{"id":378037,"date":"2024-05-16T21:39:27","date_gmt":"2024-05-16T19:39:27","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=378037"},"modified":"2024-10-24T15:24:39","modified_gmt":"2024-10-24T13:24:39","slug":"tumores-neuroendocrinos-do-pancreas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/tumores-neuroendocrinos-do-pancreas\/","title":{"rendered":"Tumores neuroend\u00f3crinos do p\u00e2ncreas"},"content":{"rendered":"\n

Os tumores neuroend\u00f3crinos do p\u00e2ncreas tornaram-se significativamente mais importantes nos \u00faltimos anos. Este facto est\u00e1 relacionado com a utiliza\u00e7\u00e3o crescente de exames imagiol\u00f3gicos, como a TAC abdominal e a RMN, em que as NET do p\u00e2ncreas s\u00e3o normalmente descobertas como achados acidentais. As PancNENs representam cerca de 3% de todas as neoplasias pancre\u00e1ticas, das quais cerca de 20% s\u00e3o tumores funcionais e 80% n\u00e3o funcionais.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

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Os tumores neuroend\u00f3crinos do p\u00e2ncreas tornaram-se significativamente mais importantes nos \u00faltimos anos. Este facto est\u00e1 relacionado com a utiliza\u00e7\u00e3o crescente de exames imagiol\u00f3gicos, como a TAC abdominal e a RMN, em que as NET do p\u00e2ncreas s\u00e3o normalmente descobertas como achados acidentais. V\u00e1rias personalidades famosas, como Steve Jobs (1955\u20132011) e Aretha Franklin (1942\u20132018), morreram de carcinomas neuroend\u00f3crinos pancre\u00e1ticos.<\/p>\n\n\n\n

As PancNENs representam cerca de 3% de todas as neoplasias pancre\u00e1ticas, das quais cerca de 20% s\u00e3o tumores funcionais e 80% n\u00e3o funcionais. Nos EUA, a incid\u00eancia de PancNET aumentou de 0,27 para 1,0\/100 000 casos por ano entre 2000 e 2016. De acordo com estudos do National Cancer Institute, a incid\u00eancia de PancNET com um di\u00e2metro de 1,1\u20132,0 cm aumentou mais de 700% num intervalo de 22 anos. A PET-CT 68<\/sup>Ga-DOTATOC est\u00e1 a desempenhar um papel cada vez mais importante no diagn\u00f3stico desta entidade tumoral. O fator de progn\u00f3stico mais importante para estes tumores \u00e9 o valor de Ki-67.<\/p>\n\n\n\n

Abreviaturas<\/strong><\/td><\/tr>
PancNEN: Neoplasia neuroend\u00f3crina pancre\u00e1tica<\/td><\/tr>
PancNET: Tumores pancre\u00e1ticos neuroend\u00f3crinos<\/td><\/tr>
PancNEC: Carcinomas pancre\u00e1ticos neuroend\u00f3crinos<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n\n\n

Os factores de risco conhecidos para o desenvolvimento de um tumor pancre\u00e1tico neuroend\u00f3crino s\u00e3o o tabagismo, o aumento do IMC, a doen\u00e7a da ves\u00edcula biliar, o abuso de etilo e a diabetes mellitus. Estes tumores tamb\u00e9m ocorrem mais frequentemente no contexto de s\u00edndromes heredit\u00e1rias, como a MEN 1, a s\u00edndrome de von Hippel-Lindau e a TSC (esclerose tuberosa).<\/p>\n\n\n\n

Este artigo fornece uma vis\u00e3o geral dos tumores neuroend\u00f3crinos pancre\u00e1ticos e centra-se principalmente no tratamento de tumores hormono-activos benignos (insulinoma) e na import\u00e2ncia da cirurgia para PancNET de baixo grau (G1, G2) sem met\u00e1stases com um di\u00e2metro de 1,1-2,0 cm.<\/p>\n\n\n\n

Classifica\u00e7\u00e3o da OMS para PancNEN e vis\u00e3o geral <\/h3>\n\n\n\n

Os PancNENs foram previamente classificados em tumores neuroend\u00f3crinos bem diferenciados (NET) e carcinomas neuroend\u00f3crinos pouco diferenciados (NET) com base na sua morfologia histopatol\u00f3gica [1]. As diferen\u00e7as moleculares podem ser observadas na dete\u00e7\u00e3o de v\u00e1rias muta\u00e7\u00f5es, como a TP53 ou a RB1. Nos \u00faltimos anos, foi estabelecida uma classifica\u00e7\u00e3o clinicamente mais significativa de acordo com a OMS 2010. A classifica\u00e7\u00e3o da OMS para estes tumores foi revista pela \u00faltima vez em 2019 [2] (Quadro 1<\/strong>).<\/p>\n\n\n

