{"id":374070,"date":"2024-02-23T14:00:00","date_gmt":"2024-02-23T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=374070"},"modified":"2024-03-15T14:18:51","modified_gmt":"2024-03-15T13:18:51","slug":"prolongamento-da-sobrevivencia-sem-progressao-atraves-da-terapeutica-combinada","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/prolongamento-da-sobrevivencia-sem-progressao-atraves-da-terapeutica-combinada\/","title":{"rendered":"Prolongamento da sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o atrav\u00e9s da terap\u00eautica combinada"},"content":{"rendered":"\n

O carcinoma do endom\u00e9trio \u00e9 o sexto cancro mais frequente nas mulheres em todo o mundo e tem um mau progn\u00f3stico, sobretudo em termos de resultados a longo prazo. O tempo m\u00e9dio de sobreviv\u00eancia global \u00e9 inferior a tr\u00eas anos. A gest\u00e3o eficaz da terapia \u00e9 particularmente indicada para pacientes com cancro do endom\u00e9trio prim\u00e1rio avan\u00e7ado ou recorrente. Agora, os resultados do estudo est\u00e3o a alimentar a esperan\u00e7a de um novo tratamento combinado.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

O carcinoma do endom\u00e9trio (CE) \u00e9 um tumor maligno do \u00fatero com origem na camada mucosa interna do \u00fatero. A doen\u00e7a afecta predominantemente as mulheres p\u00f3s-menop\u00e1usicas, com um pico de idade entre os 65 e os 85 anos. A menarca precoce, a menopausa tardia, a baixa paridade ou a s\u00edndrome dos ov\u00e1rios poliqu\u00edsticos s\u00e3o descritos como factores de risco end\u00f3genos. Os factores de risco ex\u00f3genos incluem a terapia de substitui\u00e7\u00e3o de estrog\u00e9nios n\u00e3o c\u00edclica isolada, a terapia com tamoxifeno e a radioterapia pr\u00e9via. A CE envolve normalmente adenocarcinomas do revestimento uterino. Os adenocarcinomas serosos e de c\u00e9lulas claras ou os carcinomas de c\u00e9lulas escamosas ocorrem apenas raramente. \u00c9 feita uma distin\u00e7\u00e3o entre o carcinoma de tipo I dependente de estrog\u00e9nios e o carcinoma de tipo II independente de estrog\u00e9nios. No entanto, os marcadores imuno-histoqu\u00edmicos e moleculares est\u00e3o tamb\u00e9m a desempenhar um papel cada vez mais importante. <\/p>\n\n

A tipagem molecular permite uma terapia mais precisa<\/h3>\n\n

A subtipagem molecular permite uma estratifica\u00e7\u00e3o individualizada do risco e uma escolha mais precisa da terap\u00eautica. Como parte do projeto The Cancer Genome Atlas (TCGA), foram identificados quatro subtipos moleculares de CE utilizando a sequencia\u00e7\u00e3o de nova gera\u00e7\u00e3o (NGS):<\/p>\n\n

    \n
  1. POLE: <\/em>muta\u00e7\u00e3o do gene da polimerase epsilon (POLE), fun\u00e7\u00e3o de revis\u00e3o prejudicada durante a replica\u00e7\u00e3o do ADN, fen\u00f3tipo ultramutado<\/li>\n\n\n\n
  2. MSI-H\/dMMR: repara\u00e7\u00e3o deficiente da incompatibilidade (dMMR) devido a muta\u00e7\u00f5es, elevada instabilidade de microssat\u00e9lites (MSI-H), fen\u00f3tipo hipermutado<\/li>\n\n\n\n
  3. N\u00famero de c\u00f3pias elevado\/TP53abn: <\/em>elevado n\u00famero de altera\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas do n\u00famero de c\u00f3pias, principalmente muta\u00e7\u00f5es TP53 (TP53 anormal)<\/li>\n\n\n\n
  4. N\u00famero de c\u00f3pias baixo\/NSMP:<\/em> v\u00e1rias muta\u00e7\u00f5es, sem perfil molecular espec\u00edfico (NSMP)<\/li>\n<\/ol>\n\n

    Partindo desta base, foram desenvolvidas nos \u00faltimos anos subst\u00e2ncias espec\u00edficas (por exemplo, Dostarlimab, Lenvatinib). Os tumores MSI-H representam 25\u201330% dos carcinomas do endom\u00e9trio. A express\u00e3o aumentada do recetor 1 de morte celular programada (PD-1) e dos seus ligandos (PD-L1 e PD-L2) e a elevada carga de muta\u00e7\u00f5es tumorais associadas aos tumores dMMR-MSI-H tornam-nos potencialmente suscept\u00edveis \u00e0s terap\u00eauticas anti-PD-1 e anti-PD-L1.<\/p>\n\n

