN e atribu\u00edveis a altera\u00e7\u00f5es telom\u00e9ricas. Por conseguinte, a eros\u00e3o dos tel\u00f3meros \u00e9 considerada um dos factores determinantes da FPI. Al\u00e9m disso, a disfun\u00e7\u00e3o mitocondrial e a presen\u00e7a de SASP s\u00e3o detectadas nos pulm\u00f5es da FPI. An\u00e1lises posteriores revelaram marcadores tecidulares espec\u00edficos associados \u00e0 apoptose e \u00e0 senesc\u00eancia nas AEC2s, como p21, p16 e um aumento da ativa\u00e7\u00e3o da beta-galactosidase associada \u00e0 senesc\u00eancia (SA-\u03b2-galactosidase) em compara\u00e7\u00e3o com os controlos. A SA-\u03b2-galactosidase serve como um biomarcador adicional para medir a senesc\u00eancia nas c\u00e9lulas. Globalmente, o aumento da atividade de senesc\u00eancia observado na FPI prejudica a capacidade regenerativa das c\u00e9lulas estaminais pulmonares e, consequentemente, afecta a regenera\u00e7\u00e3o pulmonar global [8,9]. <\/p>\n\n

Uma vez que os pulm\u00f5es est\u00e3o expostos a agentes patog\u00e9nicos provenientes do exterior, necessitam de um mecanismo de defesa local. Existem c\u00e9lulas imunit\u00e1rias residentes e circulantes nos pulm\u00f5es, a maioria das quais s\u00e3o macr\u00f3fagos alveolares (AM). Estas AMs especializadas actuam como a primeira resposta do sistema imunit\u00e1rio. No pulm\u00e3o homeost\u00e1tico, os AM segregam citocinas anti-inflamat\u00f3rias para manter o ambiente pulmonar at\u00e9 serem activados por agentes patog\u00e9nicos. No entanto, no pulm\u00e3o envelhecido ou durante a inflama\u00e7\u00e3o, os AMs libertam mediadores inflamat\u00f3rios, tais como citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias, afectando assim as c\u00e9lulas epiteliais alveolares e outros tipos de c\u00e9lulas do pulm\u00e3o. Entre as citocinas pr\u00f3-inflamat\u00f3rias segregadas, o TGF-\u03b2 tem uma influ\u00eancia espec\u00edfica sobre as c\u00e9lulas. Os fibroblastos s\u00e3o activados pelo TGF-\u03b2 e levados a diferenciar-se em miofibroblastos. Uma vez que os fibroblastos produzem componentes da MEC, a sua ativa\u00e7\u00e3o leva \u00e0 sua expans\u00e3o. Isto leva \u00e0 fibrose, tipicamente caracterizada por uma maior deposi\u00e7\u00e3o de ECM, que impede uma troca gasosa suficiente devido a uma maior dist\u00e2ncia entre a AEC1 e os capilares. Como j\u00e1 foi referido, esta altera\u00e7\u00e3o \u00e9 considerada uma das principais causas da FPI [4]. Al\u00e9m disso, o comprometimento da fun\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio associado ao processo de envelhecimento e a sua defesa reduzida contra agentes patog\u00e9nicos podem exacerbar ainda mais a FPI persistente e a sua progress\u00e3o.<\/p>\n\n

O interesse crescente pela senesc\u00eancia n\u00e3o s\u00f3 contribuiu significativamente para a compreens\u00e3o deste processo, como tamb\u00e9m para encontrar uma cura para as doen\u00e7as relacionadas com a idade. Foram lan\u00e7ados novos senol\u00edticos no mercado farmac\u00eautico, mas ainda n\u00e3o s\u00e3o utilizados na pr\u00e1tica cl\u00ednica. Tal como o seu nome sugere, os senol\u00edticos corrigem a senesc\u00eancia atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o das vias anti-apopt\u00f3ticas das c\u00e9lulas senescentes (SCAP), induzindo assim a apoptose nas c\u00e9lulas senescentes e limitando potencialmente a disfun\u00e7\u00e3o relacionada com a idade. Em estudos recentes, os senol\u00edticos dasatinib, um inibidor da tirosina quinase, e quercetina, um inibidor n\u00e3o espec\u00edfico da quinase que tem como alvo os m\u00f3dulos metab\u00f3licos respons\u00e1veis pelos genes SCAP, foram investigados em doentes com FPI em ensaios cl\u00ednicos. O efeito positivo sobre o epit\u00e9lio alveolar e a resposta inibidora da fibrose destes medicamentos foi demonstrado em estudos experimentais ex vivo [10]. <\/p>\n\n

