{"id":371527,"date":"2024-01-28T00:01:00","date_gmt":"2024-01-27T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/foco-nos-processos-geneticos-diagnosticos-precoces-e-diagnosticos-diferenciais\/"},"modified":"2024-01-28T00:01:40","modified_gmt":"2024-01-27T23:01:40","slug":"foco-nos-processos-geneticos-diagnosticos-precoces-e-diagnosticos-diferenciais","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/foco-nos-processos-geneticos-diagnosticos-precoces-e-diagnosticos-diferenciais\/","title":{"rendered":"Foco nos processos gen\u00e9ticos, diagn\u00f3sticos precoces e diagn\u00f3sticos diferenciais"},"content":{"rendered":"\n

Apesar dos tempos dif\u00edceis que se t\u00eam vivido nos \u00faltimos anos, tanto o tratamento como o percurso das pessoas que vivem e s\u00e3o afectadas pela EM t\u00eam continuado a evoluir. Assim, na confer\u00eancia conjunta do ECTRIMS e do ACTRIMS, foram apresentados novos dados sobre a gest\u00e3o da esclerose m\u00faltipla e das doen\u00e7as relacionadas. A fisiopatologia est\u00e1 a ser gradualmente melhor compreendida, conduzindo a um tratamento mais direcionado para as pessoas afectadas.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A esclerose m\u00faltipla (EM) \u00e9 uma doen\u00e7a heterog\u00e9nea cuja evolu\u00e7\u00e3o \u00e9 dif\u00edcil de prever. Muitos modelos de previs\u00e3o da EM utilizam sangue colhido perifericamente, o que \u00e9 informativo mas pode n\u00e3o captar as altera\u00e7\u00f5es subtis da doen\u00e7a no SNC que s\u00e3o mais preditivas da progress\u00e3o da doen\u00e7a. Partiu-se da hip\u00f3tese de que, ao medir as prote\u00ednas sintetizadas intratecalmente envolvidas na inflama\u00e7\u00e3o, na ativa\u00e7\u00e3o glial e nas les\u00f5es do SNC, se poderiam estabelecer modelos preditivos da atividade da doen\u00e7a. Para determinar a rela\u00e7\u00e3o entre as prote\u00ednas intratecais e a atividade da doen\u00e7a a curto prazo na esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente (EMRR), a s\u00edntese intratecal de 46 mediadores inflamat\u00f3rios e 14 marcadores de les\u00e3o do SNC ou de ativa\u00e7\u00e3o glial foi medida em amostras de soro e de LCR de 47 doentes com esclerose m\u00faltipla submetidos a pun\u00e7\u00e3o lombar diagn\u00f3stica [1]. <\/p>\n\n

Todos os doentes foram seguidos durante 12 meses num estudo de acompanhamento retrospetivo e finalmente classificados como activos (desenvolvimento de atividade cl\u00ednica e\/ou radiol\u00f3gica da doen\u00e7a no primeiro ano de acompanhamento) ou inactivos (sem atividade da doen\u00e7a). 27 doentes com doen\u00e7as neurol\u00f3gicas n\u00e3o inflamat\u00f3rias (NIND) foram inclu\u00eddos como controlos negativos. Os dados foram submetidos a uma an\u00e1lise de express\u00e3o diferencial e a uma modela\u00e7\u00e3o de rede para definir a neuroinflama\u00e7\u00e3o e os danos no SNC relevantes para a atividade da doen\u00e7a a curto prazo na EMRR. A an\u00e1lise da rede revelou uma associa\u00e7\u00e3o positiva clara entre IgG1 e CXCL10, que est\u00e1 relacionada com a atividade da doen\u00e7a no prazo de 12 meses. A an\u00e1lise da sobreviv\u00eancia livre de atividade da doen\u00e7a mostrou que os doentes sem correla\u00e7\u00e3o IgG1-CXCL10 t\u00eam uma melhor taxa de sobreviv\u00eancia livre de atividade da doen\u00e7a do que os doentes sem uma correla\u00e7\u00e3o significativa. <\/p>\n\n

