{"id":371971,"date":"2023-12-20T00:01:00","date_gmt":"2023-12-19T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=371971"},"modified":"2023-12-22T14:10:14","modified_gmt":"2023-12-22T13:10:14","slug":"opcoes-terapeuticas-actuais-uma-atualizacao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/opcoes-terapeuticas-actuais-uma-atualizacao\/","title":{"rendered":"Op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas actuais – uma atualiza\u00e7\u00e3o"},"content":{"rendered":"\n

Os tumores da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o foram o s\u00e9timo cancro mais comum a n\u00edvel mundial em 2018. Os factores de risco mais importantes incluem o consumo de nicotina e \u00e1lcool. O progn\u00f3stico e as op\u00e7\u00f5es de tratamento multimodalidade para pacientes com tumores de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o variam em fun\u00e7\u00e3o de factores epidemiol\u00f3gicos, localiza\u00e7\u00e3o anat\u00f3mica e est\u00e1dio do tumor. Uma vis\u00e3o geral.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Os tumores da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o foram o s\u00e9timo cancro mais comum a n\u00edvel mundial em 2018 (890.000 novos casos) [1]. Nos EUA, os tumores da cabe\u00e7a e do pesco\u00e7o foram respons\u00e1veis por 3% de todos os cancros (51 540 novos casos) e por pouco mais de 1,5% de todas as mortes por cancro (10 030 mortes) [2]. Estas malignidades est\u00e3o sobretudo associadas ao consumo de nicotina e \u00e1lcool como os factores de risco mais importantes. Nas \u00faltimas d\u00e9cadas, observou-se um decl\u00ednio global na incid\u00eancia, em particular devido \u00e0 diminui\u00e7\u00e3o do consumo de nicotina [3,4]. Em contraste, foi demonstrado um aumento do cancro orofar\u00edngeo em pessoas mais jovens na Am\u00e9rica do Norte e no norte da Europa, principalmente devido a uma incid\u00eancia crescente de tumores associados a subtipos de papilomav\u00edrus humano de alto risco (HPV) (especialmente HPV tipo 16)[4,5]. <\/p>\n\n

O progn\u00f3stico e as op\u00e7\u00f5es de tratamento multimodal para os doentes com tumores da cabe\u00e7a e do pesco\u00e7o variam em fun\u00e7\u00e3o de factores epidemiol\u00f3gicos, da localiza\u00e7\u00e3o anat\u00f3mica e do est\u00e1dio do tumor. Os tumores na cabe\u00e7a e pesco\u00e7o representam um grupo heterog\u00e9neo de doen\u00e7as. O foco deste artigo de revis\u00e3o est\u00e1 nas op\u00e7\u00f5es de tratamento para carcinomas escamosos recorrentes e metast\u00e1ticos, bem como carcinomas escamosos localmente avan\u00e7ados com origem nas mucosas (predominantemente cavidade oral, faringe e laringe). O tratamento nas fases iniciais destes tumores n\u00e3o ser\u00e1 aqui discutido, uma vez que n\u00e3o houve altera\u00e7\u00f5es relevantes na terapia nos \u00faltimos anos.<\/p>\n\n

O tratamento de pacientes com tumores de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o \u00e9 complexo e inclui n\u00e3o s\u00f3 o tratamento m\u00e9dico do tumor e os efeitos agudos da cirurgia, quimioterapia e radioterapia, mas tamb\u00e9m orienta\u00e7\u00e3o e aconselhamento no tratamento de defici\u00eancias permanentes e das consequ\u00eancias psicossociais resultantes. Felizmente, descobertas recentes levaram a melhorias significativas nos resultados do tratamento. Os avan\u00e7os na cirurgia e radioterapia melhoraram a preserva\u00e7\u00e3o funcional dos \u00f3rg\u00e3os correspondentes e reduziram a morbilidade e mortalidade em geral. Por exemplo, as t\u00e9cnicas mais recentes de cirurgia assistida por robot para o carcinoma orofar\u00edngeo [6] e as de microcirurgia laser minimamente invasiva para o carcinoma lar\u00edngeo e hipofar\u00edngeo [7] podem aumentar de forma relevante a probabilidade de preserva\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o. Os avan\u00e7os na radioterapia isolada, tais como a radioterapia modulada por intensidade (IMRT) e a radioterapia guiada por imagem, podem tamb\u00e9m reduzir a morbilidade [8]. Em particular, a introdu\u00e7\u00e3o de inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio para o tratamento do cancro recorrente ou metast\u00e1tico da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o melhorou significativamente o progn\u00f3stico de muitos pacientes, que ser\u00e1 discutido em primeiro lugar a seguir.<\/p>\n\n

Tumores recorrentes e\/ou met\u00e1staseados na cabe\u00e7a e pesco\u00e7o<\/h3>\n\n

