{"id":376482,"date":"2024-04-11T00:01:00","date_gmt":"2024-04-10T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/ultrapassar-os-limites-investigacao-fundamental-diagnostico-e-terapia\/"},"modified":"2024-04-24T23:33:25","modified_gmt":"2024-04-24T21:33:25","slug":"ultrapassar-os-limites-investigacao-fundamental-diagnostico-e-terapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/ultrapassar-os-limites-investigacao-fundamental-diagnostico-e-terapia\/","title":{"rendered":"Ultrapassar os limites – investiga\u00e7\u00e3o fundamental, diagn\u00f3stico e terapia"},"content":{"rendered":"\n

O lema do Congresso Su\u00ed\u00e7o de Oncologia e Hematologia <\/em>(SOHC), recentemente realizado, foi “Ultrapassar fronteiras em conjunto”. Foi e continua a ser feita muita investiga\u00e7\u00e3o para proporcionar aos doentes oncol\u00f3gicos e hematol\u00f3gicos um bom progn\u00f3stico com uma boa qualidade de vida. As novas descobertas na investiga\u00e7\u00e3o fundamental s\u00e3o t\u00e3o promissoras como as possibilidades futuras no diagn\u00f3stico e na terapia.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A procura crescente de transfus\u00f5es de plaquetas (PLT) exige uma alternativa segura \u00e0s d\u00e1divas de sangue e PLT. A produ\u00e7\u00e3o in vitro de plaquetas est\u00e1 atualmente a ser investigada, mas uma solu\u00e7\u00e3o comercialmente vi\u00e1vel \u00e9 dificultada pelas limita\u00e7\u00f5es da produ\u00e7\u00e3o em grande escala e pelo custo. No congresso foi apresentada uma solu\u00e7\u00e3o escal\u00e1vel que produz eficazmente um concentrado de plaquetas (CP) a partir de megacari\u00f3citos maduros (MK) em menos de duas horas [1]. Para este efeito, as c\u00e9lulas CD34+ humanas foram semeadas num meio isento de xeno com trombopoietina para diferencia\u00e7\u00e3o em MK e transferidas para o reator de leito rotativo modificado da HemostOD – que consiste num prato com microestruturas – num bioreactor de 200 ml durante duas horas a 900 rpm. Os PLT de controlo provinham de dadores saud\u00e1veis (PLT de sangue) ou foram gerados utilizando um chip microflu\u00eddico (CHIP-PLT). A ativa\u00e7\u00e3o dos PLT foi realizada com ADP + p\u00e9ptido agonista PAR1 e analisada por citometria de fluxo (CF). O estudo farmacocin\u00e9tico foi realizado em ratinhos imunodeficientes tratados com clodronato. Foi demonstrado que as plaquetas funcionais no bioreactor HemostOD se transformam em tromb\u00f3citos funcionais no espa\u00e7o de duas horas, que t\u00eam as mesmas propriedades que as PLT do sangue. O bioreactor, em combina\u00e7\u00e3o com a linha de c\u00e9lulas MK humanas patenteada pela empresa, tem assim o potencial de permitir a produ\u00e7\u00e3o de plaquetas para utiliza\u00e7\u00e3o cl\u00ednica em grande escala com uma fonte ilimitada e est\u00e1vel de megacari\u00f3citos.<\/p>\n\n

Sa\u00fade das articula\u00e7\u00f5es na hemofilia A<\/h3>\n\n

As les\u00f5es articulares na hemofilia A s\u00e3o causadas por hemorragias intra-articulares (BIA) repetidas. Como n\u00e3o existe tratamento para reduzir a sinovite hemorr\u00e1gica, a preven\u00e7\u00e3o da hemorragia \u00e9 crucial para manter a sa\u00fade das articula\u00e7\u00f5es. Isto requer uma terapia mais direccionada. J\u00e1 foi demonstrado que a abla\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica da prote\u00edna S (PS) protege os ratinhos hemof\u00edlicos de hemorragias, em particular da BIA. Tamb\u00e9m que a redu\u00e7\u00e3o da PS por um pequeno ARN de interfer\u00eancia previne a hemartrose aguda em ratinhos com hemofilia A (HA) e melhora a hemostase em primatas n\u00e3o humanos com hemofilia adquirida. Al\u00e9m disso, a redu\u00e7\u00e3o de PS melhorou a produ\u00e7\u00e3o de trombina em modelos humanos de HA ex vivo. Os efeitos do AG de PS na sa\u00fade das articula\u00e7\u00f5es foram agora investigados utilizando um modelo de rato de hemartrose cr\u00f3nica (CH) [2].<\/p>\n\n

