{"id":376101,"date":"2024-04-30T00:01:00","date_gmt":"2024-04-29T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=376101"},"modified":"2024-03-07T09:40:16","modified_gmt":"2024-03-07T08:40:16","slug":"o-fenotipo-pode-mudar","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-fenotipo-pode-mudar\/","title":{"rendered":"O fen\u00f3tipo pode mudar"},"content":{"rendered":"\n

A sua heterogeneidade levou a que a asma fosse considerada como um termo abrangente e n\u00e3o como uma doen\u00e7a em si mesma. Engloba v\u00e1rios aspectos e caracter\u00edsticas que se podem sobrepor, dificultando a gest\u00e3o da asma e exigindo uma fenotipagem precisa. Mas tenha cuidado: uma vez diagnosticado um fen\u00f3tipo, este n\u00e3o permanece necessariamente fixo – pode mudar ao longo da vida.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Atualmente, \u00e9 feita uma distin\u00e7\u00e3o b\u00e1sica com base na extens\u00e3o da inflama\u00e7\u00e3o do tipo 2 e diferencia-se entre asma T2-alta e T2-baixa. Dr. Fabio L.M. Ricciardolo, Departamento de Asma Grave e Doen\u00e7as Pulmonares Raras, Hospital Universit\u00e1rio San Luigi Gonzaga, Turim, e colegas [1] escrevem que v\u00e1rios fen\u00f3tipos est\u00e3o subordinados a cada uma destas duas formas. <\/p>\n\n

A classifica\u00e7\u00e3o dos fen\u00f3tipos de asma em T2-alto e T2-baixo baseia-se atualmente na predisposi\u00e7\u00e3o at\u00f3pica e em pelo menos um dos biomarcadores: imunoglobulina E (IgE) s\u00e9rica elevada, n\u00edveis elevados de \u00f3xido n\u00edtrico exalado fraccionado (FeNO) e eosinofilia no sangue (B-EOS) e\/ou na expetora\u00e7\u00e3o (S-EOS). <\/p>\n\n

Asma T2-alta<\/h3>\n\n

Os fen\u00f3tipos T2-elevados t\u00eam uma resposta imunit\u00e1ria-inflamat\u00f3ria comum conduzida por linf\u00f3citos Th2 (imunidade adaptativa) e ILCs (c\u00e9lulas linf\u00f3ides inatas) do grupo 2 (ILC2, imunidade inata). As caracter\u00edsticas da inflama\u00e7\u00e3o T2 s\u00e3o as citocinas T2, como a IL-5, IL-4, IL-13, IL-9, a prostaglandina D2 (PGD2<\/sub>) e os eosin\u00f3filos, cuja elevada express\u00e3o pode ser detectada nas vias respirat\u00f3rias (l\u00famen ou parede br\u00f4nquica) e no sangue perif\u00e9rico dos doentes. De facto, o termo asma eosinof\u00edlica \u00e9 sin\u00f3nimo de asma T2 alta, inclui fen\u00f3tipos al\u00e9rgicos e n\u00e3o al\u00e9rgicos e afecta cerca de 50% dos doentes com asma grave.<\/p>\n\n

A asma al\u00e9rgica desenvolve-se ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o a v\u00e1rios aeroalerg\u00e9nios que causam a ativa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas dendr\u00edticas (DCs). As DCs na camada subepitelial actuam como c\u00e9lulas apresentadoras de antig\u00e9nios e podem reconhecer e processar alerg\u00e9nios. Assim que s\u00e3o activadas, ocorre a chamada fase precoce e depois a fase tardia da rea\u00e7\u00e3o al\u00e9rgica.<\/p>\n\n