Os tumores recorrentes e\/ou metast\u00e1ticos da cabe\u00e7a e do pesco\u00e7o est\u00e3o associados a um mau progn\u00f3stico. A maioria dos pacientes com recidiva prim\u00e1ria localizada – como os pacientes com tumores metast\u00e1ticos da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o – recebem terapia sist\u00e9mica paliativa, uma vez que apenas pacientes seleccionados com recidiva loco-regional podem ser tratados com cirurgia ou radioterapia renovada [9]. Assim, \u00e9 sempre necess\u00e1ria uma avalia\u00e7\u00e3o interdisciplinar da situa\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a, de quaisquer tratamentos anteriores e da situa\u00e7\u00e3o individual para a escolha individual da melhor estrat\u00e9gia terap\u00eautica. Durante muitos anos, a terapia padr\u00e3o para tumores recidivantes e\/ou metast\u00e1ticos foi o chamado “regime EXTREME”, que inclui quimioterapia \u00e0 base de platina (cisplatina ou carboplatina) em combina\u00e7\u00e3o com fluorouracil (5-FU) e cetuximab, um anticorpo contra o receptor do factor de crescimento epid\u00e9rmico (EGFR), seguido de terapia de manuten\u00e7\u00e3o com cetuximab [10]. O tratamento com o regime EXTREME mostrou uma sobreviv\u00eancia global mediana de cerca de dez meses no estudo pivotal. Para pacientes que n\u00e3o eram eleg\u00edveis para o regime EXTREME, os taxanos e o metotrexato eram algumas das poucas op\u00e7\u00f5es de tratamento dispon\u00edveis. Com estas subst\u00e2ncias, a mediana de sobreviv\u00eancia global cai para seis meses [11]. Estes dados mostram que s\u00e3o urgentemente necess\u00e1rias novas op\u00e7\u00f5es de tratamento para os doentes com tumores recorrentes\/metast\u00e1ticos da cabe\u00e7a e do pesco\u00e7o. <\/p>\n\n

Nos \u00faltimos anos, as terapias com inibidores de pontos de controlo t\u00eam-se estabelecido como um novo padr\u00e3o em muitas entidades tumorais. Os tumores da cabe\u00e7a e do pesco\u00e7o est\u00e3o associados a d\u00e9fices imunit\u00e1rios, tais como a altera\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o natural das c\u00e9lulas mort\u00edferas e a diminui\u00e7\u00e3o dos linf\u00f3citos T infiltrantes do tumor, que \u00e9 a raz\u00e3o para investigar os inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio nestes tumores [11]. Nivolumab e pembrolizumab, ambos anticorpos monoclonais IgG4 anti-PD-1, foram estudados em ensaios de fase III em doentes com carcinoma espinocelular da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o (cavidade oral, orofaringe, laringe ou hipofaringe) ap\u00f3s falha da quimioterapia \u00e0 base de platina e comparados com anticorpos ou quimioterapia da escolha do m\u00e9dico respons\u00e1vel pelo estudo (docetaxel, cetuximab ou metotrexato). A “falha da platina” foi definida como a progress\u00e3o da doen\u00e7a dentro de seis meses ap\u00f3s a quimioterapia contendo platina que tinha sido utilizada com inten\u00e7\u00e3o curativa (combina\u00e7\u00e3o com radioterapia) ou paliativa. O estudo CheckMate-141 \u00e9 o primeiro estudo de fase III a demonstrar a efic\u00e1cia do nivolumab em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia (hazard ratio [HR] para morte 0,70; p=0,01). Al\u00e9m disso, o nivolumabe provou ser melhor tolerado (G3\/4 efeitos secund\u00e1rios 13,1% vs. 35,1% para o nivolumabe e quimioterapia, respectivamente) e levou a uma melhoria na qualidade de vida [12,13]. Nivolumab foi a primeira op\u00e7\u00e3o de tratamento a melhorar significativamente a sobreviv\u00eancia global em doentes com cancro recorrente\/metast\u00e1tico da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o que tinham falhado a quimioterapia \u00e0 base de platina [12]. No estudo KEYNOTE-040, que foi concebido de forma semelhante ao estudo CheckMate 141, o pembrolizumab tamb\u00e9m aumentou a sobreviv\u00eancia global em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia [14]. Vale a pena mencionar que, em ambos os estudos, n\u00e3o foi exigida qualquer evid\u00eancia da express\u00e3o PD-L1 como crit\u00e9rio de inclus\u00e3o e o par\u00e2metro prim\u00e1rio n\u00e3o dependia do estatuto PD-L1. Nenhum dos estudos mostrou uma diferen\u00e7a significativa na sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o. Semelhante a outros tumores s\u00f3lidos, o aumento da sobreviv\u00eancia global deveu-se assim principalmente ao facto de a imunoterapia ter levado ao controlo de doen\u00e7as a longo prazo em alguns pacientes. Por exemplo, embora apenas 13% dos pacientes tenham apresentado uma resposta radiol\u00f3gica ao nivolumabe, a dura\u00e7\u00e3o m\u00e9dia da resposta foi de 9,7 meses – o dobro do tempo que com a quimioterapia [15]. Os anticorpos contra PD-L1 foram investigados tanto como monoterapia como em combina\u00e7\u00e3o com anticorpos contra CTLA-4 ap\u00f3s falha da terapia baseada em platina. Na sequ\u00eancia dos estudos iniciais de Fase II com durvalumab (anticorpo anti-PD-L1) em doentes com elevada express\u00e3o de PD-L1 (\u226525%) no estudo HAWK [16] e durvalumab, durvalumab mais tremelimumab (anticorpo anti-CTLA-4) ou tremelimumab isolado em doentes com baixa express\u00e3o de PD-L1 (<25%) no estudo CONDOR [17], foi iniciado o estudo de Fase III EAGLE [18]. Neste ensaio, os pacientes com reca\u00eddas\/cancer de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o com cancro da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o que tinham falhado a terapia baseada em platina foram randomizados entre durvalumab mais tremelimumab, monoterapia de durvalumab ou quimioterapia padr\u00e3o \u00e0 escolha do m\u00e9dico do ensaio. O estudo n\u00e3o mostrou nenhum benef\u00edcio de sobreviv\u00eancia com durvalumab (HR 0,88; p=0,20) ou durvalumab mais tremelimumab (HR 1,04; p=0,76) em compara\u00e7\u00e3o com a quimioterapia. Considerando o poder limitado das compara\u00e7\u00f5es entre estudos, \u00e9 de notar que a sobreviv\u00eancia global mediana no bra\u00e7o durvalumab foi semelhante \u00e0 nivolumab no ensaio CheckMate-141 (7,6 e 7,5 meses, respectivamente), mas a sobreviv\u00eancia global mediana no bra\u00e7o de controlo foi numericamente mais longa no ensaio EAGLE em compara\u00e7\u00e3o com CheckMate-141 (8,3 meses e 5,1 meses, respectivamente). Uma an\u00e1lise explorat\u00f3ria do estudo EAGLE sugere que esta sobreviv\u00eancia global superior \u00e0 esperada no grupo de controlo pode dever-se a caracter\u00edsticas desequilibradas aquando da inclus\u00e3o no estudo (maior percentagem de doentes com ECOG PS 0 e met\u00e1stases \u00e0 dist\u00e2ncia sem recidiva local\/regional no grupo de controlo), \u00e0 maior utiliza\u00e7\u00e3o de paclitaxel no grupo de controlo e ao tratamento subsequente com anticorpos anti-PD-1 [18]. At\u00e9 que ponto a diferen\u00e7a entre os anticorpos PD-1 e PD-L1 tem relev\u00e2ncia cl\u00ednica n\u00e3o \u00e9 actualmente clara.<\/p>\n\n

