{"id":377729,"date":"2024-04-26T00:01:00","date_gmt":"2024-04-25T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=377729"},"modified":"2024-04-19T10:51:52","modified_gmt":"2024-04-19T08:51:52","slug":"opcoes-de-tratamento-actuais-e-futuras","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/opcoes-de-tratamento-actuais-e-futuras\/","title":{"rendered":"Op\u00e7\u00f5es de tratamento actuais e futuras"},"content":{"rendered":"\n

Vinte por cento da popula\u00e7\u00e3o tem concentra\u00e7\u00f5es elevadas de Lp(a), que est\u00e3o associadas a um risco acrescido de doen\u00e7a cardiovascular. Atualmente, n\u00e3o existe nenhuma terapia farmacol\u00f3gica aprovada pela FDA ou pela EMA para reduzir as concentra\u00e7\u00f5es elevadas de Lp(a). Os actuais agentes hipolipemiantes t\u00eam poucas ou nenhumas propriedades de redu\u00e7\u00e3o da Lp(a).<\/strong><\/p>\n\n\n\n

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Inicie o teste CME<\/a><\/div>\n<\/div>\n\n\t<\/div>\n\t<\/div>\n\n

A lipoprote\u00edna(a) [Lp(a)] elevada no sangue, definida como uma concentra\u00e7\u00e3o \u226550 mg\/dl, ocorre em cerca de 20% das pessoas em todo o mundo e \u00e9 um fator de risco gen\u00e9tico e independente, frequentemente subestimado, para a doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica prematura (ASCVD) e estenose da v\u00e1lvula a\u00f3rtica [1]. Estruturalmente, a Lp(a) \u00e9 semelhante \u00e0 lipoprote\u00edna de baixa densidade (LDL), mas com a adi\u00e7\u00e3o da glicoprote\u00edna apolipoprote\u00edna(a) [apo(a)]. Este tem uma semelhan\u00e7a evolutiva com o plasminog\u00e9nio e est\u00e1 ligado \u00e0 apolipoprote\u00edna B-100 da part\u00edcula LDL. Embora as part\u00edculas de Lp(a) e de LDL tenham em comum o componente apoB, o recetor de LDL n\u00e3o parece desempenhar um papel significativo na depura\u00e7\u00e3o da Lp(a). O local exato e a via metab\u00f3lica do catabolismo e da elimina\u00e7\u00e3o da Lp(a) s\u00e3o ainda desconhecidos – mas presume-se que o rim esteja envolvido na depura\u00e7\u00e3o da Lp(a) [2].<\/p>\n\n

Dados de estudos de coorte, estudos cl\u00ednicos, meta-an\u00e1lises e estudos gen\u00e9ticos mostram uma forte correla\u00e7\u00e3o entre Lp(a) elevada e doen\u00e7a cardiovascular ateroscler\u00f3tica (ASCVD). <\/p>\n\n

Tr\u00eas grandes estudos de coorte, nomeadamente o Copenhagen City Heart Study<\/em> (CCHS) [3], o Emerging Risk Factors Collaboration [4] e dados do UK Biobank [5], mostraram um aumento do risco de ASCVD com n\u00edveis crescentes de Lp(a). <\/p>\n\n

Dados de concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a)<\/strong><\/td><\/tr>
No artigo, a concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a) \u00e9 indicada nas mesmas unidades que o estudo correspondente. <\/td><\/tr>
A convers\u00e3o entre as unidades de medida (mg\/dl, nmol\/l) s\u00f3 \u00e9 poss\u00edvel at\u00e9 certo ponto, mas \u00e9 aceit\u00e1vel para fins cl\u00ednicos com um fator de 2,4 (1 mg\/dl de Lp(a) corresponde a cerca de 2,4 nmol\/l).<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Dois grandes estudos gen\u00e9ticos mostraram tamb\u00e9m uma poss\u00edvel rela\u00e7\u00e3o causal entre a Lp(a) e a doen\u00e7a coron\u00e1ria (CHD). Um estudo de caso-controlo do Precocious Coronary Artery Disease<\/em> (PROCARDIS) Cohort identificou duas variantes de LPA<\/em> associadas a concentra\u00e7\u00f5es elevadas de Lp(a) e a um risco acrescido de CHD [6]. Um estudo cl\u00e1ssico de aleatoriza\u00e7\u00e3o mendeliana de Copenhaga, constitu\u00eddo pelo CCHS, o Copenhagen General Population Study <\/em>(CGPS) e o Copenhagen Ischemic Heart Disease Study<\/em> (CIHDS), mostrou um aumento de 22% no risco de enfarte do mioc\u00e1rdio (MI) por duplica\u00e7\u00e3o da concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a) [7]. <\/p>\n\n

