{"id":376745,"date":"2024-04-09T00:01:00","date_gmt":"2024-04-08T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=376745"},"modified":"2024-04-08T21:04:54","modified_gmt":"2024-04-08T19:04:54","slug":"a-evolucao-das-opcoes-terapeuticas-continua","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-evolucao-das-opcoes-terapeuticas-continua\/","title":{"rendered":"A evolu\u00e7\u00e3o das op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas continua"},"content":{"rendered":"\n

Os mim\u00e9ticos da incretina s\u00e3o uma op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica atractiva, particularmente para o subgrupo de diab\u00e9ticos tipo 2 com excesso de peso, uma vez que n\u00e3o s\u00f3 t\u00eam efeitos hipoglicemiantes como tamb\u00e9m demonstraram benef\u00edcios cl\u00ednicos em termos de controlo de peso e outros par\u00e2metros. Para al\u00e9m de v\u00e1rios agonistas dos receptores GLP-1, est\u00e1 agora tamb\u00e9m dispon\u00edvel um agonista duplo GIP\/GLP-1 para a indica\u00e7\u00e3o de diabetes tipo 2.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A abordagem centrada no doente \u00e9 a preferida na gest\u00e3o atual da diabetes. Gra\u00e7as \u00e0 evolu\u00e7\u00e3o das op\u00e7\u00f5es de tratamento, a escolha do medicamento pode ser adaptada individualmente \u00e0s caracter\u00edsticas do doente. Os objectivos do tratamento h\u00e1 muito que ultrapassaram o bom controlo da glicemia; est\u00e3o tamb\u00e9m a ser feitos outros ajustes para prevenir complica\u00e7\u00f5es relacionadas com a diabetes e melhorar a qualidade de vida. Cerca de 90% das pessoas com diabetes tipo 2 t\u00eam excesso de peso e a obesidade \u00e9 considerada um dos principais factores de risco para o desenvolvimento da diabetes tipo 2 [1]. Estudos mostram que uma redu\u00e7\u00e3o de peso de 5-10% melhora o valor da HbA1c<\/sub> e os factores de risco cardiovascular [2\u20134]. Neste contexto, a redu\u00e7\u00e3o da glicemia e do peso corporal s\u00e3o objectivos terap\u00eauticos intimamente ligados [5]. Os medicamentos \u00e0 base de incretina, como os agonistas dos receptores GLP-1 (GLP-1-RA) ou os agonistas duplos GIP\/GLP-1, n\u00e3o s\u00e3o apenas utilizados para o controlo glic\u00e9mico, mas tamb\u00e9m t\u00eam um efeito supressor do apetite e oferecem outros benef\u00edcios (Fig. 1 <\/strong>). <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Efeito da incretina atrav\u00e9s das hormonas pept\u00eddicas GLP-1 e GIP <\/h3>\n\n

O chamado efeito de incretina \u00e9 um aumento da secre\u00e7\u00e3o de insulina com a ingest\u00e3o de glucose por via ent\u00e9rica em compara\u00e7\u00e3o com a parent\u00e9rica ou, por outras palavras, \u00e9 a diferen\u00e7a na resposta das c\u00e9lulas beta entre a administra\u00e7\u00e3o oral e intravenosa de glucose no contexto de um teste de toler\u00e2ncia \u00e0 glucose [6]. O pept\u00eddeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 \u00e9 uma hormona pept\u00eddica que, juntamente com o pept\u00eddeo insulinotr\u00f3pico dependente da glicose (GIP), \u00e9 a hormona mais importante para o efeito incretina. Os agonistas do recetor de GLP-1 (GLP-1-RA) s\u00e3o polip\u00e9ptidos sint\u00e9ticos que actuam como agonistas do recetor de GLP-1 e s\u00e3o tamb\u00e9m conhecidos como mim\u00e9ticos da incretina [6]. Os AR GLP-1 atualmente dispon\u00edveis para o tratamento da diabetes tipo 2 n\u00e3o s\u00f3 provaram ser eficazes em termos de controlo da HbA1c<\/sub>, como tamb\u00e9m promovem a perda de peso [8]. Al\u00e9m disso, grandes estudos de par\u00e2metros cardiovasculares (CVOT) demonstraram que os GLP-1-RA reduzem os eventos cardiovasculares graves, bem como os efeitos antidiab\u00e9ticos cl\u00e1ssicos e outros efeitos [9\u201311]. A utiliza\u00e7\u00e3o terap\u00eautica das hormonas incretinas centrou-se inicialmente, durante muito tempo, no GLP-1 [12]. O GIP s\u00f3 se tornou o foco da investiga\u00e7\u00e3o e da aten\u00e7\u00e3o cl\u00ednica com o desenvolvimento de agonistas duplos, como o tirzepatide, que pode ativar o recetor do GIP, bem como o recetor do GLP-1 [12]. <\/p>\n\n