O benef\u00edcio comprovado da terapia com inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio em doentes com cancro da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o recidivado\/metast\u00e1sico ap\u00f3s falha da terapia \u00e0 base de platina levou \u00e0 avalia\u00e7\u00e3o destas subst\u00e2ncias na terapia paliativa de primeira linha. O ensaio aleat\u00f3rio fase III KEYNOTE-048 comparou a monoterapia com pembrolizumab e um tratamento combinado com platina\/5-FU e pembrolizumab com o regime EXTREME (platina\/5-FU\/ cetuximab) [19]. Foram realizadas an\u00e1lises estat\u00edsticas para a sobreviv\u00eancia global na popula\u00e7\u00e3o total e em subgrupos definidos, dependendo da express\u00e3o PD-L1. A express\u00e3o de PD-L1 foi categorizada de acordo com a chamada “pontua\u00e7\u00e3o de positividade combinada <\/em>” (CPS) (CPS \u22651 e \u226520). A SPCC \u00e9 definida como o n\u00famero de c\u00e9lulas PD-L1 positivas (c\u00e9lulas tumorais, linf\u00f3citos, macr\u00f3fagos) dividido pelo n\u00famero total de c\u00e9lulas tumorais e multiplicado por um factor de 100. A monoterapia com pembrolizumab melhorou significativamente a sobreviv\u00eancia global em doentes com CPS \u22651 e \u226520. Embora a taxa de resposta fosse inferior \u00e0 da quimioterapia (19-21% vs. 36%), a dura\u00e7\u00e3o mediana da resposta foi multiplicada por cinco com monoterapia pembrolizumab (20,9 vs. 4,5 meses). A quimioterapia mais pembrolizumab melhorou significativamente a sobreviv\u00eancia global nas tr\u00eas popula\u00e7\u00f5es. N\u00e3o houve diferen\u00e7a significativa na taxa de resposta e no tempo sem progress\u00e3o entre o tratamento combinado de quimioterapia mais pembrolizumab e o regime EXTREME. Como esperado, a monoterapia pembrolizumab foi associada a uma menor toxicidade, enquanto a platina\/5-FU mais pembrolizumab teve uma taxa de eventos adversos semelhante \u00e0 do regime EXTREME. O ensaio fase III KESTREL randomizou pacientes 2:1:1 s\u00f3 para durvalumab, durvalumab mais tremelimumab ou para o regime EXTREME (NCT02551159). O ponto final prim\u00e1rio \u00e9 a sobreviv\u00eancia global com durvalumab em monoterapia em compara\u00e7\u00e3o com EXTREME em doentes com elevada express\u00e3o de PD-L1 (definida como express\u00e3o de >50% nas c\u00e9lulas tumorais ou > 25% nos linf\u00f3citos infiltrantes do tumor). O ponto final secund\u00e1rio \u00e9 a sobreviv\u00eancia global com durvalumab mais tremelimumab em compara\u00e7\u00e3o com EXTREME para todos os pacientes. Ainda n\u00e3o foram publicados quaisquer dados. No entanto, foi anunciado atrav\u00e9s de comunicado de imprensa que o estudo n\u00e3o atingiu os seus pontos finais.<\/p>\n\n