Diagn\u00f3stico diferencial por resson\u00e2ncia magn\u00e9tica<\/h3>\n\n

O diagn\u00f3stico diferencial entre a s\u00edndrome de Susac (SUS), a esclerose m\u00faltipla (EM) e a angiite prim\u00e1ria do sistema nervoso central (PACNS) continua a ser dif\u00edcil na pr\u00e1tica cl\u00ednica. A resson\u00e2ncia magn\u00e9tica (RM) \u00e9 um instrumento valioso para o diagn\u00f3stico destas doen\u00e7as, mas a sua interpreta\u00e7\u00e3o pode ser complexa. Por conseguinte, os doentes com SUE de uma coorte latino-americana foram comparados com dados de doentes com EM e PACNS [2]. A amostra foi dividida num grupo de forma\u00e7\u00e3o e num grupo de teste. O grupo de treino foi treinado com as vari\u00e1veis que, de forma independente, mostraram poder preditivo para o resultado “diagn\u00f3stico de SUE” e foi efectuado um modelo de regress\u00e3o log\u00edstica multivariada. Os coeficientes obtidos para cada vari\u00e1vel no modelo de regress\u00e3o log\u00edstica multivariada foram arredondados para n\u00fameros inteiros para atribuir um valor de pontua\u00e7\u00e3o \u00e0 presen\u00e7a de cada carater\u00edstica na RM. <\/p>\n\n

O estudo incluiu 46 doentes com SUE, 37 com EM e 19 com PACNS. A an\u00e1lise de regress\u00e3o log\u00edstica mostrou que as “bolas de neve”, os “raios”, o envolvimento do corpo caloso e as les\u00f5es capsulares internas semelhantes a um cord\u00e3o de missangas aumentavam a probabilidade de a SUE ser o diagn\u00f3stico final, enquanto a presen\u00e7a de dedos de Dawson predizia negativamente o diagn\u00f3stico. A pontua\u00e7\u00e3o de diagn\u00f3stico inclu\u00eda tr\u00eas pontos para as bolas de neve, dois pontos para os raios, um ponto para cada comprometimento do corpo caloso e da c\u00e1psula interna, e cinco pontos eram deduzidos se os dedos de Dawson estivessem presentes. O ponto de corte para o diagn\u00f3stico de SuS foi fixado em \u22655 pontos. Verificou-se uma elevada sensibilidade (83%), especificidade (100%) e exatid\u00e3o (94,7%) na discrimina\u00e7\u00e3o entre a SUE na EM e nas condi\u00e7\u00f5es PACNS. <\/p>\n\n

Foco no tratamento de NMOSD<\/h3>\n\n

A doen\u00e7a do espetro da neuromielite \u00f3tica (NMOSD) \u00e9 uma doen\u00e7a autoimune cr\u00f3nica caracterizada por convuls\u00f5es recorrentes no sistema nervoso central, que provocam les\u00f5es neurol\u00f3gicas permanentes e incapacidade cumulativa que afecta a qualidade de vida relacionada com a sa\u00fade. Foi realizado um ensaio comparativo robusto e rigoroso entre duas terapias actuais para a NMOSD, o inebilizumab e o satralizumab, com uma Compara\u00e7\u00e3o Indireta Ajustada por Correspond\u00eancia (MAIC <\/em>), utilizando convuls\u00f5es avaliadas pelo comit\u00e9 para apoiar uma decis\u00e3o de tratamento informada e baseada em provas [3]. Um MAIC ancorado comparou a efic\u00e1cia relativa do inebilizumab com o eculizumab e o satralizumab com base em dados publicados de ensaios de controlo aleat\u00f3rios em adultos com NMOSD com seropositividade \u00e0 aquaporina-4 (AQP4+). <\/p>\n\n