Uma meta-an\u00e1lise de tr\u00eas grandes popula\u00e7\u00f5es de estudos cl\u00ednicos com doentes com doen\u00e7a coron\u00e1ria, combinada com dados de outros estudos de preven\u00e7\u00e3o secund\u00e1ria, mostrou que as concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a) no quantil mais elevado estavam associadas a um risco 40% mais elevado de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) do que no quantil mais baixo [8]. Al\u00e9m disso, v\u00e1rios estudos de preven\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria e secund\u00e1ria encontraram um risco cardiovascular residual para a Lp(a) que \u00e9 independente do LDL-C [9\u201311]. <\/p>\n\n

As baixas concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a) devidas a muta\u00e7\u00f5es de perda de fun\u00e7\u00e3o no gene LPA<\/em>, que \u00e9 respons\u00e1vel pela s\u00edntese da apolipoprote\u00edna(a), parecem oferecer prote\u00e7\u00e3o contra as doen\u00e7as cardiovasculares [12,13]. <\/p>\n\n

Al\u00e9m disso, a Lp(a) \u00e9 o transportador predominante dos fosfol\u00edpidos oxidados (oxPL) no sangue, representando assim uma liga\u00e7\u00e3o potencial nos processos aterog\u00e9nicos. As oxPL s\u00e3o mediadores pr\u00f3-inflamat\u00f3rios que contribuem para a disfun\u00e7\u00e3o endotelial e a desestabiliza\u00e7\u00e3o da placa [14].<\/p>\n\n

Os estudos apresentados sugerem que a redu\u00e7\u00e3o da concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a) reduziria o risco de ASCVD. No entanto, a chamada hip\u00f3tese da Lp(a) ainda n\u00e3o foi comprovada por estudos cl\u00ednicos adequados. <\/p>\n\n

Terap\u00eauticas hipolipemiantes atualmente dispon\u00edveis para Lp(a) elevada<\/h3>\n\n

Terapias farmacol\u00f3gicas<\/strong><\/h4>\n\n

Os efeitos das estatinas<\/strong> na concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a) s\u00e3o muito heterog\u00e9neos e variam entre a aus\u00eancia de efeito [15] e uma ligeira redu\u00e7\u00e3o de cerca de 15% [16] e um ligeiro aumento de cerca de 15% [17,18]. A totalidade dos dados indica que as estatinas n\u00e3o t\u00eam influ\u00eancia significativa na concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a). <\/p>\n\n

A ezetimiba<\/strong> [19], os fibratos<\/strong> [20] e o \u00e1cido bemped\u00f3ico<\/strong> [21] tamb\u00e9m n\u00e3o t\u00eam qualquer efeito na concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a). <\/p>\n\n

Embora o \u00e1cido nicot\u00ednico (niacina) <\/strong>reduza as concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a) em cerca de 20% [22], j\u00e1 n\u00e3o \u00e9 utilizado devido \u00e0 falta de benef\u00edcio cl\u00ednico em dois estudos de resultados [23, 24]. <\/p>\n\n

Os \u00e1cidos gordos \u00f3mega 3<\/strong> (\u03c9-3FAs) n\u00e3o t\u00eam efeito nas concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a), mas um estudo piloto em 12 doentes com doen\u00e7a coron\u00e1ria e Lp(a) elevada (>50 mg\/dl) mostrou uma redu\u00e7\u00e3o da inflama\u00e7\u00e3o arterial com 3,6 g\/d de \u03c9-3FAs durante 12 semanas [25]. <\/p>\n\n

Existem provas limitadas do efeito das resinas de permuta de \u00e1cidos biliares<\/strong> na Lp(a), com um estudo de caso-controlo incorporado a mostrar um aumento de 21% [26] e outro pequeno estudo cruzado de 19 doentes a n\u00e3o mostrar qualquer efeito [27].<\/p>\n\n

Os anticorpos<\/strong> monoclonais PCSK9<\/strong> evolocumab [9] e alirocumab [28] reduzem ambos a concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a) em cerca de 25%, mas n\u00e3o est\u00e3o autorizados para esta indica\u00e7\u00e3o. O mesmo se aplica ao inclisiran,<\/strong> um inibidor siRNA-PCSK9, que reduz a Lp(a) em cerca de 20% [29]. <\/p>\n\n