Para a terapia de primeira linha, pode resumir-se que o estudo KEYNOTE-048 \u00e9 o primeiro estudo positivo desde a publica\u00e7\u00e3o do estudo EXTREME em 2009 e alterou o padr\u00e3o de cuidados. No entanto, existem ainda algumas quest\u00f5es em aberto relativamente \u00e0 pr\u00e1tica di\u00e1ria. Uma delas \u00e9 saber se os doentes com um CPS \u226520, que representaram 44% dos doentes com express\u00e3o PD-L1 comprovada no estudo KEYNOTE-048, foram a raz\u00e3o do benef\u00edcio da monoterapia com pembrolizumab no grupo CPS \u2265 1. A quest\u00e3o de saber se a monoterapia com pembrolizumab \u00e9 suficiente para pacientes com CPS 1-19 n\u00e3o pode ser respondida de forma inequ\u00edvoca. Uma an\u00e1lise de subgrupo do ensaio KEYNOTE-048 mostrou que o pembrolizumab ainda tinha um benef\u00edcio em compara\u00e7\u00e3o com o EXTREME na CPS 1-19 (HR 0,86), embora menor que nos pacientes* com CPS \u226520 (HR 0,58) [20]. Na pr\u00e1tica cl\u00ednica, a decis\u00e3o a favor da monoterapia com pembrolizumab em vez da terapia combinada com platina\/5-FU mais pembrolizumab para pacientes com CPS 1-19 depende principalmente do tumor e da carga dos sintomas. Al\u00e9m disso, as comorbidades e o estado geral das pessoas afectadas tamb\u00e9m devem ser tidos em conta. Em pacientes com CPS 1-19 e elevada carga tumoral e\/ou sintomas significativos relacionados com tumores, a quimioterapia combinada \u00e9 frequentemente preferida para maximizar a resposta potencial. Outra quest\u00e3o \u00e9 sobre a sequ\u00eancia de tratamento dos doentes PD-L1-negativos, que constituem cerca de 15% dos afectados. Uma an\u00e1lise de subgrupo para pacientes PD-L1 negativos no estudo KEYNOTE 048 mostrou um benef\u00edcio para o regime EXTREME em compara\u00e7\u00e3o com o tratamento combinado com pembrolizumab (HR 1.22) [20]. Contudo, dado o pequeno n\u00famero de pacientes desta coorte e o facto de se tratar de uma an\u00e1lise n\u00e3o planeada de subgrupo, n\u00e3o se pode concluir que os pacientes PD-L1 negativos n\u00e3o devam ser tratados com a combina\u00e7\u00e3o de platina\/5-FU e pembrolizumab. Em resumo, a monoterapia com pembrolizumabe em doentes com alta express\u00e3o de PD-L1 (CPS \u226520) e a terapia combinada de platina\/5-FU e pembrolizumabe, independentemente da express\u00e3o de PD-L1, mas especialmente em tumores PD-L1 positivos, representam um novo padr\u00e3o terap\u00eautico (Fig. 1).<\/strong> Para pacientes que mostram progress\u00e3o tumoral sob ou ap\u00f3s esta terapia de primeira linha, as quimioterapias acima mencionadas (docetaxel, metotrexato) ou tratamento com cetuximab s\u00e3o op\u00e7\u00f5es de tratamento dispon\u00edveis. Novas abordagens imunoterap\u00eauticas est\u00e3o actualmente a ser investigadas em numerosos estudos. Por exemplo, o estudo INTERLINK-1 est\u00e1 aberto para recrutamento em v\u00e1rios centros na Su\u00ed\u00e7a. Este ensaio aleat\u00f3rio compara o cetuximab com a combina\u00e7\u00e3o de cetuximab e o inibidor imunit\u00e1rio monalizumab dirigido contra o NKG2A (NCT04590963).<\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Al\u00e9m da express\u00e3o PD-L1, o estado HPV poderia tamb\u00e9m servir como biomarcador cl\u00ednico para prever a resposta \u00e0 terapia inibidora do ponto de controlo imunit\u00e1rio. A infec\u00e7\u00e3o por HPV leva \u00e0 produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas relacionadas com o v\u00edrus que podem desencadear uma resposta celular T de novo e uma maior infiltra\u00e7\u00e3o do tumor com c\u00e9lulas T CD8+ [21]. Na fase II do ensaio KEYNOTE-055, a taxa de resposta ao pembrolizumabe foi de 22% em doentes com tumores p16 positivos e de 16% em tumores p16 negativos [22]. Uma meta-an\u00e1lise tamb\u00e9m mostrou que o estado HPV parece estar correlacionado com a taxa de resposta ao tratamento anti-PD-1 independentemente da express\u00e3o da PD-L1 e da carga de muta\u00e7\u00e3o tumoral [23]. Outra meta-an\u00e1lise concluiu que os pacientes com tumores HPV positivos tiveram resultados significativamente melhores quando tratados com inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio [24]. Se estes resultados s\u00e3o relevantes na pr\u00e1tica cl\u00ednica di\u00e1ria ainda n\u00e3o podem ser definitivamente avaliados. As actuais directrizes sobre imunoterapia para tumores de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o ainda n\u00e3o recomendam a utiliza\u00e7\u00e3o do estado HPV para tomar decis\u00f5es de tratamento [25].<\/p>\n\n

