{"id":376424,"date":"2024-04-18T00:01:00","date_gmt":"2024-04-17T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/potencial-de-cura-baseado-em-abordagens-de-investigacao-inovadoras\/"},"modified":"2024-04-18T00:01:08","modified_gmt":"2024-04-17T22:01:08","slug":"potencial-de-cura-baseado-em-abordagens-de-investigacao-inovadoras","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/potencial-de-cura-baseado-em-abordagens-de-investigacao-inovadoras\/","title":{"rendered":"Potencial de cura baseado em abordagens de investiga\u00e7\u00e3o inovadoras"},"content":{"rendered":"\n

No in\u00edcio de dezembro, m\u00e9dicos de renome mundial reuniram-se em San Diego (EUA) para o mais importante e abrangente congresso de oncologia hematol\u00f3gica. Mais de 20.000 visitantes participaram no congresso e trocaram impress\u00f5es sobre os \u00faltimos resultados da investiga\u00e7\u00e3o e as inova\u00e7\u00f5es mais importantes em fisiopatologia, diagn\u00f3stico e terapia. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

Em princ\u00edpio, o transplante alog\u00e9nico de c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas tem o potencial de curar a doen\u00e7a falciforme (DF). A sobreviv\u00eancia livre de eventos (EFS) em crian\u00e7as com SCD \u00e9 de >90% ap\u00f3s um transplante de medula \u00f3ssea (BMT) de um dador irm\u00e3o compat\u00edvel mieloablativo (MSD). Infelizmente, <15% dos doentes com SCD t\u00eam uma MSD e o condicionamento mieloablativo pode ser proibitivamente t\u00f3xico em adultos com SCD. O TMO HLA-haploid\u00eantico com intensidade reduzida e ciclofosfamida p\u00f3s-transplante (PTCy) tem demonstrado, em pequenos estudos, que alarga a reserva de dadores com resultados encorajadores. No entanto, ainda existem preocupa\u00e7\u00f5es relativamente \u00e0 falha do enxerto e \u00e0 doen\u00e7a do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). A Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network <\/em>(BMT CTN) realizou um ensaio cl\u00ednico prospetivo de fase II, multic\u00eantrico, com um \u00fanico bra\u00e7o, de TMO haploid\u00eantico com PTCy para avaliar a sobreviv\u00eancia aos dois anos em adultos com DF grave [1]. Foram eleg\u00edveis doentes com MSC com idades compreendidas entre os 15 e os 45,99 anos, com AVC pr\u00e9vio, SCA ou dor recorrentes, regime transfusional cr\u00f3nico ou velocidade do jato regurgitante tric\u00faspide (VRJ) \u22652,7 m\/seg. Os participantes tinham de ter um familiar de primeiro grau HLA-haploid\u00eantico como dador que estivesse disposto e fosse capaz de doar medula \u00f3ssea. O objetivo prim\u00e1rio foi a sobreviv\u00eancia (sem falha prim\u00e1ria ou secund\u00e1ria do enxerto ou segunda infus\u00e3o de c\u00e9lulas estaminais) dois anos ap\u00f3s o TMO haploid\u00eantico. Os objectivos secund\u00e1rios inclu\u00edam a determina\u00e7\u00e3o do impacto nas manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas e laboratoriais da SCD e noutros resultados do transplante. <\/p>\n\n

Inscreveram-se 54 participantes eleg\u00edveis de 19 locais; 42 (78%) foram transplantados. Dos participantes inscritos, 59,3% s\u00e3o do sexo masculino, 92,6% s\u00e3o negros e 3,7% s\u00e3o hisp\u00e2nicos. Dez participantes come\u00e7aram com a HU mas n\u00e3o passaram para a BMT, e dois n\u00e3o come\u00e7aram nem com a HU nem com a BMT. As raz\u00f5es incluem problemas com o dador, retirada do consentimento, cobertura de seguro, morte e outras raz\u00f5es. 38\/42 (90%) participantes completaram o estudo como planeado. 87% dos participantes tinham doen\u00e7a de hemoglobina SS, 74,1% tinham uma pontua\u00e7\u00e3o Lansky\/Karnofsky de 90-100 na linha de base e 75,9% tinham uma pontua\u00e7\u00e3o HLA de 4\/8. As indica\u00e7\u00f5es mais comuns para o transplante foram epis\u00f3dios recorrentes de dor vaso-oclusiva (38,9%), s\u00edndrome tor\u00e1cica aguda (16,8%) e acidente vascular cerebral aberto (16,7%). Apenas 13 (31%) participantes atingiram a dose pretendida de 30 mg\/kg\/dia para o pr\u00e9-condicionamento da HU. <\/p>\n\n

