{"id":375351,"date":"2024-03-18T14:00:00","date_gmt":"2024-03-18T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=375351"},"modified":"2024-02-22T21:57:04","modified_gmt":"2024-02-22T20:57:04","slug":"tirosinemia-de-tipo-i","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/tirosinemia-de-tipo-i\/","title":{"rendered":"Tirosinemia de tipo I"},"content":{"rendered":"\n

Para o progn\u00f3stico desta doen\u00e7a heredit\u00e1ria autoss\u00f3mica recessiva, o diagn\u00f3stico no per\u00edodo neonatal e o subsequente in\u00edcio do tratamento s\u00e3o cruciais – particularmente no que diz respeito \u00e0 ocorr\u00eancia de complica\u00e7\u00f5es, como carcinomas hepatocelulares e perturba\u00e7\u00f5es neurocognitivas. A nitisinona est\u00e1 atualmente dispon\u00edvel como terapia farmacol\u00f3gica, sendo tamb\u00e9m recomendadas certas medidas diet\u00e9ticas. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

Na tirosinemia hepatorenal de tipo 1 (HT1), a forma\u00e7\u00e3o da enzima fumarilacetoacetase (FAH), a \u00faltima enzima na degrada\u00e7\u00e3o da tirosina, est\u00e1 comprometida desde o nascimento. Isto deve-se a uma variante patog\u00e9nica bial\u00e9lica no gene FAH. Devido \u00e0 defici\u00eancia enzim\u00e1tica, os metabolitos t\u00f3xicos fumarylacetoacetate, maleylacetoacetate e succinylacetone acumulam-se no organismo e danificam o f\u00edgado, os rins e o sistema nervoso perif\u00e9rico. Como resultado, a insufici\u00eancia hep\u00e1tica n\u00e3o tratada ocorre frequentemente no primeiro ano de vida ou, num curso mais lento e cr\u00f3nico, desenvolve-se cirrose hep\u00e1tica ou carcinoma hepatocelular (CHC) [1]. A nitisinona \u00e9 uma subst\u00e2ncia ativa que interv\u00e9m na cascata de degrada\u00e7\u00e3o precoce da tirosina, inibindo competitivamente a enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase. Isto evita a forma\u00e7\u00e3o de produtos interm\u00e9dios t\u00f3xicos. O tratamento de todos os gen\u00f3tipos da doen\u00e7a deve ser iniciado o mais cedo poss\u00edvel, a fim de prolongar a sobreviv\u00eancia global e evitar manifesta\u00e7\u00f5es org\u00e2nicas potencialmente fatais. Na Su\u00ed\u00e7a, a nitisinona (Nityr\u00ae) foi autorizada sob a forma de comprimidos em 2022 [2]. O in\u00edcio do tratamento nas primeiras semanas de vida n\u00e3o s\u00f3 previne o CHC na maioria dos casos, como tamb\u00e9m evita a disfun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica e renal [3\u20135]. <\/p>\n\n

Antes da era da nitisinona, a hist\u00f3ria natural da HT1 era geralmente fatal, 90% dos doentes com HT1 morriam nos primeiros dois anos de vida e a \u00fanica op\u00e7\u00e3o era o transplante hep\u00e1tico [1]. A disponibilidade da nitisinona (NTBC) alterou assim fundamentalmente o curso cl\u00ednico e o resultado das pessoas afectadas pela HT1, segundo os autores da diretriz S2k sobre o diagn\u00f3stico e o tratamento da tirosinemia hepatorenal (tirosinemia tipo 1), actualizada em 2022 [1]. <\/p>\n\n