Agonistas dos receptores GLP-1 de curta e longa dura\u00e7\u00e3o de a\u00e7\u00e3o <\/h3>\n\n

V\u00e1rios AR GLP-1 est\u00e3o atualmente autorizados para o tratamento subcut\u00e2neo ou oral da diabetes tipo 2 (Quadro 1) <\/strong>. Os AR GLP-1 podem ser combinados com metformina e outros agentes antidiab\u00e9ticos orais (exceto inibidores da DPP-4) e\/ou insulinas basais. Tem-se revelado \u00fatil distinguir entre os AR GLP-1 de a\u00e7\u00e3o curta e de a\u00e7\u00e3o prolongada [13]. Os GLP-1-RA de a\u00e7\u00e3o curta caracterizam-se por uma semi-vida de elimina\u00e7\u00e3o relativamente curta e s\u00e3o injectados pelo menos uma vez por dia. No entanto, existem fases num per\u00edodo de 24 horas durante as quais as concentra\u00e7\u00f5es circulantes da subst\u00e2ncia ativa s\u00e3o baixas. Em contrapartida, os AR GLP-1 de a\u00e7\u00e3o prolongada caracterizam-se por flutua\u00e7\u00f5es relativamente pequenas ao longo do dia (ou da semana). A relev\u00e2ncia da distin\u00e7\u00e3o entre GLP-1-RA de a\u00e7\u00e3o curta e de a\u00e7\u00e3o longa reside na influ\u00eancia diferente nos aumentos de glicose p\u00f3s-prandiais: os GLP-1-RA de a\u00e7\u00e3o curta reduzem-nos atrav\u00e9s de um atraso sustentado no esvaziamento g\u00e1strico e os GLP-1-RA de a\u00e7\u00e3o longa atrav\u00e9s da estimula\u00e7\u00e3o da secre\u00e7\u00e3o de insulina e da supress\u00e3o da secre\u00e7\u00e3o de glucagon [13]. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Combina\u00e7\u00e3o de GLP-1-RA com insulina basal<\/h3>\n\n

As combina\u00e7\u00f5es fixas de insulina de a\u00e7\u00e3o prolongada mais GLP-1-RA ou combina\u00e7\u00f5es livres (simult\u00e2neas ou consecutivas) oferecem vantagens sobre a insulinoterapia intensificada com insulina prandial e basal em termos de ades\u00e3o ao tratamento, taxas de hipoglicemia, progress\u00e3o do peso e consumo de insulina. No entanto, os efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais ocorreram mais frequentemente do que com a terap\u00eautica com insulina intensificada [13,16]. Uma meta-an\u00e1lise recente mostrou que as combina\u00e7\u00f5es de insulina basal com os AR GLP-1 de a\u00e7\u00e3o prolongada eram superiores \u00e0s combina\u00e7\u00f5es de insulina basal com os AR GLP-1 de a\u00e7\u00e3o curta em termos de redu\u00e7\u00e3o do peso, redu\u00e7\u00e3o da HbA1c<\/sub>, diminui\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de glicose em jejum e efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais [14,15].<\/p>\n\n