A taxa de sobreviv\u00eancia estimada em 2 anos \u00e9 de 88%; todos os eventos de qualifica\u00e7\u00e3o, exceto um, ocorreram no prazo de 12 meses. A sobreviv\u00eancia global (OS) a 2 anos ap\u00f3s a HU foi de 93,0% e a OS a 2 anos ap\u00f3s o transplante foi de 95,0%. 2 (4,8%) participantes tiveram falha prim\u00e1ria do enxerto e 1 (2,4%) teve falha secund\u00e1ria do enxerto. Ocorreram duas mortes no primeiro ano ap\u00f3s o TMO (1 fal\u00eancia de \u00f3rg\u00e3o; 1-SDRA) e nenhuma no segundo ano; 33 (78,6%) participantes relataram pelo menos uma readmiss\u00e3o ap\u00f3s o TMO, principalmente devido a infe\u00e7\u00e3o bacteriana ou reativa\u00e7\u00e3o viral.<\/p>\n\n

Os resultados mostram um transplante de dador permanente ap\u00f3s dois anos com baixa mortalidade. A EFS e a OS a 2 anos s\u00e3o compar\u00e1veis aos resultados registados ap\u00f3s MSD-BMT mieloablativo. Estes resultados apoiam o TMO haploid\u00eantico com PTCy como uma terap\u00eautica curativa adequada e toler\u00e1vel para adultos com SCD e toxicidade grave de \u00f3rg\u00e3os terminais, como AVC e hipertens\u00e3o pulmonar, uma popula\u00e7\u00e3o normalmente exclu\u00edda da participa\u00e7\u00e3o em ensaios de terapia g\u00e9nica mieloablativa e de edi\u00e7\u00e3o g\u00e9nica.<\/p>\n\n

ERG como fator de previs\u00e3o de malignidade hematol\u00f3gica<\/h3>\n\n

O conhecimento das causas heredit\u00e1rias e espor\u00e1dicas da malignidade hematol\u00f3gica (HM) e da insufici\u00eancia da medula \u00f3ssea (BMF) \u00e9 ainda incompleto e impede um diagn\u00f3stico, monitoriza\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a e tratamento \u00f3ptimos. O ERG foi agora descoberto como um novo gene de predisposi\u00e7\u00e3o para BMF e HM [2]. O ERG \u00e9 um oncogene conhecido que, normalmente, conduz \u00e0 sobreexpress\u00e3o<\/em>desregulada do ERG<\/em>em cancros do sangue e s\u00f3lidos atrav\u00e9s de fus\u00f5es de genes. Foi identificada uma variante germinativa do dom\u00ednio ERG ETS p.Y373C, que segregou numa m\u00e3e que desenvolveu LMA (27 anos) e depois MDS relacionada com a terapia (35 anos), bem como nos seus dois filhos com trombocitopenia. Todos os tr\u00eas apresentavam perda de heterozigotia de c\u00f3pia neutra de todo ou parte do cromossoma 21q, incluindo o locus ERG<\/em>, tendo o filho mais velho pelo menos dois eventos de resgate gen\u00e9tico som\u00e1tico (SGR). A possibilidade de variantes<\/em>causais do RUNX1<\/em>foi exclu\u00edda porque o evento som\u00e1tico cnLOH mais pequeno teve in\u00edcio no gene RUNX1<\/em>, mas n\u00e3o abrangeu o dom\u00ednio RUNT, onde se localiza a maioria das variantes missense patog\u00e9nicas. O ERG<\/em> \u00e9 fundamental para a hematopoiese definitiva, para a fun\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas adultas (HSC) e para a manuten\u00e7\u00e3o das plaquetas. Uma variante germinativa heterozig\u00f3tica id\u00eantica (p.Y343C) no pr\u00f3ximo gene hom\u00f3logo do ERG, FLI1,<\/em> causa uma doen\u00e7a hemorr\u00e1gica das plaquetas tipo 21 (BDPLT21, OMIM #617443).<\/p>\n\n