Rastreio neonatal recomendado <\/h3>\n\n

O fator decisivo para o progn\u00f3stico a longo prazo, em particular para a preven\u00e7\u00e3o do CHC, \u00e9 o in\u00edcio do tratamento no per\u00edodo neonatal. Uma vez que os primeiros sintomas s\u00f3 aparecem na maioria dos doentes ap\u00f3s v\u00e1rios meses de idade, o diagn\u00f3stico precoce n\u00e3o \u00e9 poss\u00edvel por raz\u00f5es puramente cl\u00ednicas [3]. Por conseguinte, em caso de suspeita cl\u00ednica, a succinilazetona (SA) deve ser determinada quantitativamente a partir de sangue seco, soro\/plasma e\/ou urina (“rastreio seletivo”). A determina\u00e7\u00e3o isolada da concentra\u00e7\u00e3o de tirosina tem uma sensibilidade e especificidade insuficientes, pelo que n\u00e3o \u00e9 recomendada [1]. Um valor de medi\u00e7\u00e3o de SA acima de um limite definido \u00e9 considerado um resultado de despistagem positivo. Pode ser efectuada uma an\u00e1lise gen\u00e9tica molecular do gene FAH para confirmar o diagn\u00f3stico (caixa)<\/strong>. Se o gene FAH<\/em>for normal, as directrizes recomendam a an\u00e1lise do gene GSTZ1 [1]. <\/p>\n\n

An\u00e1lises de gen\u00e9tica molecular<\/strong>A identifica\u00e7\u00e3o de variantes patog\u00e9nicas bial\u00e9licas no gene da fumarilacetoacetase (FAH)<\/em>confirma o diagn\u00f3stico de tirosinemia tipo 1 [1]. O ADN das c\u00e9lulas sangu\u00edneas ou de outros tecidos do corpo (esfrega\u00e7o de bochecha) pode ser utilizado para esta an\u00e1lise. Tamb\u00e9m \u00e9 poss\u00edvel efetuar an\u00e1lises de ARN a partir de c\u00e9lulas sangu\u00edneas, amostras de bi\u00f3psia hep\u00e1tica ou fibroblastos em cultura. A an\u00e1lise de um \u00fanico gene dos 14 ex\u00f5es codificantes do gene FAH<\/em>em doentes com um quadro cl\u00ednico\/bioqu\u00edmico claro \u00e9 um m\u00e9todo h\u00e1 muito estabelecido que detecta variantes patog\u00e9nicas com uma sensibilidade estimada de >95% [1]. Atualmente, por\u00e9m, as t\u00e9cnicas de NGS(Next Generation Sequencing)<\/em> s\u00e3o sobretudo utilizadas como parte de diagn\u00f3sticos de painel ou como parte de WES (Whole Exome Sequencing)<\/em> para a an\u00e1lise do gene FAH<\/em>– ambos para diagn\u00f3sticos mais r\u00e1pidos e mais econ\u00f3micos [16].<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Inicie a terap\u00eautica com nitisinona nas primeiras semanas de vida<\/h3>\n\n

Os efeitos da nitisinona baseiam-se na inibi\u00e7\u00e3o da enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, que est\u00e1 envolvida na degrada\u00e7\u00e3o normal da tirosina (Fig. 1)<\/strong>. Isto impede a forma\u00e7\u00e3o de metabolitos t\u00f3xicos. Os efeitos secund\u00e1rios s\u00e3o raros, sendo os mais frequentemente comunicados os dist\u00farbios da contagem sangu\u00ednea, os dist\u00farbios oculares e o aumento da concentra\u00e7\u00e3o de tirosina. A interrup\u00e7\u00e3o ou descontinua\u00e7\u00e3o abrupta da terap\u00eautica com nitisinona pode levar a “crises de porfiria” e deve ser evitada [1, 6-8]. O valor-alvo terap\u00eautico da nitisinona ainda n\u00e3o foi bem definido; na literatura especializada, 20-60 \u03bcM \u00e9 dado como o valor-alvo terap\u00eautico para as concentra\u00e7\u00f5es de nitisinona no plasma [3,9\u201311]. De acordo com os autores das orienta\u00e7\u00f5es, s\u00e3o tamb\u00e9m poss\u00edveis concentra\u00e7\u00f5es significativamente mais baixas sem prejudicar o controlo metab\u00f3lico, medido pela supress\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o de SA [1]. O intervalo de objetivo terap\u00eautico para a concentra\u00e7\u00e3o de tirosina no sangue \u00e9 indicado como sendo de 200-800 \u03bcM, sem que haja quaisquer estudos controlados, aleat\u00f3rios e comparativos sobre este [3,9\u201312]. <\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Se poss\u00edvel, a terap\u00eautica com nitisinona deve ser combinada com uma dieta reduzida em prote\u00ednas suplementada com uma mistura de amino\u00e1cidos sem tirosina e fenilalanina [13\u201315].<\/p>\n\n