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Este sistema de classifica\u00e7\u00e3o combina o tamanho do tumor, o estado dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos e das met\u00e1stases \u00e0 dist\u00e2ncia com crit\u00e9rios histol\u00f3gicos descritivos baseados num \u00edndice KI-67 para gerar diferentes subgrupos. A NET pancre\u00e1tica compreende tr\u00eas subgrupos G\u2081 a G\u2083, histologicamente bem diferenciados, sendo que o G\u2083 se destaca dos outros dois grupos devido a uma elevada taxa mit\u00f3tica de >20 mitoses\/2 mm\u00b2 e um \u00edndice AI >20%. No entanto, uma G3-NET continua a comportar-se de forma menos agressiva do que a PancNEC. Estes s\u00e3o ainda subdivididos num tipo de c\u00e9lulas pequenas <\/em>e num tipo de c\u00e9lulas grandes<\/em>. A Figura 1<\/strong> apresenta uma vis\u00e3o geral dos diferentes tipos de tumores e das op\u00e7\u00f5es de tratamento correspondentes.<\/p>\n\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Os exemplos de PancNET funcionais s\u00e3o mais frequentemente os insulinomas, seguidos de entidades tumorais raras como o glucagonoma, o vipoma, o gastrinoma e o somatostatinoma. No caso do PancNET n\u00e3o funcional, o tratamento baseia-se geralmente na classifica\u00e7\u00e3o e no tamanho do tumor. A estrat\u00e9gia “watchfull waiting” est\u00e1 atualmente estabelecida para tumores G\u2081 e G\u2082 com um di\u00e2metro inferior a 1 cm. Os tumores G\u2083 ou G1.2<\/sub> >2 cent\u00edmetros s\u00e3o normalmente ressecados, geralmente com uma linfadenectomia local correspondente.<\/p>\n\n\n\n

A melhor op\u00e7\u00e3o de tratamento para o PancNET G1.2 com um di\u00e2metro de 1,1-2 cent\u00edmetros continua a ser objeto de um debate aceso. No caso de PancNET com met\u00e1stases, s\u00e3o ocasionalmente efectuados transplantes de f\u00edgado ap\u00f3s uma ressec\u00e7\u00e3o inicial, de acordo com os crit\u00e9rios Milan NET enumerados na Figura 1.<\/p>\n\n\n\n

Insulinomas<\/h3>\n\n\n\n

90% destes tumores funcionais s\u00e3o benignos e devem ser ressecados, se poss\u00edvel. Se poss\u00edvel, a enuclea\u00e7\u00e3o local \u00e9 o melhor procedimento cir\u00fargico, com uma perda parenquimatosa significativamente menor do que uma ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica formal (Fig. 2) <\/strong>. O facto de a enuclea\u00e7\u00e3o ser tecnicamente poss\u00edvel depende principalmente da dist\u00e2ncia ao ducto pancre\u00e1tico principal (ducto de Wirsungian). No entanto, a taxa de f\u00edstula p\u00f3s-operat\u00f3ria ap\u00f3s enuclea\u00e7\u00f5es locais \u00e9 significativamente mais elevada na literatura do que ap\u00f3s ressec\u00e7\u00f5es pancre\u00e1ticas formais.<\/p>\n\n\n

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Se o insulinoma n\u00e3o puder ser enucleado localmente por raz\u00f5es t\u00e9cnicas, deve ser efectuada uma duodenopancreatectomia ou uma ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica distal, dependendo da localiza\u00e7\u00e3o. Se o insulinoma estiver localizado na \u00e1rea do corpo, uma ressec\u00e7\u00e3o do segmento central \u00e9 tamb\u00e9m uma op\u00e7\u00e3o (Fig. 3)<\/strong>.<\/p>\n\n\n

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PancNET de baixo grau G1<\/sub>, G2<\/sub>, n\u00e3o metast\u00e1tico<\/h3>\n\n\n\n

Em contraste com os tumores benignos neuroend\u00f3crinos funcionais, para os quais a ressec\u00e7\u00e3o est\u00e1 normalmente indicada, o tamanho do tumor desempenha o papel mais importante no PancNET de baixo grau.<\/p>\n\n\n\n