Dual GIP\/GLP-1-RA: Twinkretin em ascens\u00e3o <\/h3>\n\n

Estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos, em que a administra\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de GLP-1 e GIP melhorou o controlo da glicose e o peso corporal em compara\u00e7\u00e3o com a respectiva monoterapia, levaram a uma crescente aten\u00e7\u00e3o a esta abordagem terap\u00eautica na diabetes tipo 2 [25\u201327]. A tirzepatide, um agonista de recetor duplo que combina os efeitos do p\u00e9ptido insulinotr\u00f3pico dependente da glicose (GIP) e do GLP-1-RA liraglutide numa nova mol\u00e9cula, alcan\u00e7ou um avan\u00e7o na aplica\u00e7\u00e3o cl\u00ednica [13,14]. Esta Twinkretina pode ligar-se e ativar tanto os receptores GIP como os receptores GLP-1 [17]. Os estudos SURPASS mostram que a tirzepatide melhora significativamente o controlo glic\u00e9mico e reduz consideravelmente o peso corporal em doentes com diabetes tipo 2 [5]. Trata-se de ensaios cl\u00ednicos de fase III sobre a efic\u00e1cia e a seguran\u00e7a do GIP-\/GLP-1-RA. Tirzepatide 5, 10 e 15 mg foi investigado em monoterapia e em combina\u00e7\u00e3o com agentes antidiab\u00e9ticos orais aprovados e\/ou insulina num grupo de doentes com diabetes de tipo 2: no SURPASS 1 e SURPASS 5 vs. placebo, no SURPASS 2 vs. semaglutide, no SURPASS 3 vs. insulina degludec, no SURPASS 4 vs. insulina glargina em doentes com risco cardiovascular aumentado [18\u201322]. Os dados de seguran\u00e7a indicam que a tirzepatide \u00e9 geralmente bem tolerada, tem um perfil de efeitos secund\u00e1rios gastrointestinais compar\u00e1vel ao dos AR GLP-1 atualmente dispon\u00edveis e est\u00e1 associada a uma baixa taxa de eventos hipoglic\u00e9micos** [18\u201322].<\/p>\n\n