    CE prim\u00e1ria avan\u00e7ada ou recorrente<\/h3>\n\n

    A carboplatina mais paclitaxel \u00e9 a quimioterapia padr\u00e3o para o tratamento de primeira linha da CE prim\u00e1ria avan\u00e7ada ou recorrente. No entanto, os resultados a longo prazo ainda n\u00e3o s\u00e3o satisfat\u00f3rios. Antes da aprova\u00e7\u00e3o dos agentes-alvo, n\u00e3o existiam estrat\u00e9gias de tratamento eficazes para os doentes que tinham falhado a quimioterapia \u00e0 base de platina. Dostarlimab \u00e9 um inibidor ativo do ponto de controlo imunit\u00e1rio que tem como alvo o recetor PD-1. Com base nos resultados do estudo GARNET, o medicamento foi aprovado para o cancro do endom\u00e9trio avan\u00e7ado ou recorrente dMMR-MSI-H. Os investigadores foram agora mais longe: a quimioterapia citot\u00f3xica pode ter efeitos imunomoduladores, como a interrup\u00e7\u00e3o das vias de sinaliza\u00e7\u00e3o imunossupressoras e o aumento da resposta das c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas. Por conseguinte, era razo\u00e1vel supor que a combina\u00e7\u00e3o de quimioterapia e imunoterapia poderia ter um efeito sin\u00e9rgico no microambiente tumoral. Por conseguinte, o estudo ENGOT-EN-6-NSGO\/GOG-3031\/RUBY investigou a efic\u00e1cia e a seguran\u00e7a do dostarlimab em combina\u00e7\u00e3o com carboplatina e paclitaxel em compara\u00e7\u00e3o com placebo mais carboplatina e paclitaxel em doentes com CE prim\u00e1ria avan\u00e7ada ou recorrente.<\/p>\n\n

    No estudo de Fase III, multic\u00eantrico e em dupla oculta\u00e7\u00e3o, 494 doentes (118 dos quais tinham dMMR-MSI-H-EC) foram aleatorizados numa escala de 1:1 e receberam 500 mg de dostarlimab ou placebo por via intravenosa em combina\u00e7\u00e3o com carboplatina e paclitaxel de tr\u00eas em tr\u00eas semanas durante os primeiros seis ciclos, seguidos de 1000 mg de dostarlimab ou placebo por via intravenosa de seis em seis semanas at\u00e9 tr\u00eas anos ou at\u00e9 \u00e0 progress\u00e3o da doen\u00e7a, interrup\u00e7\u00e3o do tratamento devido a efeitos t\u00f3xicos, desist\u00eancia do doente, decis\u00e3o do investigador de retirar o doente ou morte. Os objectivos prim\u00e1rios foram a sobreviv\u00eancia livre de progress\u00e3o em doentes com dMMR-MSI-H-EC prim\u00e1rio avan\u00e7ado ou recorrente e na popula\u00e7\u00e3o em geral, bem como a sobreviv\u00eancia global na popula\u00e7\u00e3o em geral. Os par\u00e2metros secund\u00e1rios inclu\u00edram a sobreviv\u00eancia livre de progress\u00e3o determinada por uma revis\u00e3o central independente e cega, a resposta objetiva, o controlo da doen\u00e7a, a dura\u00e7\u00e3o da resposta, o tempo at\u00e9 \u00e0 segunda progress\u00e3o da doen\u00e7a, os resultados comunicados pelos doentes e as an\u00e1lises farmacocin\u00e9ticas e de imunogenicidade.<\/p>\n\n

    Sobreviv\u00eancia prolongada sem progress\u00e3o<\/h3>\n\n

    A taxa de sobreviv\u00eancia global ap\u00f3s 24 meses foi de 71,3% com o dostarlimab e de 56,0% com o placebo. Na popula\u00e7\u00e3o dMMR-MSI-H, a sobreviv\u00eancia sem progress\u00e3o estimada foi de 61,4% no grupo do soro e de 15,7% no grupo do placebo. Na popula\u00e7\u00e3o total, foi de 36,1% contra 18,1%. Os acontecimentos adversos mais comuns foram n\u00e1useas (53,9% versus 45,9%), alop\u00e9cia (53,5% e 50,0%) e fadiga (51,9% e 54,5%). Foi assim demonstrado que os doentes com CE prim\u00e1ria avan\u00e7ada ou recorrente beneficiam significativamente da combina\u00e7\u00e3o de dostarlimab, carboplatina e paclitaxel em termos de um menor risco de progress\u00e3o da doen\u00e7a.<\/p>\n\n

    Leitura adicional:<\/p>\n\n