Para al\u00e9m da inflama\u00e7\u00e3o das vias respirat\u00f3rias, a asma T2-alta \u00e9 acompanhada por altera\u00e7\u00f5es estruturais das vias respirat\u00f3rias (remodela\u00e7\u00e3o). Estas altera\u00e7\u00f5es incluem a metaplasia das c\u00e9lulas caliciformes, o que leva a um aumento da produ\u00e7\u00e3o de muco e \u00e0 consequente forma\u00e7\u00e3o de tamp\u00f5es de muco. Um estudo recente demonstrou que as vias respirat\u00f3rias de doentes com asma grave e inflama\u00e7\u00e3o T2 t\u00eam uma maior presen\u00e7a de tamp\u00f5es de muco, desempenhando os eosin\u00f3filos um papel fundamental na forma\u00e7\u00e3o desses tamp\u00f5es.<\/p>\n\n

Asma al\u00e9rgica de in\u00edcio precoce<\/h3>\n\n

Os factores desencadeantes e os sintomas t\u00edpicos da asma infantil s\u00e3o os alerg\u00e9nios e outros est\u00edmulos ambientais, como as infec\u00e7\u00f5es virais, os poluentes, os agentes oxidantes e o fumo do tabaco. Provocam uma cascata imunit\u00e1ria e inflamat\u00f3ria, que \u00e9 respons\u00e1vel pela broncoconstri\u00e7\u00e3o aguda. Esta asma de in\u00edcio precoce<\/em> (EOA) \u00e9 normalmente caracterizada por atopia com a presen\u00e7a de IgE espec\u00edfica para alerg\u00e9nios em circula\u00e7\u00e3o e \u00e9 caracterizada pela chamada “marcha at\u00f3pica”, que \u00e9 uma progress\u00e3o da dermatite at\u00f3pica para rinite al\u00e9rgica e asma. <\/p>\n\n

A EOA pode durar uma vida inteira. Os estudos que analisaram os factores determinantes desta persist\u00eancia apontaram o tabagismo materno durante a gravidez, as infec\u00e7\u00f5es do trato respirat\u00f3rio superior e inferior, a atopia, a sibil\u00e2ncia causada por infec\u00e7\u00f5es por rinov\u00edrus e a eosinofilia sangu\u00ednea na primeira inf\u00e2ncia como factores de risco para uma fun\u00e7\u00e3o pulmonar inferior, asma e asma grave na inf\u00e2ncia em idade escolar, na adolesc\u00eancia e na idade adulta jovem.<\/p>\n\n

Asma n\u00e3o al\u00e9rgica de in\u00edcio tardio<\/h3>\n\n

A asma n\u00e3o al\u00e9rgica come\u00e7a na idade adulta e pode ser definida como asma de in\u00edcio tardio <\/em>(LOA). Tal como a asma al\u00e9rgica, a LOA tamb\u00e9m se caracteriza por uma assinatura imunit\u00e1ria e inflamat\u00f3ria T2 pronunciada e \u00e9 caracterizada pela aus\u00eancia de atopia e da consequente sinaliza\u00e7\u00e3o por IgE.<\/p>\n\n

A LOA pode manifestar-se em diferentes graus de gravidade, sendo que a forma grave conduz a uma pior fun\u00e7\u00e3o pulmonar, a uma obstru\u00e7\u00e3o mais grave das vias a\u00e9reas e a um aumento da eosinofilia, apesar do tratamento com doses elevadas de corticoster\u00f3ides inalados (ICS), escrevem os autores. Foram encontradas concentra\u00e7\u00f5es elevadas de ILC2 nas vias respirat\u00f3rias e no sangue perif\u00e9rico de doentes com asma grave n\u00e3o al\u00e9rgica, caracterizada por eosinofilia descontrolada na expetora\u00e7\u00e3o e resist\u00eancia aos ester\u00f3ides, o que indica um mecanismo que envolve possivelmente a IL-33.<\/p>\n\n