Camundongos HA (F8-\/-), camundongos HA com abla\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica de PS (F8-\/-Pros1-\/-) e camundongos WT foram submetidos a CH por tr\u00eas hemorragias articulares induzidas com sete dias de intervalo. A histologia, a imunocolora\u00e7\u00e3o, a microscopia eletr\u00f3nica (ME), as an\u00e1lises da lavagem das articula\u00e7\u00f5es e a sequencia\u00e7\u00e3o do ARN da sin\u00f3via foram realizadas no estado estacion\u00e1rio (SS) e no CH. Durante a CH, os di\u00e2metros das articula\u00e7\u00f5es aumentaram nos ratinhos F8-\/-, mas n\u00e3o nos ratinhos F8-\/-Pros1-\/- e WT. A histologia confirmou este resultado, uma vez que n\u00e3o ocorreram hemorragias nem sinovite nos ratinhos F8-\/-Pros1-\/-. A deposi\u00e7\u00e3o de ferro foi m\u00ednima em F8-\/-Pros1-\/- e n\u00e3o se registou eros\u00e3o da cartilagem. A camada de revestimento (LL) estava intacta em F8-\/-Pros1-\/- com CH, como demonstrado pela histologia e EM. No CH, os macr\u00f3fagos estavam presentes no LL dos ratinhos F8-\/-Pros1-\/- e WT e no subLL dos ratinhos F8-\/-. O n\u00edvel de citocinas inflamat\u00f3rias foi menor nas lavagens das articula\u00e7\u00f5es F8-\/-Pros1-\/- do que nas lavagens das articula\u00e7\u00f5es F8-\/-. No SS, o ARNm que codifica as prote\u00ednas envolvidas na reabsor\u00e7\u00e3o \u00f3ssea estava diminu\u00eddo, enquanto que as prote\u00ednas que codificam a comunica\u00e7\u00e3o celular e a forma\u00e7\u00e3o \u00f3ssea estavam aumentadas nos ratinhos F8-\/-Pros1-\/- versus F8-\/. Os ratinhos F8-\/-Pros1-\/- p\u00f3s-CH apresentaram uma regula\u00e7\u00e3o positiva dos genes envolvidos na ativa\u00e7\u00e3o dos macr\u00f3fagos, na regenera\u00e7\u00e3o \u00f3ssea e na remodela\u00e7\u00e3o dos tecidos, e uma regula\u00e7\u00e3o negativa dos genes envolvidos na angiog\u00e9nese e no crescimento dos fibroblastos. Em contraste com os ratinhos F8-\/-, a sin\u00f3via dos ratinhos F8-\/-Pros1-\/- mostrou uma express\u00e3o aumentada de pleiotrofina (PTN), um fator de crescimento\/diferencia\u00e7\u00e3o segregado envolvido no desenvolvimento \u00f3sseo e na repara\u00e7\u00e3o de tecidos. A PTN foi fortemente expressa no LL sinovial dos ratinhos F8-\/-Pros1-\/- em compara\u00e7\u00e3o com os ratinhos F8-\/- e WT. Estes dados mostram que o PS \u00e9 um fator importante que influencia a sa\u00fade das articula\u00e7\u00f5es no AH.<\/p>\n\n

Terapia celular para CLL<\/h3>\n\n

Os rearranjos estereotipados da cadeia leve da imunoglobulina (IG) utilizando o gene IGLV3-21 com a muta\u00e7\u00e3o G110R definem um subgrupo de doentes com leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC) com uma evolu\u00e7\u00e3o cl\u00ednica agressiva, um mau progn\u00f3stico e op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas limitadas. Esta muta\u00e7\u00e3o G110R \u00e9 um fator altamente espec\u00edfico na LLC e tem a capacidade \u00fanica de permitir a sinaliza\u00e7\u00e3o aut\u00f3noma do recetor de c\u00e9lulas B (BCR) atrav\u00e9s da media\u00e7\u00e3o de auto-interac\u00e7\u00f5es BCR homot\u00edpicas. Para melhorar o tratamento destes doentes, deve ser desenvolvido um produto de c\u00e9lulas T com recetor de antig\u00e9nio quim\u00e9rico (CAR) que vise seletivamente o neoep\u00edtopo IGLV3-21-G110R espec\u00edfico da LLC [3].<\/p>\n\n