Tumores de cabe\u00e7a e pesco\u00e7o localmente avan\u00e7ados<\/h3>\n\n

Mais de 60% dos doentes com carcinoma espinocelular da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o t\u00eam estado III ou IV, que se caracteriza por grandes tumores com invas\u00e3o local marcada, provas de met\u00e1stases nos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos regionais, ou ambos. As doen\u00e7as localmente avan\u00e7adas comportam um elevado risco de recorr\u00eancia local (15% a 40%) e de met\u00e1stases distantes [26]. As abordagens multimodais melhoraram as taxas de cura ao mesmo tempo que pretendiam preservar a fun\u00e7\u00e3o e a qualidade de vida [27]. As decis\u00f5es terap\u00eauticas nestas fases requerem um complexo equil\u00edbrio de morbilidade, poss\u00edveis efeitos secund\u00e1rios e preserva\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o. Dependem tamb\u00e9m fortemente do tamanho e localiza\u00e7\u00e3o anat\u00f3mica do tumor prim\u00e1rio, do est\u00e1dio da doen\u00e7a, da idade da pessoa afectada, das suas prefer\u00eancias, bem como do seu estado geral e das doen\u00e7as concomitantes. Por conseguinte, estas decis\u00f5es terap\u00eauticas devem ser sempre tomadas numa base interdisciplinar no \u00e2mbito de uma t\u00e1bua tumoral.<\/p>\n\n

No caso de tumores localmente avan\u00e7ados e ressec\u00e1veis, a terapia adjuvante, que consiste em radioterapia ou radio-quimioterapia combinada (RCT), segue-se \u00e0 ressec\u00e7\u00e3o com a inten\u00e7\u00e3o de tratamento curativo. Isto depende dos factores de risco e das comorbilidades das pessoas afectadas. As provas microsc\u00f3picas de c\u00e9lulas tumorais no ressecado (R1) e as provas de crescimento extracapsular nos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos s\u00e3o consideradas factores de risco de “alto risco”. Se estes estiverem presentes, recomenda-se a utiliza\u00e7\u00e3o de um RCT adjuvante combinado. Cisplatin estabeleceu-se como o agente quimioter\u00e1pico aqui [28,29].<\/p>\n\n

Quando a ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica \u00e9 tecnicamente ou comorbidamente invi\u00e1vel ou conduziria a resultados funcionais potencialmente pobres a longo prazo, o RCT definitivo \u00e9 o padr\u00e3o curativo estabelecido. Quase 20 000 doentes com tumores da cabe\u00e7a e do pesco\u00e7o localmente avan\u00e7ados foram inclu\u00eddos numa grande meta-an\u00e1lise (Meta-analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer [MACH-NC]). O RCT combinado demonstrou reduzir a mortalidade de 5 anos em 6,5 pontos percentuais em compara\u00e7\u00e3o com a radioterapia apenas (HR 0,83; p<0,001). A indu\u00e7\u00e3o adicional ou quimioterapia adjuvante n\u00e3o melhorou significativamente a sobreviv\u00eancia global em compara\u00e7\u00e3o apenas com o RCT [30]. A cisplatina em dose elevada (100 mg\/m2de \u00e1rea de superf\u00edcie corporal <\/sup>, administrada por via intravenosa de 21 em 21 dias durante tr\u00eas ciclos) administrada em simult\u00e2neo com radioterapia como parte de um RCT definitivo \u00e9 o atual padr\u00e3o de tratamento. No entanto, devido \u00e0s toxicidade significativas a curto e longo prazo associadas \u00e0 cisplatina, a sua utiliza\u00e7\u00e3o \u00e9 principalmente reservada aos doentes mais jovens, que n\u00e3o t\u00eam comorbilidades graves [30\u201332]. Isto resultou em v\u00e1rias modifica\u00e7\u00f5es e varia\u00e7\u00f5es do regime originalmente utilizado de cisplatina (uma vez de tr\u00eas em tr\u00eas semanas). Nas revis\u00f5es sistem\u00e1ticas, os dados foram comparados entre a cisplatina uma vez por semana e a cisplatina de tr\u00eas em tr\u00eas semanas (crit\u00e9rio de inclus\u00e3o: dose cumulativa de cisplatina \u2265180 mg\/m2<\/sup>). Isto mostrou resultados semelhantes e taxas mais baixas de efeitos secund\u00e1rios graves, especialmente nefro- e ototoxicidade [33]. Tamb\u00e9m pudemos confirmar este facto na nossa pr\u00f3pria an\u00e1lise, embora a dose cumulativa de cisplatina fosse mais baixa nos doentestratados em intervalos semanais [34].<\/sup> A terapia semanal de cisplatina pode portanto ser utilizada como uma alternativa aceit\u00e1vel, uma vez que a dosagem \u00e9 mais control\u00e1vel e a nefro- e ototoxicidade s\u00e3o geralmente menos severas. Al\u00e9m disso, em pacientes que n\u00e3o s\u00e3o eleg\u00edveis para cisplatina (por exemplo, pacientes com doen\u00e7a renal cr\u00f3nica, perda auditiva cr\u00f3nica, idade avan\u00e7ada ou estado limite de desempenho ECOG), a carboplatina \u00e9 frequentemente utilizada em combina\u00e7\u00e3o com um taxano, embora n\u00e3o haja compara\u00e7\u00e3o directa em ensaios controlados aleatorizados. Cetuximab dado em simult\u00e2neo com a radioterapia j\u00e1 foi aprovado como terapia padr\u00e3o em 2006, ap\u00f3s dados mostrarem que este tratamento levou a uma melhoria no controlo loco-regional e na sobreviv\u00eancia global em compara\u00e7\u00e3o com a radioterapia apenas [35]. No entanto, estudos aleat\u00f3rios recentes sugerem que a radioterapia combinada com cetuximab em doentescom carcinoma orofar\u00edngeo HPV-positivo obt\u00e9m piores resultados, incluindo uma taxa de sobreviv\u00eancia mais baixa, em compara\u00e7\u00e3o direta com a cisplatina em dose elevada em combina\u00e7\u00e3o com radioterapia [36,37].<\/sup> Assim, o RCT combinado com cisplatina continua a ser a terapia padr\u00e3o preferida.<\/p>\n\n