O Mipomersen, <\/strong>um oligonucle\u00f3tido anti-sentido (ASO) contra a apolipoprote\u00edna B (apoB), pode reduzir a Lp(a) em cerca de 25%, mas s\u00f3 est\u00e1 aprovado nos EUA e apenas para a indica\u00e7\u00e3o de hipercolesterolemia familiar homozig\u00f3tica (hoFH) [30]. <\/p>\n\n

Os inibidores da prote\u00edna de transfer\u00eancia de \u00e9steres de colesterol (CETP)<\/strong> reduzem a Lp(a) [31], muito provavelmente atrav\u00e9s da redu\u00e7\u00e3o da taxa de produ\u00e7\u00e3o da apolipoprote\u00edna(a) [apo(a)] [32]. No entanto, n\u00e3o existe atualmente nenhum inibidor da CETP autorizado para qualquer indica\u00e7\u00e3o. O obicetrapib, um novo inibidor da CETP atualmente em fase 3 de desenvolvimento cl\u00ednico, pode reduzir a Lp(a) at\u00e9 56% [33]. <\/p>\n\n

A lomitapida,<\/strong> um inibidor da prote\u00edna de transfer\u00eancia de triglic\u00e9ridos microssomal (MTP) [34] e o evinacumab, <\/strong>um anticorpo contra a prote\u00edna 3 semelhante \u00e0 angiopoietina (ANGPTL3) [35], ambos aprovados para o tratamento da HFH, provocam uma ligeira redu\u00e7\u00e3o da Lp(a) de 13% e 5,5%, respetivamente.<\/p>\n\n

Apheresis<\/h4>\n\n

A af\u00e9rese de lipoprote\u00ednas \u00e9 muito eficaz na redu\u00e7\u00e3o tempor\u00e1ria da Lp(a) (redu\u00e7\u00e3o aguda de 60 a 85%, redu\u00e7\u00e3o permanente de 25 a 40% [1]) e na redu\u00e7\u00e3o das concentra\u00e7\u00f5es de LDL de 60 a 85%. A af\u00e9rese espec\u00edfica de Lp(a) \u00e9 o \u00fanico m\u00e9todo que remove seletivamente a Lp(a), mas s\u00f3 est\u00e1 dispon\u00edvel na R\u00fassia, onde foi desenvolvido [36]. <\/p>\n\n

A terap\u00eautica por af\u00e9rese \u00e9 pouco pr\u00e1tica e requer sess\u00f5es semanais ou quinzenais ao longo da vida, com uma dura\u00e7\u00e3o de duas a tr\u00eas horas [37]. \u00c9 tamb\u00e9m limitado pelo n\u00famero de centros equipados para efetuar o tratamento, est\u00e1 associado a riscos como hemorragias devido \u00e0 administra\u00e7\u00e3o de heparina e complica\u00e7\u00f5es da f\u00edstula arteriovenosa, e \u00e9 dispendioso [1]. <\/p>\n\n

Mais importante ainda, apesar de alguns pequenos estudos sugerirem um benef\u00edcio cl\u00ednico [38,39], ainda n\u00e3o existem estudos definitivos rigorosamente concebidos que demonstrem uma redu\u00e7\u00e3o na incid\u00eancia de enfarte do mioc\u00e1rdio em doentes com Lp(a) elevada por af\u00e9rese [37,40,41].<\/p>\n\n