O risco relativo de um ataque de NMOSD com inebilizumab em compara\u00e7\u00e3o com eculizumab e satralizumab foi de 1,51 e 0,49, respetivamente. Os anos de vida calculados mostraram uma vantagem para o inebilizumab (21,90) em compara\u00e7\u00e3o com o eculizumab (16,02) e o satralizumab (20,79). Verificou-se tamb\u00e9m uma vantagem para o inebilizumab (12,55) em compara\u00e7\u00e3o com o eculizumab (8,23) e o satralizumab (11,34) em termos de anos de vida ajustados pela qualidade. A utiliza\u00e7\u00e3o da IAA para analisar o risco relativo de um ataque de NMOSD mostrou resultados mais fortes para o tratamento com inebilizumab do que os relatados anteriormente. Al\u00e9m disso, o tratamento com inebilizumab produziu melhores resultados em termos de anos de vida esperados e anos de vida ajustados pela qualidade, em compara\u00e7\u00e3o com o satralizumab ou o eculizumab. A efic\u00e1cia relativa e a interrup\u00e7\u00e3o do tratamento foram os factores mais importantes para os resultados.<\/p>\n\n

Diferen\u00e7as espec\u00edficas de g\u00e9nero na EM<\/h3>\n\n

Existe um forte dimorfismo sexual na esclerose m\u00faltipla (EM), que se reflecte no modelo experimental de EM do rato TCR1640: As mulheres t\u00eam uma doen\u00e7a recorrente-remitente, enquanto os homens t\u00eam um fen\u00f3tipo de doen\u00e7a progressiva. Foi recentemente demonstrado que o sexo das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias transferidas por ado\u00e7\u00e3o e n\u00e3o o sexo do rato recetor \u00e9 o principal determinante do fen\u00f3tipo da doen\u00e7a neste modelo. Para compreender melhor os determinantes moleculares desta observa\u00e7\u00e3o espec\u00edfica do sexo, \u00e9 necess\u00e1rio caraterizar as assinaturas transcript\u00f3micas das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias infiltrantes do sistema nervoso central (SNC). O objetivo de um estudo foi, por conseguinte, investigar as assinaturas gen\u00e9ticas respons\u00e1veis pelas diferen\u00e7as espec\u00edficas do sexo nas c\u00e9lulas imunit\u00e1rias infiltrantes do SNC no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) da EM [4]. Para este efeito, foi efectuada uma transfer\u00eancia adotiva de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias de cinco ratinhos TCR1640 machos e seis f\u00eameas para ratinhos SJL\/J de tipo selvagem. No in\u00edcio da doen\u00e7a, sete dias ap\u00f3s a transfer\u00eancia, as c\u00e9lulas imunit\u00e1rias infiltrantes do SNC foram isoladas de ratinhos machos e f\u00eameas e processadas para RNAseq de c\u00e9lula \u00fanica (scRNAseq) com 10x Genomics e analisadas com Seurat.<\/p>\n\n

Ap\u00f3s o pr\u00e9-processamento, foram encontradas 87 121 c\u00e9lulas imunit\u00e1rias infiltrantes do SNC e foram identificados 18 grupos de c\u00e9lulas diferentes com base na transcript\u00f3mica. O agrupamento hier\u00e1rquico das amostras com base na propor\u00e7\u00e3o destes 18 grupos mostrou uma boa separa\u00e7\u00e3o entre homens e mulheres. Dado o papel putativo das c\u00e9lulas T na EAE, as c\u00e9lulas T foram extra\u00eddas, reagrupadas e foram identificadas seis subpopula\u00e7\u00f5es de c\u00e9lulas T utilizando ScType. A an\u00e1lise de componentes principais (PCA) baseada na propor\u00e7\u00e3o destas c\u00e9lulas T recentemente agrupadas revelou novamente uma clara separa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias entre homens e mulheres. Curiosamente, foi observado um n\u00famero significativamente mais elevado de c\u00e9lulas T CD8+ a infiltrar o SNC nos homens do que nas mulheres. Em contrapartida, as mulheres apresentavam um n\u00famero significativamente mais elevado de c\u00e9lulas T CD4+ e de c\u00e9lulas T induzidas pela regula\u00e7\u00e3o, em compara\u00e7\u00e3o com os homens. Estes resultados indicam um forte determinante espec\u00edfico do sexo no transcriptoma e na frequ\u00eancia relativa de c\u00e9lulas imunit\u00e1rias infiltrantes do SNC. <\/p>\n\n