Asma analg\u00e9sica<\/h3>\n\n

A doen\u00e7a respirat\u00f3ria exacerbada pela aspirina <\/em>(DRAE) ocorre em estreita associa\u00e7\u00e3o com sintomas respirat\u00f3rios que se desenvolvem rapidamente ap\u00f3s a toma de analg\u00e9sicos como o \u00e1cido acetilsalic\u00edlico ou um inibidor n\u00e3o esteroide da ciclooxigenase-1 (COX-1). As reac\u00e7\u00f5es aos AINEs, a asma e os p\u00f3lipos nasais s\u00e3o caracter\u00edsticas da s\u00edndrome (tr\u00edade de Samter). Tanto em adultos como em crian\u00e7as, a asma al\u00e9rgica ou a rinite al\u00e9rgica podem manifestar-se antes da hipersensibilidade ao analg\u00e9sico, mas a AERD n\u00e3o \u00e9 considerada uma doen\u00e7a al\u00e9rgica, uma vez que n\u00e3o produz anticorpos IgE espec\u00edficos. Cerca de 8-26% dos doentes com RSC e p\u00f3lipos nasais t\u00eam simultaneamente DRAE, enquanto a preval\u00eancia \u00e9 de cerca de 7% em todos os doentes com asma e duas vezes mais elevada nos doentes com asma grave. <\/p>\n\n

T2 – asma baixa<\/h3>\n\n

A asma T2-baixa inclui todas as formas de asma sem as caracter\u00edsticas da asma T2-alta. Com base no perfil inflamat\u00f3rio das vias respirat\u00f3rias, \u00e9 feita uma distin\u00e7\u00e3o entre asma neutrof\u00edlica (neutrofilia na expetora\u00e7\u00e3o com baixa eosinofilia), mista (elevada neutrofilia e eosinofilia na expetora\u00e7\u00e3o) e paucigranuloc\u00edtica (baixa neutrofilia e eosinofilia na expetora\u00e7\u00e3o). A asma T2 baixa pode variar em termos de gravidade, sendo que os fen\u00f3tipos mistos e neutrof\u00edlicos tendem a ter uma maior gravidade e taxas de exacerba\u00e7\u00e3o. Atualmente, n\u00e3o existem mol\u00e9culas validadas como biomarcadores, embora os estudos com amostras de sangue\/vias respirat\u00f3rias de doentes com asma apresentem resultados encorajadores, segundo o Prof.<\/p>\n\n

As causas da inflama\u00e7\u00e3o neutrof\u00edlica das vias a\u00e9reas incluem infec\u00e7\u00f5es bacterianas e virais, sendo estas \u00faltimas a causa das exacerba\u00e7\u00f5es da asma. Foi observada uma maior frequ\u00eancia de exacerba\u00e7\u00f5es e uma maior incid\u00eancia de SRC e infec\u00e7\u00f5es virais em doentes com inflama\u00e7\u00e3o neutrof\u00edlica. <\/p>\n\n

Em doentes com asma expostos a doses elevadas de CI e\/ou a um tratamento prolongado com corticoster\u00f3ides orais (CO), a utiliza\u00e7\u00e3o de corticoster\u00f3ides pode levar a um fen\u00f3tipo n\u00e3o eosinof\u00edlico. No entanto, os estudos revelaram que os doentes com um fen\u00f3tipo molecular, incluindo os doentes com asma eosinof\u00edlica grave, eram mais suscept\u00edveis de tomar OCS do que os doentes com um fen\u00f3tipo molecular neutrof\u00edlico. Al\u00e9m disso, v\u00e1rios estudos de bi\u00f3psia br\u00f4nquica mostraram um estado reduzido ou est\u00e1vel dos neutr\u00f3filos ap\u00f3s o tratamento com corticoster\u00f3ides.<\/p>\n\n

Asma do fumador<\/h3>\n\n

O fumo do tabaco pode desencadear processos patog\u00e9nicos e conduzir a um fen\u00f3tipo associado a uma s\u00e9rie de caracter\u00edsticas: deteriora\u00e7\u00e3o acelerada da fun\u00e7\u00e3o pulmonar, mau controlo da asma, exacerba\u00e7\u00f5es mais frequentes, menor qualidade de vida, taxas de hospitaliza\u00e7\u00e3o mais elevadas e um maior risco de comorbilidades, como o cancro. Foi relatado que a asma em fumadores est\u00e1 associada a uma inflama\u00e7\u00e3o T2 baixa. <\/p>\n\n