Novas terapias para Lp(a) elevada <\/h3>\n\n

Oligonucle\u00f3tidos anti-sentido (ASO)<\/h4>\n\n

Pelacarsen (TQJ230): <\/strong>O Pelacarsen \u00e9 um oligonucle\u00f3tido anti-sentido (ASO) que tem como alvo o produto do RNA mensageiro (mRNA) do gene LPA<\/em>. Utiliza a tecnologia LICA (ligand-conjugated antisense) e est\u00e1 ligada covalentemente a uma mol\u00e9cula de a\u00e7\u00facar, o complexo trianten\u00e1rio de N-acetilgalactosamina (tri-GalNAc), que permite uma absor\u00e7\u00e3o r\u00e1pida e selectiva pelo recetor da asialoglicoprote\u00edna (ASGPR) na membrana celular dos hepat\u00f3citos [42]. Todos os ASOs s\u00e3o sequ\u00eancias de \u00e1cidos nucleicos de cadeia simples que se ligam ao ARN-alvo complementar atrav\u00e9s do emparelhamento de bases Watson-Crick e medeiam a sua destrui\u00e7\u00e3o selectiva atrav\u00e9s da ativa\u00e7\u00e3o da RNAase-H [43]. Isto reduz a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas. O pelacarsen \u00e9 ent\u00e3o libertado e pode procurar outro mRNA apo(a) (Fig. 1)<\/strong>.<\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Em estudos de fase 1\/2a, verificou-se que o pelacarsen reduziu os n\u00edveis de Lp(a) em 26,2% a 85,3% ap\u00f3s 30 dias em grupos de dose \u00fanica. Nos grupos com doses m\u00faltiplas, a redu\u00e7\u00e3o foi de 66 a 92% [44]. Al\u00e9m disso, foram observadas redu\u00e7\u00f5es significativas de oxPL-apoB, oxPL-apo(a), LDL-C e apoB-100. Um estudo de Fase 2 de determina\u00e7\u00e3o da dose mostrou uma redu\u00e7\u00e3o dependente da dose de Lp(a) em doentes com ASCVD e Lp(a) elevada, definida como \u226560 mg\/dl (150 nmol\/l). Ap\u00f3s 6 meses de tratamento, a redu\u00e7\u00e3o m\u00e9dia situava-se entre 35 e 80%. A redu\u00e7\u00e3o mais acentuada foi observada na dose mais elevada de 20 mg s.c. semanalmente. Em contrapartida, foi registado um aumento de 6% no grupo do placebo. Os efeitos tornaram-se vis\u00edveis a partir da 4\u00aa semana e atingiram n\u00edveis quase m\u00e1ximos ap\u00f3s 16 semanas. Os fosfol\u00edpidos oxidados pr\u00f3-inflamat\u00f3rios da apoB e da apo(a) foram tamb\u00e9m reduzidos at\u00e9 88 e 70%, respetivamente. Embora as concentra\u00e7\u00f5es de LDL-C e apoB tamb\u00e9m tenham sido ligeiramente reduzidas, foi posteriormente demonstrado que esta redu\u00e7\u00e3o se deveu principalmente a uma diminui\u00e7\u00e3o de Lp(a)-C ou Lp(a)-apoB. O n\u00e3o-Lp(a)-apoB n\u00e3o foi significativamente afetado [45]. <\/p>\n\n

At\u00e9 \u00e0 data, os acontecimentos adversos (EA) mais frequentemente notificados s\u00e3o reac\u00e7\u00f5es no local da inje\u00e7\u00e3o (ISR), mialgias, artralgias, desconforto p\u00f3s-inje\u00e7\u00e3o, infec\u00e7\u00f5es do trato urin\u00e1rio e cefaleias [46]. 27% dos doentes sofreram ISR, em compara\u00e7\u00e3o com 7% no grupo do placebo. <\/p>\n\n

Um ensaio de resultados cardiovasculares (CVOT) de fase 3 (Lp(a) HORIZON, NCT04023552) que investiga o efeito de pelacarsen 80 mg uma vez por m\u00eas nos principais eventos cardiovasculares em 8323 doentes com ASCVD (p\u00f3s-IAM, AVC isqu\u00e9mico ou doen\u00e7a arterial perif\u00e9rica) e Lp(a) \u226570 mg\/dl est\u00e1 atualmente em curso e espera-se que esteja conclu\u00eddo em meados de 2025 [47].<\/p>\n\n

RNAs de pequena interfer\u00eancia (siRNAs)<\/h4>\n\n

Olpasiran (AMG890): <\/strong>O Olpasiran \u00e9 um pequeno ARN de interfer\u00eancia (siRNA) conjugado com GalNAc que tem como alvo o produto mRNA do gene LPA<\/em>. Os siRNAs s\u00e3o mol\u00e9culas de cadeia dupla que destroem o mRNA visado atrav\u00e9s do complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC). O Olpasiran entra na c\u00e9lula atrav\u00e9s de um mecanismo endoss\u00f3mico, ap\u00f3s o qual entra no citosol e o ASGPR (ver acima) regressa \u00e0 superf\u00edcie celular. Uma vez no interior da c\u00e9lula, as duas cadeias de ARN s\u00e3o divididas numa cadeia n\u00e3o-matriz (cadeia sentido) e numa cadeia matriz (cadeia anti-sentido) pela a\u00e7\u00e3o do Argonauta 2 (AGO2), e a cadeia matriz \u00e9 incorporada no RISC, pronta a exercer uma atividade de degrada\u00e7\u00e3o do ARNm. A cadeia n\u00e3o-matriz \u00e9 degradada e a cadeia matriz volta a ligar-se ao seu alvo de ARNm atrav\u00e9s do emparelhamento de bases Watson-Crick [43]. Esta liga\u00e7\u00e3o induz a clivagem do ARNm alvo por AGO2 e a degrada\u00e7\u00e3o por exonucleases, o que, em \u00faltima an\u00e1lise, conduz a uma s\u00edntese reduzida de apo(a) (Fig. 2) <\/strong>. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Num estudo de fase 1, doses \u00fanicas de olpasiran foram bem toleradas e a redu\u00e7\u00e3o da Lp(a) de 71 a 97% foi mantida durante v\u00e1rios meses ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o [48].<\/p>\n\n