Armadilhas de diagn\u00f3stico – as an\u00e1lises gen\u00e9ticas podem ajudar<\/h3>\n\n

O diagn\u00f3stico diferencial mais importante de uma concentra\u00e7\u00e3o elevada de SA \u00e9 a defici\u00eancia de maleil acetoacetato isomerase, uma anomalia metab\u00f3lica presumivelmente benigna que n\u00e3o est\u00e1 associada a disfun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica [1]. A diretriz tamb\u00e9m salienta que concentra\u00e7\u00f5es ligeiramente elevadas de SA – dependendo do valor de corte utilizado – tamb\u00e9m podem ser tempor\u00e1rias ou devidas a formas ligeiras da doen\u00e7a que n\u00e3o requerem tratamento [1]. Um resultado de despistagem positivo deve ser confirmado por um ou mais m\u00e9todos de an\u00e1lise alternativos, para al\u00e9m do controlo no mesmo material de amostra (sangue seco). Isto inclui a an\u00e1lise quantitativa de \u00e1cidos org\u00e2nicos na urina por cromatografia gasosa\/espetrometria de massa (GC\/MS) e a determina\u00e7\u00e3o de SA no sangue. Se houver uma forte suspeita, \u00e9 tamb\u00e9m aconselh\u00e1vel verificar os par\u00e2metros da fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica. Os resultados an\u00f3malos no diagn\u00f3stico de confirma\u00e7\u00e3o podem ser esclarecidos atrav\u00e9s de testes gen\u00e9ticos moleculares do gene FAH. Se n\u00e3o for vis\u00edvel, pode ser analisado o gene GSTZ1 (glutationa S-transferase zeta 1-1), cuja defici\u00eancia \u00e9 a causa da defici\u00eancia de maleil acetoacetato isomerase [1]. <\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. “S2k guideline: Diagnosis and treatment of hepatorenal tyrosinaemia (tyrosinaemia type 1)”, n\u00famero de registo AWMF: 027-003, a partir de 09.06.2022. <\/li>\n\n\n\n
  2. Swissmedic: Informa\u00e7\u00f5es sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(\u00faltimo acesso em 06.02.2024) <\/li>\n\n\n\n
  3. Mayorandan S, et al: Estudo transversal de 168 pacientes com tirosinemia hepatorenal e implica\u00e7\u00f5es para a pr\u00e1tica cl\u00ednica. Orphanet J Rare Dis 2014; 9: 107. <\/li>\n\n\n\n
  4. McKiernan PJ, Preece MA, Chakrapani A: Outcome of children with hereditary tyrosinaemia following newborn screening (Resultados de crian\u00e7as com tirosinemia heredit\u00e1ria ap\u00f3s rastreio neonatal). Arch Dis Child 2015; 100(8): 738-741. <\/li>\n\n\n\n
  5. Bartlett DC, et al: O tratamento precoce com nitisinona reduz a necessidade de transplante de f\u00edgado em crian\u00e7as com tirosinemia tipo 1 e melhora a fun\u00e7\u00e3o renal p\u00f3s-transplante. J Inherit Metab Dis 2014; 37(5): 745-752. <\/li>\n\n\n\n
  6. \u00d6nenli Mungan N, et al: Tirosinemia tipo 1 e crise neurol\u00f3gica irrevers\u00edvel ap\u00f3s um m\u00eas de interrup\u00e7\u00e3o da nitisona. Metab Brain Dis 2016; 31(5): 1181-1183.<\/li>\n\n\n\n
  7. Schlump JU, et al: Crise neurol\u00f3gica grave num doente com tirosinemia heredit\u00e1ria tipo I ap\u00f3s interrup\u00e7\u00e3o do tratamento com NTBC. J Inherit Metab Dis 2008; 31 Suppl 2: S223-S225.<\/li>\n\n\n\n
  8. U\u00e7ar HK, et al: Relato de caso de uma associa\u00e7\u00e3o muito rara de tirosinemia tipo I e pancreatite que imita uma crise neurol\u00f3gica de tirosinemia tipo I. Balkan Med J 2016; 33(3): 370-372.<\/li>\n\n\n\n
  9. Chinsky JM, et al: Diagn\u00f3stico e tratamento da tirosinemia tipo I: uma revis\u00e3o e recomenda\u00e7\u00f5es do grupo de consenso dos EUA e do Canad\u00e1. Genet Med 2017; 19(12): doi:10.1038\/gim.2017.101<\/li>\n\n\n\n