Estudos sublinham a capacidade de modula\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias pelas c\u00e9lulas estaminais<\/h3>\n\n

Apesar de todos os esfor\u00e7os, o Santo Graal ainda n\u00e3o foi encontrado e nenhum senol\u00edtico foi ainda aprovado como op\u00e7\u00e3o de tratamento devido a uma seletividade insuficiente ou a efeitos secund\u00e1rios. No entanto, est\u00e3o a decorrer ensaios na fase inicial, abrindo caminho para futuros avan\u00e7os. Muitas interac\u00e7\u00f5es celulares, tais como a interfer\u00eancia com o sistema imunit\u00e1rio, no desenvolvimento e progress\u00e3o da senesc\u00eancia ainda n\u00e3o s\u00e3o totalmente compreendidas, o que real\u00e7a a necessidade de mais investiga\u00e7\u00e3o, especialmente tendo em conta o envelhecimento crescente da popula\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n

No nosso grupo de investiga\u00e7\u00e3o, concentramo-nos nas altera\u00e7\u00f5es senescentes, especialmente no pulm\u00e3o distal. O foco mais recente \u00e9 sobre os efeitos do sistema imunit\u00e1rio deficiente no epit\u00e9lio alveolar. Estudos recentes sublinham a capacidade de modula\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias pelas c\u00e9lulas estaminais. Tal como descrito acima, as c\u00e9lulas senescentes recrutam c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, como os macr\u00f3fagos, atrav\u00e9s de v\u00e1rios mediadores, a fim de as eliminar. Por outro lado, os macr\u00f3fagos segregam v\u00e1rias citocinas, incluindo a interleucina 1\u03b2 (Il-1\u03b2), 6 (Il-6) ou o fator de necrose tumoral \u03b1 (TNF-\u03b1), que afectam diretamente as c\u00e9lulas estaminais, prejudicando as suas capacidades de prolifera\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o, estando tamb\u00e9m associadas \u00e0 imunossenesc\u00eancia. Desenvolvemos um modelo de c\u00e9lulas estaminais imunes-organ\u00f3ides para estudar a intera\u00e7\u00e3o entre as c\u00e9lulas estaminais alveolares e os macr\u00f3fagos alveolares (AM) e mostramos que os AM e o seu secretoma podem influenciar o comportamento das c\u00e9lulas estaminais das c\u00e9lulas epiteliais alveolares de diferentes formas. No futuro, este modelo pode ser expandido para encontrar poss\u00edveis op\u00e7\u00f5es de tratamento que intervenham no efeito imunoregulador que o sistema imunit\u00e1rio envelhecido tem na fun\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas estaminais alveolares.<\/p>\n\n