Outra abordagem promissora para melhorar o progn\u00f3stico \u00e9 combinar o RCT baseado em cisplatina com xevinapante. O Xevinapante \u00e9 um antagonista dos inibidores da apoptose. Num ensaio aleat\u00f3rio da fase II, a adi\u00e7\u00e3o de xevinapante ao RCT melhorou significativamente a taxa de controlo do tumor loco-regional como par\u00e2metro prim\u00e1rio no per\u00edodo de 18 meses em 21% em compara\u00e7\u00e3o com o placebo em combina\u00e7\u00e3o com o RCT (54% vs. 33%; p=0,026) [38]. Al\u00e9m disso, foi observado um benef\u00edcio significativo em termos de sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o ap\u00f3s um seguimento de dois anos em compara\u00e7\u00e3o com o bra\u00e7o de controlo (HR 0,37; p=0,0069). Ap\u00f3s um per\u00edodo de seguimento de tr\u00eas anos, Xevinapant mais RCT mostrou uma redu\u00e7\u00e3o estatisticamente significativa de 51% do risco de morte em compara\u00e7\u00e3o com placebo mais RCT (HR 0,49; p=0,0261). Para confirmar estes resultados, o ensaio aleat\u00f3rio da fase III TrilynX (NCT04459715) est\u00e1 actualmente em curso.<\/p>\n\n

Devido aos dados encorajadores no cancro da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o recidivado\/metast\u00e1sico, numerosos estudos est\u00e3o actualmente a investigar a utiliza\u00e7\u00e3o de inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio em fases iniciais, especialmente em tumores localmente avan\u00e7ados em combina\u00e7\u00e3o com a TCR. Por exemplo, o estudo multinacional fase III JAVELIN Head and Neck 100 [39] j\u00e1 investigou a efic\u00e1cia do avelumab, um inibidor PD-L1, em combina\u00e7\u00e3o com o RCT com cisplatina em compara\u00e7\u00e3o com o placebo em combina\u00e7\u00e3o com o RCT. O ensaio foi interrompido cedo ap\u00f3s uma an\u00e1lise provis\u00f3ria porque n\u00e3o mostrou qualquer melhoria no tempo sem progress\u00e3o [40]. Um ensaio em curso est\u00e1 a investigar o valor da terapia de manuten\u00e7\u00e3o com atezolizumab ap\u00f3s a conclus\u00e3o do RCT (IMvoke010; NCT03452137). Outros estudos s\u00e3o testes combinados de RCT com inibidores de pontos de controlo imunit\u00e1rio seguidos de terapia de manuten\u00e7\u00e3o. A maior destas provas \u00e9 KEYNOTE-412 (pembrolizumab vs. placebo; NCT03040999).<\/p>\n\n

Outra abordagem interessante que tem sido investigada em v\u00e1rios tumores e tem levado a resultados promissores \u00e9 a utiliza\u00e7\u00e3o neoadjuvante de inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio [41,42]. Considerando a situa\u00e7\u00e3o de tratamento ing\u00e9nuo e a falta de c\u00e9lulas resistentes ao tratamento em compara\u00e7\u00e3o com a situa\u00e7\u00e3o recidivante\/metast\u00e1tica, a imunoterapia neoadjuvante pode ser capaz de alcan\u00e7ar um efeito terap\u00eautico mais forte e duradouro. Por exemplo, o tratamento neoadjuvante anti-PD-1 num modelo de rato com tumores na cabe\u00e7a e pesco\u00e7o resultou numa convers\u00e3o da imunodomin\u00e2ncia funcional e induziu respostas imunit\u00e1rias robustas dirigidas contra o tumor [43]. Schoenfeld et al. nivolumab (N) neoadjuvante investigado num estudo de fase II e a combina\u00e7\u00e3o de nivolumab mais ipilimumab (N+I) numa segunda coorte de 29 pacientes n\u00e3o tratados com carcinoma da cavidade oral [44]. O nivolumabe (3 mg\/kg) foi administrado nas semanas 1 e 3, enquanto o ipilimumabe (1 mg\/kg) foi administrado apenas na semana 1. Embora um total de 21 pacientes tenham sofrido eventos adversos, incluindo pacientes de grau 3\/4 em 2 (N) e 5 (N+I), n\u00e3o se registaram atrasos na cirurgia. Al\u00e9m disso, havia provas de resposta a estas terapias em ambos os coortes. Em particular, quatro pacientes (N, n=1; N+I, n=3) tiveram uma resposta completa ou quase completa (<10% de c\u00e9lulas tumorais vitais). Estes resultados falam da tolerabilidade cl\u00ednica e da efic\u00e1cia da imunoterapia neoadjuvante. O estudo CAIO [45], o estudo IMCISION [46], o estudo CheckMate 358 [47] assim como outros estudos [48\u201350], todos eles demonstraram a viabilidade e efic\u00e1cia desta estrat\u00e9gia terap\u00eautica. Consequentemente, foram iniciados estudos maiores nesta base (por exemplo, o estudo aleat\u00f3rio fase III KEYNOTE-689, NCT03765918). Al\u00e9m disso, \u00e9 importante explorar poss\u00edveis preditores de resposta para permitir a selec\u00e7\u00e3o de pacientes adequados. Aqui, \u00e9 importante uma an\u00e1lise detalhada das amostras tumorais, bem como de poss\u00edveis altera\u00e7\u00f5es no microambiente tumoral e das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias que infiltram os tumores.<\/p>\n\n