Um estudo de Fase 2 de determina\u00e7\u00e3o da dose com olpasiran mostrou uma redu\u00e7\u00e3o dependente da dose de Lp(a) em 281 doentes com ASCVD e concentra\u00e7\u00f5es elevadas de Lp(a), definidas como \u2265150 nmol\/l. O estudo OCEAN(a)-DOSE foi um estudo internacional aleat\u00f3rio, em dupla oculta\u00e7\u00e3o, controlado por placebo [49]. Os participantes foram aleatorizados para um grupo placebo ou para quatro grupos de doses diferentes de olpasiran: 10, 75 ou 225 mg de 12 em 12 semanas at\u00e9 \u00e0 semana 36 ou 225 mg de 24 em 24 semanas at\u00e9 \u00e0 semana 48. O per\u00edodo de tratamento foi de 48 semanas. O ponto final prim\u00e1rio foi a altera\u00e7\u00e3o percentual corrigida por placebo na Lp(a) ap\u00f3s 36 semanas. As redu\u00e7\u00f5es m\u00e9dias corrigidas por placebo variaram entre 71 e 101%. Especificamente, foram -70,5% com a dose de 10 mg, -97,4% com a dose de 75 mg, -101,1% com a dose de 225 mg e -100,5% com a dose de 225 mg a cada 24 semanas. Os efeitos quase m\u00e1ximos foram observados j\u00e1 na 4\u00aa semana. Verificou-se tamb\u00e9m uma redu\u00e7\u00e3o moderada do LDL-C (at\u00e9 24,8%) e da apoB (at\u00e9 18,9%), ambos corrigidos por placebo [49]. Os efeitos adversos mais comuns foram ISR, dor prim\u00e1ria e reac\u00e7\u00f5es de hipersensibilidade com reac\u00e7\u00f5es cut\u00e2neas locais. A ISR ocorreu em 17% dos doentes, em compara\u00e7\u00e3o com 11% no grupo do placebo.<\/p>\n\n

Os dados da extens\u00e3o do estudo foram apresentados na reuni\u00e3o anual da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) 2023 em Amesterd\u00e3o [50]. Foram investigados os efeitos do olpasiran na oxPL-apoB, o perfil de seguran\u00e7a alargado e o efeito do olpasiran nas concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a) para al\u00e9m da \u00faltima dose. Uma mediana de 276 doentes foi observada durante 86 semanas; 88% estavam j\u00e1 a tomar uma estatina, 52% ezetimiba e 24% um inibidor da PCSK9. O valor m\u00e9dio inicial do LDL-C era de 67,7 mg\/dl, o da Lp(a) de 261 nmol\/l e o da oxPL-apoB de 26,5 nmol\/l. Foi confirmada uma redu\u00e7\u00e3o dependente da dose de oxPL-apoB. A dose de 75 mg de 12 em 12 semanas mostrou uma altera\u00e7\u00e3o ajustada por placebo nas concentra\u00e7\u00f5es de oxPL-apoB de -89,7% e -100,2% ap\u00f3s 36 semanas e 48 semanas de seguimento, respetivamente. A dose de 225 mg de 12 em 12 semanas mostrou uma altera\u00e7\u00e3o de -92,3% e -104,7% ap\u00f3s 36 semanas e 48 semanas, respetivamente. Num per\u00edodo de acompanhamento de quase 1 ano ap\u00f3s a \u00faltima dose administrada (semana 36), verificou-se uma redu\u00e7\u00e3o sustentada dos n\u00edveis de Lp(a) de 40-50% para doses \u226575 mg a cada 12 semanas de olpasiran. Os doentes que receberam a dose explorat\u00f3ria de 225 mg de 24 em 24 semanas tamb\u00e9m apresentaram uma melhoria sustentada dos n\u00edveis de Lp(a), que regressaram gradualmente \u00e0 linha de base num per\u00edodo de acompanhamento de quase um ano ap\u00f3s a \u00faltima dose administrada.<\/p>\n\n