A resist\u00eancia aos ester\u00f3ides associada ao tabagismo e a exclus\u00e3o dos fumadores com asma da maioria dos ensaios cl\u00ednicos representam um grande desafio no tratamento deste fen\u00f3tipo.<\/p>\n\n

Asma induzida pela obesidade<\/h3>\n\n

A asma induzida pela obesidade tem normalmente uma forma grave em que os doentes s\u00e3o frequentemente resistentes aos ester\u00f3ides. As altera\u00e7\u00f5es nas caracter\u00edsticas cl\u00ednicas e funcionais, como a hiperresponsividade das vias a\u00e9reas (AHR), podem ser melhoradas atrav\u00e9s da perda de peso. A obesidade \u00e9 uma condi\u00e7\u00e3o patol\u00f3gica caracterizada por uma inflama\u00e7\u00e3o sist\u00e9mica que envolve macr\u00f3fagos. Pensa-se que os macr\u00f3fagos s\u00e3o respons\u00e1veis pela inflama\u00e7\u00e3o do tecido adiposo, o que leva \u00e0 liberta\u00e7\u00e3o de TNF-\u03b1, leptina e IL-6 na corrente sangu\u00ednea. 62% dos doentes obesos com asma t\u00eam n\u00edveis plasm\u00e1ticos baixos de IL-6. Um estudo mostrou que n\u00edveis elevados de IL-6 estavam associados a asma grave e a perturba\u00e7\u00f5es metab\u00f3licas, tanto em doentes obesos como em n\u00e3o obesos.<\/p>\n\n

Asma nos idosos<\/h3>\n\n

A asma relacionada com a idade surge quando a doen\u00e7a se manifesta pela primeira vez ap\u00f3s os 65 anos de idade. Estes doentes t\u00eam uma taxa de morbilidade e mortalidade mais elevada. H\u00e1 muitas raz\u00f5es para isso, incluindo comorbilidades, consci\u00eancia inadequada dos sintomas da asma, potencial decl\u00ednio cognitivo e efeitos adversos da polifarmacoterapia. Os processos de envelhecimento que alteram a estrutura e a fisiologia dos pulm\u00f5es tamb\u00e9m t\u00eam um efeito na asma e no seu desenvolvimento. As altera\u00e7\u00f5es relacionadas com a idade incluem o estreitamento das vias a\u00e9reas perif\u00e9ricas, a dilata\u00e7\u00e3o alveolar, o aumento da rigidez da parede tor\u00e1cica, a redu\u00e7\u00e3o da for\u00e7a dos m\u00fasculos respirat\u00f3rios e a diminui\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o pulmonar. A fisiopatologia exacta deste fen\u00f3tipo n\u00e3o \u00e9 clara, o que torna o seu tratamento muito dif\u00edcil, escrevem os autores. S\u00e3o necess\u00e1rios mais estudos para esclarecer a poss\u00edvel rela\u00e7\u00e3o com a resist\u00eancia aos corticoster\u00f3ides em doentes com asma mais velhos.<\/p>\n\n

Asma p\u00f3s-menopausa <\/h3>\n\n

Uma maior propor\u00e7\u00e3o de rapazes \u00e9 afetada pela asma na inf\u00e2ncia. Esta situa\u00e7\u00e3o altera-se na idade adulta, onde a percentagem de mulheres \u00e9 mais elevada. Para al\u00e9m dos factores gen\u00e9ticos, este desenvolvimento \u00e9 tamb\u00e9m atribu\u00eddo \u00e0s hormonas: Concentra\u00e7\u00f5es elevadas de estrog\u00e9nio e progesterona podem modular a express\u00e3o e a atividade das c\u00e9lulas imunit\u00e1rias, das citocinas inflamat\u00f3rias e dos glucocortic\u00f3ides, o que leva \u00e0 indu\u00e7\u00e3o de uma rea\u00e7\u00e3o Th2 com eosin\u00f3filos e a um aumento do FeNO na fase pr\u00e9-menstrual. \u00c9 prov\u00e1vel que este facto contribua para a gravidade e o agravamento dos sintomas da asma, das exacerba\u00e7\u00f5es e da hospitaliza\u00e7\u00e3o durante a menstrua\u00e7\u00e3o, a perimenopausa e a gravidez.<\/p>\n\n