Resumo\/Conclus\u00e3o<\/h3>\n\n

A introdu\u00e7\u00e3o da imunoterapia no tratamento de tumores recorrentes e\/ou metast\u00e1ticos da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o alterou fundamentalmente a terapia destes quadros cl\u00ednicos e melhorou significativamente o seu progn\u00f3stico. O tratamento an\u00e1logo ao estudo KEYNOTE-048 (quimioterapia contendo platina + 5-FU + pembrolizumab ou pembolizumab mono de acordo com CPS e carga tumoral\/sintoma) estabeleceu-se como a nova terapia paliativa de primeira linha. Devido aos resultados encorajadores nas fases avan\u00e7adas do tumor, a quest\u00e3o do benef\u00edcio da imunoterapia tamb\u00e9m se coloca para as fases iniciais do tumor, em combina\u00e7\u00e3o ou sequ\u00eancia \u00e0 radioterapia e quimioterapia. \u00c9 muito prov\u00e1vel que a sequ\u00eancia das diferentes modalidades de tratamento influencie significativamente os resultados. Tendo especialmente em conta que a resposta antitumoral das c\u00e9lulas T tem diferentes fases que podem ser alvo de diferentes imunoterapias, e que tanto a r\u00e1dio como a quimioterapia podem modular o sistema imunit\u00e1rio ao mesmo tempo que t\u00eam efeitos citot\u00f3xicos contra as c\u00e9lulas T [51]. Outras novas abordagens de combina\u00e7\u00e3o est\u00e3o a ser exploradas em ensaios cl\u00ednicos que combinam imunoterap\u00eautica com vacinas contra HPV, vacinas contra tumores espec\u00edficos de pacientes, terapias orientadas para c\u00e9lulas T, v\u00edrus oncol\u00edticos e outros imunomoduladores.<\/p>\n\n

Conflitos de interesse<\/strong><\/em><\/p>\n\n

ED:<\/strong> Sem conflitos de interesses. <\/em><\/p>\n\n

SR: <\/strong>Honor\u00e1rios por servi\u00e7os de consultoria (pagamento ao Hospital Universit\u00e1rio de Basileia) da Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eisai, Eli Lilly, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda. Financiamento de investiga\u00e7\u00e3o da AbbVie, Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Merck. Apoio \u00e0 participa\u00e7\u00e3o no congresso por parte da Amgen, AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, MSD, Roche, Takeda. Membro da Comiss\u00e3o Federal de Drogas do Departamento Federal de Sa\u00fade P\u00fablica.<\/em><\/p>\n\n

Mensagens para levar para casa<\/strong><\/p>\n\n

    \n
  • A introdu\u00e7\u00e3o da imunoterapia com inibidores do ponto de controlo imunit\u00e1rio no tratamento de tumores recidivantes\/metast\u00e1ticos da cabe\u00e7a e do pesco\u00e7o melhorou significativamente o progn\u00f3stico destes doentes.<\/li>\n\n\n\n
  • A monoterapia com o anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab em doentes com elevada express\u00e3o de PD-L1 (CPS \u226520) e a terapia combinada de platina\/5-FU e pembrolizumab (independentemente da express\u00e3o de PD-L1, mas especialmente no caso de um CPS \u22651) representam o novo padr\u00e3o terap\u00eautico para tumores recidivantes\/metast\u00e1ticos da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o com base no estudo KEYNOTE-048.<\/li>\n\n\n\n
  • Para tumores localmente avan\u00e7ados e inoper\u00e1veis, a radioquimioterapia combinada definitiva (RCT) com cisplatina continua a ser a terapia padr\u00e3o. As alternativas medicamentosas \u00e0 cisplatina em combina\u00e7\u00e3o com radioterapia s\u00e3o a carboplatina combinada com um taxano e cetuximab. O Xevinapante (antagonista dos inibidores da apoptose) como coadjuvante do RCT parece promissor (ensaio aleat\u00f3rio da fase III actualmente em curso). <\/li>\n\n\n\n
  • A utiliza\u00e7\u00e3o da imunoterapia em fases iniciais do tumor em combina\u00e7\u00e3o com o RCT, como terapia de manuten\u00e7\u00e3o ou no ambiente neoadjuvante, \u00e9 objecto de estudos em curso. <\/li>\n<\/ul>\n\n