As cadeias pesadas e leves de IG de um anticorpo IGLV3-21-G110R murino foram traduzidas para o formato de um fragmento de cadeia \u00fanica vari\u00e1vel (scFv) e foram produzidas constru\u00e7\u00f5es CAR murinas e humanizadas de segunda gera\u00e7\u00e3o. As constru\u00e7\u00f5es foram transduzidas em c\u00e9lulas T de dadores saud\u00e1veis e de doentes com LLC. O scFv gerado tinha a mesma afinidade de liga\u00e7\u00e3o que o anticorpo original. As c\u00e9lulas CAR-T dirigidas contra IGLV3-21-G110R derivadas de dadores saud\u00e1veis e de doentes com LLC eliminaram as linhas celulares que expressam IGLV3-21-G110R e as c\u00e9lulas prim\u00e1rias de LLC, mas n\u00e3o as c\u00e9lulas B policlonais saud\u00e1veis em ensaios de co-cultura in vitro, tal como detectado em ensaios de morte de c\u00e9lulas vivas e de secre\u00e7\u00e3o de IFN-\u03b3. N\u00e3o foram encontradas diferen\u00e7as de efic\u00e1cia entre a espinha dorsal do CAR murino e humanizado. As experi\u00eancias in vivo mostraram uma redu\u00e7\u00e3o significativa do crescimento de linhas celulares transplantadas ou de PBMCs prim\u00e1rias de doentes com LLC em modelos de xenoenxertos, acompanhada de uma sobreviv\u00eancia prolongada e mesmo da erradica\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a em 17% dos ratinhos. <\/p>\n\n

Nova esperan\u00e7a para os doentes com LMA<\/h3>\n\n

Atualmente, existem apenas algumas subst\u00e2ncias activas autorizadas dispon\u00edveis para doentes com LMA em reca\u00edda. A situa\u00e7\u00e3o \u00e9 exacerbada pela natureza rapidamente progressiva da LMA em caso de recidiva, o que limita seriamente o per\u00edodo de tempo para selecionar um regime de tratamento \u00f3timo. A farmacoscopia, um rastreio de f\u00e1rmacos ex vivo baseado em imagens, foi anteriormente proposta como uma nova ferramenta para a sele\u00e7\u00e3o do tratamento numa variedade de doen\u00e7as malignas hematol\u00f3gicas, mas nunca foi testada prospectivamente em doentes com LMA recidivante [4]. As amostras leuc\u00e9micas derivadas de doentes foram agora submetidas ao rastreio farmacosc\u00f3pico para fazer recomenda\u00e7\u00f5es de tratamento para 30 reca\u00eddas em 24 doentes com LMA que tinham esgotado todas as op\u00e7\u00f5es de tratamento padr\u00e3o. Foi investigado se a farmacoscopia pode ser utilizada dentro do curto per\u00edodo de tempo dispon\u00edvel para a recidiva da LMA, com que frequ\u00eancia as terap\u00eauticas recomendadas podem ser iniciadas com uma cobertura financeira adequada e se proporcionam um benef\u00edcio cl\u00ednico duradouro.<\/p>\n\n

A farmacoscopia forneceu recomenda\u00e7\u00f5es de tratamento num prazo m\u00e9dio de cinco dias ap\u00f3s a colheita da amostra. Em 17 dos 30 casos de rastreio (56,7%), os doentes receberam o tratamento recomendado pela farmacoscopia. Os seis medicamentos mais frequentemente recomendados, por ordem decrescente, foram o navitoclax, o venetoclax, a omacetaxina, a cladribina, o carfilzomib e o panobinostato. Os doentes que receberam um regime recomendado apresentaram taxas mais elevadas de remiss\u00e3o completa e uma sobreviv\u00eancia global mais longa do que os doentes que receberam terapia convencional. O desempenho de um regime de medicamentos durante o rastreio de medicamentos ex vivo pode ser quantificado pela pontua\u00e7\u00e3o de farmacoscopia integrada (i-PCY). Esta pontua\u00e7\u00e3o provou ser um excelente preditor da resposta cl\u00ednica: os doentes que receberam um regime com uma pontua\u00e7\u00e3o i-PCY acima da m\u00e9dia tiveram uma taxa significativamente mais elevada de remiss\u00e3o completa e uma sobreviv\u00eancia global significativamente mais longa.<\/p>\n\n