Atrav\u00e9s de uma colabora\u00e7\u00e3o global, foram identificadas 15 variantes heterozig\u00f3ticas no gene ERG<\/em>, incluindo 13 variantes missense e duas variantes truncadas em 17 indiv\u00edduos com citopenia e\/ou HM (principalmente mieloide) ou linfedema. O in\u00edcio dos sintomas hematol\u00f3gicos variou entre o nascimento e os 38 anos para as variantes com dom\u00ednios ETS truncados e restritos. Destas 15 variantes, 12 foram confirmadas na linha germinativa, 2 das quais de novo. Foram observadas apenas quatro transmiss\u00f5es mei\u00f3ticas. Nenhuma das variantes de sentido errado no dom\u00ednio ETS altamente conservado do ERG, que medeia a liga\u00e7\u00e3o ao ADN, as interac\u00e7\u00f5es prote\u00edna-prote\u00edna e a localiza\u00e7\u00e3o nuclear, est\u00e1 presente no gnomAD. <\/p>\n\n

Foram caracterizadas funcionalmente 19 variantes do ERG<\/em>, 12 potencialmente patog\u00e9nicas, uma variante patog\u00e9nica conhecida do rato e 3 controlos populacionais. Foi demonstrado que a maioria das variantes de sentido errado do dom\u00ednio ETS tem propriedades de perda de fun\u00e7\u00e3o (LOF) que interferem com a transactiva\u00e7\u00e3o transcricional, a liga\u00e7\u00e3o ao ADN e\/ou a localiza\u00e7\u00e3o nuclear in vitro. Dados preliminares s\u00f3lidos de modelos ex vivo de sobreexpress\u00e3o de ERG<\/em>em c\u00e9lulas hep\u00e1ticas fetais de ratinho em cultura de tecidos (independente de citocinas), de um ensaio de transplante de ratinho e de modelos anteriores de ratinhos mutantes da linha germinal de<\/em>ERG mostram consistentemente que as variantes missense do dom\u00ednio ETS s\u00e3o LOF em compara\u00e7\u00e3o com ERG de tipo selvagem e controlos benignos. <\/p>\n\n

No seu conjunto, estes dados fornecem estudos funcionais cl\u00ednicos, in vitro e ex vivo que implicam as variantes LOF na predisposi\u00e7\u00e3o para doen\u00e7as hematol\u00f3gicas. As muta\u00e7\u00f5es<\/em>LOF ERG<\/em>tamb\u00e9m ocorrem em casos espor\u00e1dicos de HM.<\/p>\n\n

Preven\u00e7\u00e3o da sobrecarga de ferro na MDS<\/h3>\n\n

A sobrecarga de ferro (IO) nas s\u00edndromes mielodispl\u00e1sicas (MDS) contribui para a deteriora\u00e7\u00e3o do nicho osteo-hematopoi\u00e9tico (OHN), onde os progenitores hematopoi\u00e9ticos e osteog\u00e9nicos interagem para regular a hematopoiese e o metabolismo \u00f3sseo. O excesso de ferro agrava a hematopoiese ineficaz, a inflama\u00e7\u00e3o e a perda \u00f3ssea atrav\u00e9s de efeitos directos nas c\u00e9lulas progenitoras hematopoi\u00e9ticas e osteog\u00e9nicas residentes. A terap\u00eautica de quela\u00e7\u00e3o do ferro (ICT) est\u00e1 associada a uma melhoria da sobreviv\u00eancia sem eventos em doentes com MDS, mas n\u00e3o aborda a causa subjacente da IO e \u00e9 um fardo para os doentes devido \u00e0 tolerabilidade e ao custo. <\/p>\n\n

O KER-050 \u00e9 um ligando modificado do recetor de activina tipo IIA experimental concebido para inibir ligandos seleccionados da superfam\u00edlia TGF-\u03b2 e para promover a diferencia\u00e7\u00e3o e matura\u00e7\u00e3o de progenitores eritr\u00f3ides e megacarioc\u00edticos. O KER-050 tem o potencial de reduzir a depend\u00eancia de transfus\u00f5es de gl\u00f3bulos vermelhos e aumentar a utiliza\u00e7\u00e3o do ferro atrav\u00e9s da eritropoiese, atenuando potencialmente a IO na sua origem. <\/p>\n\n