Estudos sobre a asma da menopausa demonstraram um risco acrescido de asma em mulheres magras que tomam terap\u00eautica hormonal de substitui\u00e7\u00e3o, bem como uma redu\u00e7\u00e3o da fun\u00e7\u00e3o pulmonar e um aumento dos sintomas de asma em mulheres p\u00f3s-menop\u00e1usicas em compara\u00e7\u00e3o com doentes pr\u00e9-menop\u00e1usicas. S\u00e3o necess\u00e1rios mais estudos para investigar os mecanismos internos da asma p\u00f3s-menopausa.<\/p>\n\n

Sobreposi\u00e7\u00e3o dos fen\u00f3tipos<\/h3>\n\n

A identifica\u00e7\u00e3o do fen\u00f3tipo da asma \u00e9 crucial para o tratamento da doen\u00e7a, explicam o Prof. No entanto, v\u00e1rias vias de sinaliza\u00e7\u00e3o molecular podem estar interligadas e sobrepor-se entre diferentes fen\u00f3tipos, o que pode resultar em resultados cl\u00ednicos inesperados. V\u00e1rios estudos forneceram provas de uma intera\u00e7\u00e3o entre vias que anteriormente se pensava serem mutuamente exclusivas (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Num estudo, foi observada uma sobreposi\u00e7\u00e3o em >70% dos doentes, com combina\u00e7\u00f5es de fen\u00f3tipos relacionados com T2, n\u00e3o relacionados com T2 e mistos T2\/n\u00e3o relacionados com T2, tendo o \u00faltimo grupo apresentado os piores resultados cl\u00ednicos. Foram detectadas sobreposi\u00e7\u00f5es do fen\u00f3tipo T2 em v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es de subtipos al\u00e9rgicos, eosinof\u00edlicos e T2-alto. O fen\u00f3tipo al\u00e9rgico foi o fen\u00f3tipo individual mais comum, mas tamb\u00e9m o que ocorreu mais frequentemente em simult\u00e2neo com outros fen\u00f3tipos. O EOA persistente e as alergias foram associados ao maior risco de desenvolver DPOC, enquanto o LOA e as alergias foram associados a um maior risco de multimorbilidades, incluindo diabetes, obesidade e doen\u00e7as cardiovasculares. <\/p>\n\n

A asma e as comorbilidades relacionadas podem ter mecanismos moleculares comuns, exposi\u00e7\u00f5es comuns ou predisposi\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas comuns, segundo a hip\u00f3tese dos autores. As comorbilidades (DPOC, DRGE, doen\u00e7as cardiovasculares), que est\u00e3o normalmente associadas a uma assinatura de inflama\u00e7\u00e3o T2 baixa, podem assim tamb\u00e9m desenvolver-se em doentes com um estado T2 inicialmente elevado. <\/p>\n\n

As altera\u00e7\u00f5es e a poss\u00edvel evolu\u00e7\u00e3o para um fen\u00f3tipo diferente podem resultar num mau controlo cl\u00ednico, na insensibilidade aos ester\u00f3ides e no agravamento da gravidade. Ao definir o fen\u00f3tipo da asma com base nos biomarcadores actuais, os m\u00e9dicos devem, por conseguinte, ser mais cautelosos e procurar tamb\u00e9m sobreposi\u00e7\u00f5es entre diferentes fen\u00f3tipos, especialmente em doentes com asma insens\u00edveis aos ester\u00f3ides e dif\u00edceis de tratar, concluem os investigadores. <\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Ricciardolo FLM, Guida G, Bertolini F, et al: Sobreposi\u00e7\u00e3o de fen\u00f3tipos na hist\u00f3ria natural da asma. European Respiratory Review 2023; 32: 220201; doi: 10.1183\/16000617.0201-2022.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo PNEUMOLOGY & ALLERGOLOGY 2024; 6(1): 36-38<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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