Suic\u00eddio assistido em doentes com cancro do p\u00e2ncreas<\/h3>\n\n

A legaliza\u00e7\u00e3o do suic\u00eddio assistido (SA) \u00e9 um dos temas mais discutidos no dom\u00ednio da \u00e9tica m\u00e9dica a n\u00edvel mundial. Existem poucos dados sobre a evolu\u00e7\u00e3o e as tend\u00eancias a longo prazo dos doentes que foram submetidos a eutan\u00e1sia devido a cancro do p\u00e2ncreas [5]. Utilizando dados do Instituto Federal de Estat\u00edstica durante um per\u00edodo de 20 anos, foi efectuada uma an\u00e1lise de todos os \u00f3bitos, todos os \u00f3bitos relacionados com cancro, todos os \u00f3bitos relacionados com PC e todos os \u00f3bitos por EA. De facto, a doen\u00e7a subjacente mais comum \u00e0 EA era de natureza oncol\u00f3gica. O subtipo mais comum foi o cancro do pulm\u00e3o, seguido do cancro colorrectal, do cancro da mama e do cancro da pr\u00f3stata. Das cinco doen\u00e7as oncol\u00f3gicas mais comuns subjacentes \u00e0 EA relacionada com o cancro, o CP foi o quinto subtipo mais comum. Durante o per\u00edodo de estudo, o n\u00famero de EA relacionados com o PC aumentou significativamente. A propor\u00e7\u00e3o de EA relacionados com PC em rela\u00e7\u00e3o a todas as mortes relacionadas com PC aumentou de 0,2% no in\u00edcio do per\u00edodo de estudo para 2,4%. Durante o per\u00edodo de estudo de 20 anos, a propor\u00e7\u00e3o de pessoas que escolheram uma EA relacionada com o PC aumentou doze vezes. No entanto, a SA \u00e9 ainda rara em doentes com CP e representa menos de 3% de todas as mortes relacionadas com o CP.<\/p>\n\n

Congresso: Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC) 2023<\/em><\/p>\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n

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  1. Humbert M, et al.: Modified Rotating Bed Reactor Compatible with an Industrializable and Scalable Manufacturing of Lab-Grown Platelets. Abstract 185. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.<\/li>\n\n\n\n
  2. Eladani RP, et al.: Genetic ablation of anticoagulant protein S promotes joint health in hemophilia A. Abstract 274. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.<\/li>\n\n\n\n
  3. Schultheiss C, et al.: Mutation-specific CAR T cells as precision cell therapy for IGLV3-21-G110R expressing high-risk chronic lymphocytic leukemia. Abstract 183. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 3.<\/li>\n\n\n\n
  4. Schmid J, et al.: Pharmacoscopy-guided treatment for acute myeloid leukemia patients that have exhausted all registered therapeutic options \u2013 a novel approach to an unmet clinical need. Abstract 238. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 6.<\/li>\n\n\n\n
  5. Rahimzadeh P, et al.: Assisted Suicide in Patients with Pancreatic Cancer: Swiss Data from a 20-year Experience (1999\u20132018). Abstract 180. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 8.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024; 12(1): 24\u201325 (publicado em 11.3.24, antes da impress\u00e3o)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    O lema do Congresso Su\u00ed\u00e7o de Oncologia e Hematologia (SOHC), recentemente realizado, foi “Ultrapassar fronteiras em conjunto”. Foi e continua a ser feita muita investiga\u00e7\u00e3o para proporcionar aos doentes oncol\u00f3gicos…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":376487,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Hematologia","footnotes":""},"category":[11521,11365,11379,11529,11551],"tags":[25921,18063,74813],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-376482","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-estudos","category-hematologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-cll-pt-pt","tag-hematologia","tag-investigacao-de-base","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-11 01:22:03","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":376494,"slug":"superar-las-fronteras-investigacion-basica-diagnostico-y-terapia","post_title":"Superar las fronteras: investigaci\u00f3n b\u00e1sica, diagn\u00f3stico y terapia","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/superar-las-fronteras-investigacion-basica-diagnostico-y-terapia\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/376482","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=376482"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/376482\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":378179,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/376482\/revisions\/378179"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/376487"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=376482"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=376482"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=376482"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=376482"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}