  10. de Laet C, et al: Recomenda\u00e7\u00f5es para a gest\u00e3o da tirosinemia tipo 1. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 8. Publicado em 2013 Jan 11. doi:10.1186\/1750-1172-8-8<\/li>\n\n\n\n
  11. Alvarez F, Mitchell GA: Tirosinemia e transplante de f\u00edgado: experi\u00eancia no CHU Sainte-Justine. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 67-73.<\/li>\n\n\n\n
  12. De Laet C, et al: Neuropsychological outcome of NTBC-treated patients with tyrosinaemia type 1. Dev Med Child Neurol 2011; 53(10): 962-964.<\/li>\n\n\n\n
  13. Morrow G, Angileri F, Tanguay RM: Molecular Aspects of the FAH Mutations Involved in HT1 Disease (Aspectos Moleculares das Muta\u00e7\u00f5es FAH Envolvidas na Doen\u00e7a HT1). Adv Exp Med Biol 2017; 959: 25-48. <\/li>\n\n\n\n
  14. Morrow G, Tanguay RM: Aspectos Bioqu\u00edmicos e Cl\u00ednicos da Tirosinemia Heredit\u00e1ria Tipo 1 Adv Exp Med Biol 2017; 959: 9-21. <\/li>\n\n\n\n
  15. van Spronsen FJ, et al: Considera\u00e7\u00f5es diet\u00e9ticas na tirosinemia tipo I. Adv Exp Med Biol 2017; 959: 197-204.<\/li>\n\n\n\n
  16. Blackburn PR, et al: Tirosinemia silenciosa tipo I sem tirosina elevada ou succinilacetona associada a cirrose hep\u00e1tica e carcinoma hepatocelular. Hum Mutat 2016; 37(10): 1097-1105.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    PR\u00c1TICA DE CL\u00cdNICA GERAL 2024; 19(2): 36-37<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Para o progn\u00f3stico desta doen\u00e7a heredit\u00e1ria autoss\u00f3mica recessiva, o diagn\u00f3stico no per\u00edodo neonatal e o subsequente in\u00edcio do tratamento s\u00e3o cruciais – particularmente no que diz respeito \u00e0 ocorr\u00eancia de…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":375355,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Doen\u00e7as raras ","footnotes":""},"category":[11521,11524,11407,11411,11305,11426,11551],"tags":[74375,74374,26266,74376,50577,74373],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-375351","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-formacao-continua","category-gastroenterologia-e-hepatologia","category-genetica-pt-pt","category-medicina-interna-geral","category-nefrologia-pt-pt","category-rx-pt","tag-carcinomas-hepatocelulares","tag-deficiencias-cognitivas","tag-doencas-raras-pt-pt","tag-nitisinona","tag-recem-nascido","tag-tirosinemia-de-tipo-i","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-17 22:33:02","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":375362,"slug":"tirosinemia-tipo-i","post_title":"Tirosinemia tipo I","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/tirosinemia-tipo-i\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/375351","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=375351"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/375351\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":375359,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/375351\/revisions\/375359"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/375355"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=375351"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=375351"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=375351"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=375351"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}