Em termos de seguran\u00e7a, a incid\u00eancia de acontecimentos adversos relacionados com o tratamento, tais como AEs relacionados com o f\u00edgado, mialgias e diabetes mellitus de in\u00edcio recente ou agravamento, foi compar\u00e1vel \u00e0 do placebo e consistente em todas as doses. Os \u00fanicos EA foram reac\u00e7\u00f5es de hipersensibilidade local e reac\u00e7\u00f5es no local da inje\u00e7\u00e3o [50].<\/p>\n\n

Um ensaio de resultados cardiovasculares (CVOT) de fase 3 (OCEAN(a), NCT05581303) est\u00e1 atualmente a ser realizado e espera-se que esteja conclu\u00eddo em dezembro de 2026 [51]. O estudo investiga a influ\u00eancia do olpasiran nos eventos cardiovasculares graves em 6000 pacientes com uma Lp(a) \u2265200 nmol\/l e com uma hist\u00f3ria de enfarte do mioc\u00e1rdio e\/ou revasculariza\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria com interven\u00e7\u00e3o coron\u00e1ria percut\u00e2nea (ICP) e pelo menos um fator de risco adicional.<\/p>\n\n

Zerlasiran (SLN360): <\/strong>O SNL360 \u00e9 um siRNA de 19 mers de cadeia dupla, estabilizado quimicamente, cujos ensaios pr\u00e9-cl\u00ednicos foram recentemente descritos em pormenor [52,53]. O estudo APOLLO, realizado em cinco centros nos EUA, Reino Unido e Austr\u00e1lia, \u00e9 um estudo em dupla oculta\u00e7\u00e3o, controlado por placebo, de dose \u00fanica ascendente, que avaliou a efic\u00e1cia e seguran\u00e7a do zerlasiran (SLN360) em doentes com DCV e n\u00edveis elevados de Lp(a), definidos como Lp(a) \u2265150 nmol\/l [54]. O objetivo prim\u00e1rio foi a redu\u00e7\u00e3o da Lp(a) ap\u00f3s 150 dias. Os par\u00e2metros secund\u00e1rios foram as altera\u00e7\u00f5es no LDL-C, apoB, LDL oxidado, marcadores inflamat\u00f3rios e plasminog\u00e9nio. Os doentes foram divididos em quatro grupos de oito participantes cada (dois receberam um placebo e seis receberam uma dose \u00fanica de 30, 100, 300 ou 600 mg de SLN360). Os EAs foram ligeiros e consistiram predominantemente em dores de cabe\u00e7a e reac\u00e7\u00f5es no local da inje\u00e7\u00e3o; foram observadas contagens elevadas de neutr\u00f3filos e n\u00edveis elevados de prote\u00edna C-reactiva em alguns doentes. Um participante que recebeu a dose mais baixa registou dois EAs graves (sAEs). Foram consideradas n\u00e3o relacionadas com o estudo (dores de cabe\u00e7a ap\u00f3s a vacina\u00e7\u00e3o contra o SARS-CoV-2 e complica\u00e7\u00f5es posteriores de colecistite).<\/p>\n\n

Foi observada uma elimina\u00e7\u00e3o quase completa da Lp(a) de forma dependente da dose, com uma redu\u00e7\u00e3o da Lp(a) de 98% e 96% nas duas doses mais elevadas de SNL360. O LDL-C foi igualmente reduzido em 21% e 26% com as duas doses mais elevadas, tal como a apoB. <\/p>\n\n

Um estudo de fase 2, aleatorizado, em dupla oculta\u00e7\u00e3o, controlado por placebo e com determina\u00e7\u00e3o da dose, para avaliar a efic\u00e1cia, seguran\u00e7a e tolerabilidade do zerlasiran em 160 participantes com elevado risco de eventos ASCVD com Lp(a) elevada, definida como Lp(a) \u2265125 nmol\/l, dever\u00e1 estar conclu\u00eddo no in\u00edcio de 2024.<\/p>\n\n

Lepodisiran (LY3819469):<\/strong> O Lepodisiran \u00e9 o terceiro siRNA em desenvolvimento cl\u00ednico para o tratamento da Lp(a) elevada. Recentemente, foram publicados os resultados de um estudo de dose \u00fanica ascendente realizado em cinco centros cl\u00ednicos nos EUA e em Singapura, envolvendo 48 adultos em preven\u00e7\u00e3o cardiovascular prim\u00e1ria e com n\u00edveis elevados de Lp(a), definidos como \u226575 nmol\/l (ou \u226530 mg\/dl), [55]. <\/p>\n\n