Anticorpos no LCR em PPMS<\/h3>\n\n

Recentemente, verificou-se que os anticorpos do LCR de doentes com esclerose m\u00faltipla progressiva prim\u00e1ria (EMPP), quando injectados em ratinhos, estavam associados \u00e0s caracter\u00edsticas cl\u00ednicas e patol\u00f3gicas da doen\u00e7a. Isto n\u00e3o foi observado com anticorpos do LCR de doentes com EM recorrente-remitente ou secund\u00e1ria progressiva. No entanto, a especificidade destes anticorpos associados \u00e0 PPMS ou os seus mecanismos de a\u00e7\u00e3o ainda n\u00e3o foram clarificados. O LCR de doentes com EM foi obtido por pun\u00e7\u00e3o lombar e as c\u00e9lulas individuais foram isoladas por FACS. <\/p>\n\n

As cadeias pesadas e leves das c\u00e9lulas individuais foram sequenciadas por PCR e expressas e purificadas em vectores de plasm\u00eddeos para gerar anticorpos recombinantes. Os anticorpos, que est\u00e3o associados a fraqueza motora, desmieliniza\u00e7\u00e3o e astrogliose em modelos experimentais, foram testados quanto \u00e0 sua reatividade a uma plataforma de rastreio de microarranjos de proteomas humanos. Todas as mol\u00e9culas-alvo identificadas foram depois analisadas quanto \u00e0 sua reatividade por Western blot e imunohistoqu\u00edmica [5].<\/p>\n\n

Foi detectada reatividade contra TIA1, uma prote\u00edna de liga\u00e7\u00e3o ao ARN associada a gr\u00e2nulos citot\u00f3xicos, AKR7A3, uma prote\u00edna da fam\u00edlia da aldo-ceto redutase, e LAPTM4A, uma prote\u00edna lisossomal de transmembrana 4. Outros testes com estes anticorpos patog\u00e9nicos no modelo experimental de roedores poderiam levar a uma melhor compreens\u00e3o do seu mecanismo de a\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n

Inflama\u00e7\u00e3o na SPM<\/h3>\n\n

A inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica compartimentalizada em nichos do sistema nervoso central, como as leptomeninges, os espa\u00e7os perivasculares e o plexo coroide, desempenha um papel fundamental na patog\u00e9nese da esclerose m\u00faltipla progressiva (EMP). Em particular, verificou-se que os n\u00edveis elevados de inflama\u00e7\u00e3o men\u00edngea est\u00e3o associados a um gradiente substancial de perda neuronal e ativa\u00e7\u00e3o microglial na GML e NAGM com progress\u00e3o precoce e grave da doen\u00e7a. O objetivo era caraterizar melhor a inflama\u00e7\u00e3o atrav\u00e9s da cria\u00e7\u00e3o de perfis de genes relacionados com o sistema imunit\u00e1rio dos infiltrados men\u00edngeos na SMP [6].<\/p>\n\n