** exceto em combina\u00e7\u00e3o com uma sulfonilureia ou insulina glargina<\/em><\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Hartmann B, et al: Diabetes magra em adultos de meia-idade: uma an\u00e1lise conjunta dos registos alem\u00e3es DIVE e DPV. PLoS One 2017; 12: e0183235. <\/li>\n\n\n\n
  2. Lean ME, et al: Controlo de peso orientado pelos cuidados prim\u00e1rios para a remiss\u00e3o da diabetes tipo 2 (DiRECT): um ensaio aleat\u00f3rio de grupo aberto. Lancet 2018; 391: 541-551. <\/li>\n\n\n\n
  3. Van Gaal L, Scheen A: Weight management in type 2 diabetes: current and emerging approaches to treatment. Diabetes Care 2015; 38: 1161- 1172. <\/li>\n\n\n\n
  4. Grupo de Investiga\u00e7\u00e3o Look AHEAD. Gregg EW, et al: Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fit ness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 913- 921.<\/li>\n\n\n\n
  5. Aberle J, et al: Tirzepatide: Tirzepatide: agonista do recetor GIP\/GLP-1 para o tratamento da diabetes tipo 2 – programa de estudo SURPASS. Diabetol Metabolism 2023; 18: 461-474.<\/li>\n\n\n\n
  6. Flexikon: Inkretin, https:\/\/flexikon.doccheck.com\/de\/Inkretin,<\/a>(\u00faltimo acesso em 28\/02\/2024) <\/li>\n\n\n\n
  7. Gallwitz B: Perspectivas cl\u00ednicas sobre a utiliza\u00e7\u00e3o do agonista do recetor GIP\/GLP-1 tirzepatide para o tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade. Frente. Endocrinol 2022, 13:1004044. https:\/\/www.frontiersin.org\/journals\/endocrinology\/articles\/10.3389\/fendo.2022.1004044\/full#B47,<\/a>(\u00faltimo acesso em 28\/02\/2024)<\/li>\n\n\n\n
  8. Nauck MA, Meier JJ: Gest\u00e3o da doen\u00e7a end\u00f3crina: Os agonistas do GLP-1 s\u00e3o todos iguais no tratamento da diabetes tipo 2? Eur J Endocrinol 2019; 181: R211-R234. <\/li>\n\n\n\n
  9. Marso SP, et al: Liraglutide e resultados cardiovasculares na diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.<\/li>\n\n\n\n
  10. Marso SP, et al: Semaglutide e resultados cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844.<\/li>\n\n\n\n
  11. Gerstein HC, et al: Dulaglutide e resultados renais na diabetes tipo 2: Uma an\u00e1lise explorat\u00f3ria do estudo REWIND randomizado e controlado por placebo. Lancet 2019; 394: 131-138.<\/li>\n\n\n\n
  12. Nauck, M: Agonistas da incretina: De dica privilegiada a bestseller em 30 anos. Dtsch Arztebl 2023; 120(44): [6]; DOI: 10.3238\/PersDia.2023.11.03.01 <\/li>\n\n\n\n
  13. Landgraf R, et al: Terapia da diabetes tipo 2 [Treatment of type 2 diabetes]. Diabetologia 2023: 1-38. <\/li>\n\n\n\n
  14. Landgraf R, et al: Terapia da diabetes tipo 2 [Treatment of type 2 diabetes]. Diabetologia 2022; 18(5): 623-656. <\/li>\n\n\n\n
  15. Huthmacher JA, Meier JJ, Nauck MA: Efficacy and safety of short- and long-acting glucagon-like peptide 1 recetor agonists on a background of basal insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2020; 43: 2303-2312. <\/li>\n\n\n\n
  16. Maiorino MI, et al: Terapia combinada de agonista do recetor de insulina e pept\u00eddeo semelhante ao glucagon1 em diabetes tipo 2: uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica e meta-an\u00e1lise de ensaios cl\u00ednicos randomizados. Diabetes Care 2017; 40: 614-624. <\/li>\n\n\n\n
  17. Coskun T, et al: LY3298 176, um novo agonista duplo do recetor GIP e GLP-1 para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2: Da descoberta \u00e0 prova cl\u00ednica de conceito. Mol Metab 2018; 18: 3-14.<\/li>\n\n\n\n
  18. Rosenstock J, et al: Efic\u00e1cia e seguran\u00e7a de um novo agonista duplo dos receptores GIP e GLP-1 tirzepatide em doentes com di abetes de tipo 2 (SURPASS-1): um ensaio de fase 3, aleat\u00f3rio e em dupla oculta\u00e7\u00e3o. Lancet 2021; 398: 143-155.<\/li>\n\n\n\n
  19. Dahl D, et al: Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: The SURPASS-5 Randomised Clinical Trial. JAMA 2022; 327: 534-545.<\/li>\n\n\n\n
  20. Frias JP, et al: Tirzepatide versus semaglutide uma vez por semana em pacientes com diabetes tipo 2. N Engl J Med 2021; 385: 503-515.<\/li>\n\n\n\n
  21. Ludvik B, et al: Tirzepatide uma vez por semana versus insulina degludec uma vez por dia como complemento \u00e0 metformina com ou sem inibidores SGLT2 em pacientes com diabetes tipo 2 (SURPASS-3): um ensaio de fase 3 aleat\u00f3rio, aberto, de grupo paralelo. Lancet 2021; 398: 583-598.<\/li>\n\n\n\n
  22. Del Prato S, et al: Tirzepatide versus insulina glargina na diabetes tipo 2 e risco cardiovascular aumentado (SURPASS-4): um ensaio de fase 3, multic\u00eantrico, aberto, de grupo paralelo. Lancet 2021; 398: 1811-1824. <\/li>\n\n\n\n
  23. Informa\u00e7\u00f5es sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(\u00faltimo acesso em 28\/02\/2024) <\/li>\n\n\n\n
  24. Nauck MA, et al: A hist\u00f3ria em evolu\u00e7\u00e3o das incretinas (GIP e GLP-1) na doen\u00e7a metab\u00f3lica e cardiovascular: Uma atualiza\u00e7\u00e3o fisiopatol\u00f3gica. Diabetes Obes Metab 2021; 23 Suppl 3: 5-29.<\/li>\n\n\n\n
  25. Bokvist K, et al. LY3298176, um novo coagonista GIP\/GLP-1 de longa dura\u00e7\u00e3o de a\u00e7\u00e3o, mostra uma maior atividade na perda de peso e na utiliza\u00e7\u00e3o de energia, mantendo a sua efic\u00e1cia no controlo glic\u00e9mico. Diabetologia 2017; 60 (Suppl. 1): S399. <\/li>\n\n\n\n
  26. Finan B, et al: Incretinas duplas unimoleculares maximizam os benef\u00edcios metab\u00f3licos em roedores, macacos e humanos. Sci Transl Med 2013; 5: 209ra151. <\/li>\n\n\n\n
  27. Tsch\u00f6p MH, et al: Polifarm\u00e1cia unimolecular para o tratamento da diabetes e da obesidade. Cell Metab 2016; 24: 51-62.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    PR\u00c1TICA DE CL\u00cdNICA GERAL 2024; 19(3): 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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