48 participantes foram aleatorizados para receber placebo ou uma dose \u00fanica subcut\u00e2nea de lepodisiran (4, 12, 32, 96, 304 ou 608 mg). O objetivo prim\u00e1rio foi a seguran\u00e7a e a tolerabilidade e os objectivos secund\u00e1rios inclu\u00edram altera\u00e7\u00f5es nos n\u00edveis de Lp(a) durante um per\u00edodo m\u00e1ximo de acompanhamento de 48 semanas. <\/p>\n\n

Registou-se um EAE, uma les\u00e3o facial ap\u00f3s uma queda de uma bicicleta, que ocorreu 141 dias ap\u00f3s a inje\u00e7\u00e3o da dose mais baixa. Os outros EAs foram raros e geralmente semelhantes em todos os grupos de dose de lepodisiran e no grupo placebo. <\/p>\n\n

O lepodisirano atingiu concentra\u00e7\u00f5es plasm\u00e1ticas m\u00e1ximas em 10,5 horas e deixou de ser detet\u00e1vel ap\u00f3s 48 horas. As concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a) diminu\u00edram de forma dependente da dose. A altera\u00e7\u00e3o m\u00e1xima mediana da concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a) em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 linha de base foi de -5% no grupo placebo, -41% no grupo de 4 mg, -59% no grupo de 12 mg, -76% no grupo de 32 mg, -90% no grupo de 96 mg, -96% no grupo de 304 mg e -97% no grupo de 608 mg. Mesmo no dia 337, a altera\u00e7\u00e3o mediana da concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a) na dose mais elevada foi de -94%. <\/p>\n\n

Um estudo de fase 2 de determina\u00e7\u00e3o da dose com 254 doentes com ASCVD e Lp(a) \u2265175 nmol\/l concluiu a fase de recrutamento e espera-se que esteja conclu\u00eddo em novembro de 2024 (NCT05565742) [56]. Prev\u00ea-se que um ensaio CVOT de fase 3 [ACCLAIM-Lp(a)] tenha in\u00edcio em 2024. <\/p>\n\n

O Quadro 1 <\/strong>resume a efic\u00e1cia e o perfil ISR das terap\u00eauticas baseadas em ARN acima referidas para a redu\u00e7\u00e3o da Lp(a). <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Pequenas mol\u00e9culas inibidoras da forma\u00e7\u00e3o de Lp(a)<\/h4>\n\n

Muvalaplina (LY3473329): <\/strong>Embora a Lp(a) seja formada atrav\u00e9s da liga\u00e7\u00e3o covalente da apo(a) a uma prote\u00edna apoB-100 numa part\u00edcula do tipo LDL, \u00e9 necess\u00e1ria uma liga\u00e7\u00e3o inicial n\u00e3o covalente dos dom\u00ednios 7 e 8 do kringle IV da apo(a) a res\u00edduos de lisina da apoB-100 no hepat\u00f3cito e no espa\u00e7o de Disse. A esta liga\u00e7\u00e3o inicial n\u00e3o covalente segue-se a forma\u00e7\u00e3o da liga\u00e7\u00e3o covalente dissulfureto. A muvalaplina \u00e9 uma pequena mol\u00e9cula inibidora da Lp(a) que impede a intera\u00e7\u00e3o inicial n\u00e3o covalente entre a apo(a) e a apoB-100, inibindo assim a liga\u00e7\u00e3o dissulfureto e, consequentemente, a s\u00edntese da Lp(a) (Fig. 3)<\/strong>. A muvalaplina \u00e9 o primeiro agente ativo por via oral desenvolvido especificamente para a redu\u00e7\u00e3o da Lp(a). <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Foi recentemente publicado um estudo de fase 1 aleat\u00f3rio, em dupla oculta\u00e7\u00e3o e controlado por placebo, que investigou principalmente a seguran\u00e7a e a tolerabilidade da muvalaplina em volunt\u00e1rios saud\u00e1veis [57]. Houve um grupo de dose \u00fanica ascendente (SAD) no qual foi estudado o efeito de uma dose \u00fanica de muvalaplina de 1 a 800 mg ou placebo em 55 participantes com uma mediana de Lp(a) de 10,3 mg\/dl. Para a parte do estudo relativa \u00e0 dose m\u00faltipla ascendente (MAD), foram recrutados 59 participantes com uma Lp(a) \u226530 mg\/dl (mediana de Lp(a) 58,3 mg\/dl) e foi investigado o efeito da administra\u00e7\u00e3o oral di\u00e1ria de muvalaplina (30 a 800 mg) ou placebo durante 14 dias. <\/p>\n\n