Foram utilizadas sec\u00e7\u00f5es fixadas em formalina e inclu\u00eddas em parafina (FFPE) de 60 casos de EM progressiva post mortem e de dez dadores saud\u00e1veis para an\u00e1lises imunohistoqu\u00edmicas e morfom\u00e9tricas do n\u00famero, fen\u00f3tipo e localiza\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias nas meninges. Foram seleccionados seis casos de esclerose m\u00faltipla com inflama\u00e7\u00e3o men\u00edngea grave e tr\u00eas indiv\u00edduos de controlo para utilizar uma nova tecnologia (CARTANA num microsc\u00f3pio Nikon Ti2-E com resolu\u00e7\u00e3o de c\u00e9lula \u00fanica) que permite a an\u00e1lise de sequencia\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica in situ (ISS) de um conjunto selecionado de 157 genes relacionados com o sistema imunit\u00e1rio. Nesta t\u00e9cnica, o mRNA \u00e9 sequenciado diretamente na regi\u00e3o de interesse selecionada (ROI: infiltrado men\u00edngeo). <\/p>\n\n

Uma an\u00e1lise detalhada da contagem de c\u00e9lulas men\u00edngeas mostrou um n\u00famero significativamente aumentado de c\u00e9lulas B em 26 dos 60 casos de EM examinados (43%), que se caracterizavam pelo maior grau de inflama\u00e7\u00e3o men\u00edngea. Em particular, o n\u00famero de c\u00e9lulas B era mais elevado do que o de macr\u00f3fagos e c\u00e9lulas T. A an\u00e1lise do ISS revelou um aumento significativo de 85 dos 157 genes analisados nas meninges inflamadas por EM em compara\u00e7\u00e3o com os controlos. A an\u00e1lise das vias de sinaliza\u00e7\u00e3o KEGG revelou que estes genes est\u00e3o principalmente associados \u00e0 intera\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas virais com receptores de citocinas\/citocinas, \u00e0 sinaliza\u00e7\u00e3o de receptores de c\u00e9lulas B, \u00e0 express\u00e3o de PD-L1 e \u00e0s vias do ponto de verifica\u00e7\u00e3o PD-1, bem como \u00e0 sinaliza\u00e7\u00e3o de TNF. A an\u00e1lise da Ontologia Gen\u00e9tica mostrou que a maioria dos processos biol\u00f3gicos associados a estas mol\u00e9culas envolve a regula\u00e7\u00e3o da resposta imunit\u00e1ria do tipo 2, a regula\u00e7\u00e3o da quimiotaxia das c\u00e9lulas dendr\u00edticas, a fus\u00e3o de membranas envolvida na entrada do v\u00edrus na c\u00e9lula hospedeira e a regula\u00e7\u00e3o da ativa\u00e7\u00e3o e polariza\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas T. <\/p>\n\n

Isto sugere que respostas imunes e inflamat\u00f3rias altamente especializadas, possivelmente envolvendo imunidade antiviral, persistem nas meninges da EM progressiva e mant\u00eam a inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica intratecal.<\/p>\n\n

Congresso: 9. Kongress der European und American Committee for Treatment and Research in MS (ECTRIMS-ACTRIMS) 2023<\/em><\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

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  1. Welsh N, et al.: Correlation of intrathecal levels of IgG1 and CXCL10 predict disease activity in multiple sclerosis. P004\/2117. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Marrodan M, et al.: Diagnostic MRI score to differentiate Susac Syndrome from Multiple Sclerosis and Primary Angiitis of the Central Nervous System. P007\/864. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  3. Paul F, et al.: Matching-Adjusted Indirect Comparison of Current Treatments for NMOSD and Evaluation of Long-Term Effectiveness. P011\/1038. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  4. R\u00e9billard RM, et al.: Transciptomic signatures of infiltrating immune cells underpinning sex differences in experimental autoimmune encephalomyelitis. P111\/1380. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  5. Lin J, et al.: Investigation of cerebrospinal fluid antibody specificity in primary progressive MS. P120\/2316. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster – Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n\n\n\n
  6. Mastantuono M, et al.: Combined neuropathology and in situ sequencing characterization of meningeal inflammation in progressive multiple sclerosis. P121\/1630. MSMilan2023 \u2013 Paper Poster \u2013 Session 1. Multiple Sclerosis Journal 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(6): 34\u201335<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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