    Literatura:<\/p>\n\n

      \n
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    36. Mehanna H, et al.: Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 51\u201360.<\/li>\n\n\n\n
    37. Gillison ML, et al.: Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet 2019; 393: 40\u201350.<\/li>\n\n\n\n
    38. Bourhis J, et al.: TrilynX: A phase 3 trial of xevinapant and concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2021; 39: TPS6091\u2013TPS6091.<\/li>\n\n\n\n
    39. Yu Y, Lee NY: JAVELIN Head and Neck 100: A Phase III trial of avelumab and chemoradiation for locally advanced head and neck cancer. Futur Oncol 2019; 15: 687\u2013694.<\/li>\n\n\n\n
    40. Cohen EE, et al.: Primary results of the phase III JAVELIN head & neck 100 trial: Avelumab plus chemoradiotherapy (CRT) followed by avelumab maintenance vs CRT in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (LA SCCHN). ESMO Congress 2020: Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S599\u2013S628.<\/li>\n\n\n\n
    41. Topalian SL, Taube JM, Pardoll DM: Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science 2020; 367. DOI:10.1126\/science.aax0182.<\/li>\n\n\n\n
    42. Rothschild SI, et al.: SAKK 16\/14: Durvalumab in Addition to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Stage IIIA(N2) Non-Small-Cell Lung Cancer-A Multicenter Single-Arm Phase II Trial. J Clin Oncol 2021; 39: 2872\u20132880.<\/li>\n\n\n\n
    43. Friedman J, et al.: Neoadjuvant PD-1 immune checkpoint blockade reverses functional immunodominance among tumor antigen\u2013specific T cells. Clin Cancer Res 2020; 26: 679\u2013689.<\/li>\n\n\n\n
    44. Schoenfeld JD, et al.: Neoadjuvant Nivolumab or Nivolumab plus Ipilimumab in Untreated Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma: A Phase 2 Open-Label Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020; 6: 1563\u20131570.<\/li>\n\n\n\n
    45. Ferrarotto R, et al.: Impact of neoadjuvant durvalumab with or without tremelimumab on CD8+ tumor lymphocyte density, safety, and efficacy in patients with oropharynx cancer: CIAO trial results. Clin Cancer Res 2020; 26: 3211\u20133219.<\/li>\n\n\n\n
    46. Vos JL, et al.: Neoadjuvant immunotherapy with nivolumab and ipilimumab induces major pathological responses in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Nat Commun 2021; 12. DOI:10.1038\/s41467-021-26472-9.<\/li>\n\n\n\n
    47. Ferris RL, et al.: Neoadjuvant nivolumab for patients with resectable HPV-positive and HPV-negative squamous cell carcinomas of the head and neck in the CheckMate 358 trial. J Immunother Cancer 2021; 9. DOI:10.1136\/jitc-2021-002568.<\/li>\n\n\n\n
    48. Merlino DJ, et al.: Discordant Responses Between Primary Head and Neck Tumors and Nodal Metastases Treated With Neoadjuvant Nivolumab: Correlation of Radiographic and Pathologic Treatment Effect. Front Oncol 2020; 10. DOI:10.3389\/fonc.2020.566315.<\/li>\n\n\n\n
    49. Xiong Y, et al: Efeitos imunol\u00f3gicos da imunoterapia nivolumab em doentes com carcinoma espinocelular da cavidade oral. BMC Cancer 2020; 20. DOI: 10.1186\/s12885-020-06726-3.<\/li>\n\n\n\n
    50. Uppaluri R, et al.: Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Resectable Locally Advanced, Human Papillomavirus\u2013Unrelated Head and Neck Cancer: A Multicenter, Phase II Trial. Clin Cancer Res 2020; 26: 5140\u20135152.<\/li>\n\n\n\n
    51. Yan Y, et al.: Combining Immune Checkpoint Inhibitors With Conventional Cancer Therapy. Front. Immunol. 2018; 9. DOI:10.3389\/fimmu.2018.01739.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      <\/p>\n\n

      DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 6\u201312<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Os tumores da cabe\u00e7a e pesco\u00e7o foram o s\u00e9timo cancro mais comum a n\u00edvel mundial em 2018. Os factores de risco mais importantes incluem o consumo de nicotina e \u00e1lcool.…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":371977,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Tumores na cabe\u00e7a e pesco\u00e7o","footnotes":""},"category":[11356,11521,22618,11379,11439,11551],"tags":[14329,13523,16848],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-371971","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologia-e-venereologia-pt-pt","category-estudos","category-formacao-cme","category-oncologia-pt-pt","category-orl-pt-pt","category-rx-pt","tag-carcinoma-de-celulas-escamosas","tag-imunoterapia","tag-tumores-na-cabeca-e-pescoco","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-18 03:23:14","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":371986,"slug":"opciones-terapeuticas-actuales-una-actualizacion","post_title":"Opciones terap\u00e9uticas actuales - una actualizaci\u00f3n","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/opciones-terapeuticas-actuales-una-actualizacion\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/371971","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=371971"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/371971\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":373066,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/371971\/revisions\/373066"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/371977"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=371971"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=371971"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=371971"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=371971"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}