Tal como anteriormente referido num estudo de Fase II em curso, o tratamento em participantes com SMD de baixo risco (LR) resultou em taxas de 51,4% para Melhoria Hematol\u00f3gica-Eritroide (HI-E) modificada pelo IWG 2006 e 42,3% para Independ\u00eancia Transfusional (TI), com uma diminui\u00e7\u00e3o mediana da ferritina (322 ng\/ml na semana 24) em respondedores HI-E e\/ou TI. O tratamento com KER-050 tamb\u00e9m mostrou efeitos sobre as c\u00e9lulas progenitoras osteog\u00e9nicas, incluindo a preven\u00e7\u00e3o da perda \u00f3ssea num modelo de ratinho MDS e o aumento dependente da dose da fosfatase alcalina espec\u00edfica do osso (BSAP), um marcador da forma\u00e7\u00e3o \u00f3ssea observado em mulheres saud\u00e1veis na p\u00f3s-menopausa. Assim, o KER-050 tem o potencial de abordar a patog\u00e9nese multifacetada da MDS, incluindo a IO. Novos dados mostram os benef\u00edcios de melhorar a IO na SMD [3]. <\/p>\n\n

Os n\u00edveis basais de ferritina dos participantes estavam geralmente elevados, enquanto os n\u00edveis de hemoglobina corpuscular m\u00e9dia e de hemoglobina reticulocit\u00e1ria estavam dentro dos limites normais. Ap\u00f3s o tratamento com KER-050, foi observada uma diminui\u00e7\u00e3o sustentada da ferritina s\u00e9rica nos participantes com valores basais de \u22651000 ng\/ml, o que provavelmente se deve em parte a uma carga transfusional reduzida nos respondedores. O aumento simultaneamente observado no recetor sol\u00favel de transferrina (sTfR) indica que o aumento da eritropoiese tamb\u00e9m pode ter contribu\u00eddo para isso. <\/p>\n\n

As redu\u00e7\u00f5es m\u00e9dias da ferritina observadas nos participantes n\u00e3o transfundidos (NT) (-228 ng\/ml na semana 24) sugerem que o KER-050 pode afetar a homeostase do ferro por outros mecanismos que n\u00e3o a redu\u00e7\u00e3o das transfus\u00f5es. Num participante da TN a receber ICT, a ferritina basal diminuiu de 1632 ng\/ml para <500 ng\/ml ao longo de 32 semanas, levando \u00e0 descontinua\u00e7\u00e3o da ICT e acompanhada por um aumento da hemoglobina (Hgb) de 9,2 g\/dl na linha de base para 11,3 g\/dl no mesmo per\u00edodo. Noutro participante NT que n\u00e3o recebeu ICT, a ferritina diminuiu de 1094 ng\/ml na linha de base para 884 ng\/ml e 583 ng\/ml nas semanas 24 e 68, respetivamente, enquanto a Hgb aumentou gradualmente de 9,94 g\/dL na linha de base para 10,7 e 12,2 g\/dL nas semanas 24 e 68. <\/p>\n\n

O tratamento com KER-050 tamb\u00e9m foi associado a um aumento de BSAP, uma nova descoberta nesta popula\u00e7\u00e3o MDS que \u00e9 consistente com observa\u00e7\u00f5es anteriores em estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos e estudos em volunt\u00e1rios saud\u00e1veis. Apesar de alguma heterogeneidade, foram observados aumentos m\u00e9dios de 8,47% e 10,4% \u00e0s semanas 24 e 48, respetivamente; tr\u00eas participantes com resposta eritroide tiveram aumentos no BSAP de \u226530% nestes pontos de tempo. As altera\u00e7\u00f5es observadas no BSAP sugerem que o KER-050 tamb\u00e9m actua sobre as c\u00e9lulas progenitoras osteog\u00e9nicas, o que poderia levar a melhorias funcionais no OHN.<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Kassim AA, et al: Transplante de Medula \u00d3ssea Haploid\u00eantico de Intensidade Reduzida em Adultos com Doen\u00e7a Falciforme Grave: BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n
  2. Scott HS, et al: ERG \u00e9 um novo gene de predisposi\u00e7\u00e3o para fal\u00eancia da medula \u00f3ssea e malignidade hematol\u00f3gica. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n\n\n\n
  3. Chee LCY, et al: O tratamento reduziu a sobrecarga de ferro e aumentou a fosfatase alcalina espec\u00edfica do osso em participantes com MDS de baixo risco, apoiando o potencial para restaurar o equil\u00edbrio do nicho osteohematopoi\u00e9tico. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024; 12(1): 28-29 (publicado em 12.3.24, antes da impress\u00e3o)<\/em><\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    <\/p>\n\n

    Imagem da capa: Rick Jan Kluitenberg, wikimedia<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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