Mensagens para levar para casa<\/strong><\/p>\n\n

    \n
  • O mecanismo subjacente ao envelhecimento \u00e9 a senesc\u00eancia, uma sa\u00edda irrevers\u00edvel do ciclo celular.<\/li>\n\n\n\n
  • A senesc\u00eancia \u00e9 um processo fisiol\u00f3gico que tem influ\u00eancias protectoras e promotoras do desenvolvimento, mas que tamb\u00e9m contribui para a fisiopatologia de v\u00e1rias doen\u00e7as.<\/li>\n\n\n\n
  • A fim de travar o processo de senesc\u00eancia em doen\u00e7as como a fibrose pulmonar idiop\u00e1tica, est\u00e1 a ser investigada a utiliza\u00e7\u00e3o de senol\u00edticos.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    <\/p>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
    1. L\u00f3pez-Ot\u00edn C, Blasco MA, Partridge L, et al: Hallmarks of aging: Um universo em expans\u00e3o. Cell 2023; 186(2): 243-278.<\/li>\n\n\n\n
    2. Meiners S, Eickelberg O, K\u00f6nigshoff M: Hallmarks of the ageing lung. European Respiratory Journal 2015; 45(3): 807-827.<\/li>\n\n\n\n
    3. Mu\u00f1oz-Esp\u00edn D, Serrano M: Cellular senescence: from physiology to pathology. Nature reviews Molecular cell biology 2014; 15(7): 482-496.<\/li>\n\n\n\n
    4. Li Y, Wang C, Peng M: Aging Immune System and It’s Correlation With Liability to Severe Lung Complications (Envelhecimento do sistema imunit\u00e1rio e sua correla\u00e7\u00e3o com a possibilidade de complica\u00e7\u00f5es pulmonares graves). Front Public Health 2021; 9: 735151.<\/li>\n\n\n\n
    5. Yao H, Wallace J, Peterson AL, et al: Timing and cell specificity of senescence drives postnatal lung development and injury. Nature Communications 2023; 14(1): 273.<\/li>\n\n\n\n
    6. Livro EW: The Burden of Lung Disease (O peso da doen\u00e7a pulmonar). Livro Branco da ERS Sheffield 2013.<\/li>\n\n\n\n
    7. Barkauskas CE, Cronce MJ, Rackley CR, et al: As c\u00e9lulas alveolares do tipo 2 s\u00e3o c\u00e9lulas estaminais no pulm\u00e3o adulto. The Journal of clinical investigation 2013; 123(7): 3025-3036.<\/li>\n\n\n\n
    8. Lehmann M, Hu Q, Hu Y, et al: A sinaliza\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica de WNT\/\u03b2-catenina induz a senesc\u00eancia celular em c\u00e9lulas epiteliais do pulm\u00e3o. Cell Signal 2020; 70: 109588.<\/li>\n\n\n\n
    9. Lederer DJ, Martinez FJ: Fibrose Pulmonar Idiop\u00e1tica. N Engl J Med 2018; 378(19): 1811-1823.<\/li>\n\n\n\n
    10. Lehmann M, Korfei M, Mutze K, et al: Os f\u00e1rmacos senol\u00edticos visam a fun\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas epiteliais alveolares e atenuam a fibrose pulmonar experimental ex vivo. European Respiratory Journal 2017; 50(2): 1602367.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      <\/p>\n\n

      InFo PNEUMOLOGY & ALLERGOLOGY 2023; 5(4): 16-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Quais s\u00e3o as causas que levam a uma resposta inadequada aos insultos? Como \u00e9 que um \u00f3rg\u00e3o como o pulm\u00e3o se altera com a idade, tornando a popula\u00e7\u00e3o mais idosa…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":369650,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"O pulm\u00e3o envelhecido","footnotes":""},"category":[11521,22618,11360,11305,11547,11551],"tags":[11726,15497,59432,12106,15412,72167,57107,19145,72169,72165],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-369644","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-cme","category-geriatria-pt-pt","category-medicina-interna-geral","category-pneumologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-cancro-do-pulmao","tag-carcinoma-bronquico","tag-ciclo-celular","tag-copd-pt-pt","tag-doencas-pulmonares","tag-envelhecimento-pt-pt","tag-envelhecimento","tag-ipf-pt-pt","tag-mutacoes-geneticas-pt-pt","tag-senescencia","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-05 23:13:42","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":369655,"slug":"envejecimiento-celular-y-senescencia","post_title":"Envejecimiento celular y senescencia","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/envejecimiento-celular-y-senescencia\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369644","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=369644"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369644\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":369652,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/369644\/revisions\/369652"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/369650"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=369644"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=369644"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=369644"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=369644"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}