A maioria dos EAs associados ao tratamento foram ligeiros e transit\u00f3rios. Os efeitos secund\u00e1rios mais frequentes foram dores de cabe\u00e7a, dores nas costas, diarreia, dores abdominais, n\u00e1useas e cansa\u00e7o. <\/p>\n\n

A muvalaplina reduziu as concentra\u00e7\u00f5es de Lp(a) nas 24 horas ap\u00f3s a primeira dose e a repeti\u00e7\u00e3o da dose resultou numa redu\u00e7\u00e3o adicional. A redu\u00e7\u00e3o da Lp(a) corrigida por placebo foi de at\u00e9 65% em doses de 100 mg ou mais. N\u00e3o se registaram altera\u00e7\u00f5es significativas do colesterol total, do colesterol HDL, do colesterol LDL, dos triglic\u00e9ridos ou da apoB em compara\u00e7\u00e3o com o placebo. N\u00e3o foi observada uma redu\u00e7\u00e3o significativa da atividade do plasminog\u00e9nio.<\/p>\n\n

Um estudo de Fase 2 de determina\u00e7\u00e3o da dose com muvalaplina (NCT05563246) em 233 participantes adultos com Lp(a) elevada, definida como Lp(a) \u2265175 nmol\/l (aprox. 70 mg\/dl), que apresentam um risco elevado de doen\u00e7a cardiovascular, est\u00e1 atualmente a recrutar e espera-se que esteja conclu\u00eddo em janeiro de 2024 [58].<\/p>\n\n

Edi\u00e7\u00e3o de genes<\/h4>\n\n

CRISPR-Cas9: <\/strong>A CRISPR Therapeutics desenvolveu a nova terapia g\u00e9nica CTX320, que utiliza nanopart\u00edculas lip\u00eddicas (LNP) para administrar o ARNm Cas9 e um ARN guia (gRNA) no f\u00edgado in vivo. Numa apresenta\u00e7\u00e3o de um poster na reuni\u00e3o anual da American Heart Association<\/em>, em novembro de 2023, em Filad\u00e9lfia, foi demonstrado que uma \u00fanica administra\u00e7\u00e3o de CTX320 reduz a Lp(a) at\u00e9 95% em quatro primatas n\u00e3o humanos. A redu\u00e7\u00e3o foi permanente durante mais de um ano ap\u00f3s o tratamento. <\/p>\n\n

O CTX320 foi bem tolerado e apenas levou a um aumento tempor\u00e1rio das enzimas hep\u00e1ticas, que se resolveu sem interven\u00e7\u00e3o. N\u00e3o foram observadas altera\u00e7\u00f5es acima do limite de dete\u00e7\u00e3o (0,012%) na maioria dos tecidos extra-hep\u00e1ticos e n\u00e3o ocorreram AEs associados a altera\u00e7\u00f5es extra-hep\u00e1ticas. Est\u00e1 previsto para 2024 o in\u00edcio de um ensaio de fase 1 com o CTX320 em doentes com Lp(a) elevada e doen\u00e7a cardiovascular. <\/p>\n\n

Outros:<\/strong> Al\u00e9m disso, a Verve Therapeutics, em colabora\u00e7\u00e3o com a Lilly, est\u00e1 a investigar o potencial desenvolvimento de um novo editor para desativar o LPA<\/em> e reduzir os n\u00edveis de Lp(a). Esta investiga\u00e7\u00e3o encontra-se numa fase muito precoce antes de poder entrar na fase de desenvolvimento integrado de medicamentos. <\/p>\n\n

Conclus\u00f5es<\/h3>\n\n

A Lp(a) elevada \u00e9 um fator de risco gen\u00e9tico comum para doen\u00e7as cardiovasculares e estenose da v\u00e1lvula a\u00f3rtica, mas at\u00e9 \u00e0 data n\u00e3o existe uma farmacoterapia espec\u00edfica aprovada que possa reduzir significativamente os n\u00edveis de Lp(a). Atualmente, existem v\u00e1rios siRNAs promissores e um ASO que reduzem significativamente a concentra\u00e7\u00e3o de Lp(a). Duas delas, pelacarsen e olpasiran, est\u00e3o j\u00e1 em fase 3 de desenvolvimento cl\u00ednico e est\u00e3o atualmente a ser testadas em ensaios CVOT. Os resultados destes estudos, previstos para os pr\u00f3ximos anos, s\u00e3o aguardados com grande expetativa. Isto poderia finalmente confirmar ou refutar a hip\u00f3tese da Lp(a), que h\u00e1 anos n\u00e3o tem resposta. <\/p>\n\n

Mensagens para levar para casa<\/strong><\/p>\n\n