As directrizes para tumores com menos de 1 cm e mais de 2 cm s\u00e3o relativamente claras. Se o tamanho do tumor na imagiologia for inferior a 1 cm, \u00e9 recomendada uma estrat\u00e9gia de “watchfull waiting”. A ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica \u00e9 geralmente recomendada para tumores com um tamanho claro superior a 2 cm, desde que n\u00e3o existam factores de risco relevantes relacionados com o doente. No entanto, se o tamanho do tumor medido se situar entre 1,1 e 2,0 cm, as directrizes das v\u00e1rias sociedades diferem nas suas recomenda\u00e7\u00f5es ou, em alguns casos, permanecem muito pouco claras.<\/p>\n\n\n\n

As directrizes americanas da NCCN (National Comprehensive Cancer Network)<\/em> adaptaram as suas directrizes de 2021 e recomendam a vigil\u00e2ncia se o tumor tiver 1-2 cm de tamanho [3]. A ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society) <\/em>tamb\u00e9m recomenda a vigil\u00e2ncia [4], enquanto a Japanese Neuroendocrine Tumour Society (JNETS) recomenda a ressec\u00e7\u00e3o nestes casos. A ESMO (European Society for Medical Oncology)<\/em> recomenda a ressec\u00e7\u00e3o num doente jovem com um alargamento do ducto pancre\u00e1tico principal ou se ocorrerem sintomas [5]. Existem v\u00e1rios estudos que falam a favor ou contra a ressec\u00e7\u00e3o de um Pan NET de baixo grau G\u2081 ou G\u2082. <\/p>\n\n\n\n

Numa an\u00e1lise da base de dados nacional sobre o cancro nos EUA de 2004-2014, foram identificados todos os PancNET com menos de 2 cm [6]. Cerca de 70% dos tumores malignos recentemente diagnosticados nos EUA s\u00e3o registados nesta base de dados. De um total de 3243 doentes com um PancNET <2 cm, 78,7% foram ressecados. Verificou-se uma clara vantagem de sobreviv\u00eancia com um procedimento cir\u00fargico em toda a coorte, com uma sobreviv\u00eancia a cinco anos de 89,1% contra 60,1% no grupo com um procedimento conservador. Uma an\u00e1lise de sobreviv\u00eancia multivariada confirmou a vantagem de sobreviv\u00eancia, que foi estatisticamente significativa. No seu estudo, os autores apelaram \u00e0 realiza\u00e7\u00e3o de mais estudos prospectivos sobre a ressec\u00e7\u00e3o versus a observa\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria de PancNET com menos de 2 cm.<\/p>\n\n\n\n

Uma revis\u00e3o sistem\u00e1tica publicada em 2017 [7] tamb\u00e9m analisou a evolu\u00e7\u00e3o destes tumores num grupo de observa\u00e7\u00e3o versus doentes ressecados. Um total de 540 pacientes de cinco estudos retrospectivos foram inclu\u00eddos nesta meta-an\u00e1lise. 60,6% estavam sob observa\u00e7\u00e3o ativa, enquanto 39,4% foram submetidos a cirurgia. Do grupo conservador, 14,1% foram submetidos a cirurgia ap\u00f3s o tratamento conservador inicial, principalmente devido a um aumento de tamanho. N\u00e3o se registou uma \u00fanica morte relacionada com o tumor no grupo de observa\u00e7\u00e3o. A conclus\u00e3o deste estudo foi que a vigil\u00e2ncia ativa \u00e9 uma boa alternativa ao tratamento cir\u00fargico em doentes com um pequeno tumor neuroend\u00f3crino pancre\u00e1tico assintom\u00e1tico.<\/p>\n\n\n\n

Existem dois estudos prospectivos multic\u00eantricos para doentes com um PancNET <2 cm. O ensaio PANDORA [8] \u00e9 um estudo de coorte prospetivo nacional do Grupo Holand\u00eas de Cancro do P\u00e2ncreas que incluiu 76 doentes com um PancNET <2 cm entre 2017 e 2020. Durante um seguimento m\u00e9dio de 17 meses, 89% n\u00e3o apresentaram sinais de progress\u00e3o do tumor, enquanto 11% apresentaram uma progress\u00e3o entre 0,5 cm e 2,0 cm. A conclus\u00e3o deste estudo foi que um protocolo de observa\u00e7\u00e3o conseguiu evitar a ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica em 9 de 10 doentes. <\/p>\n\n\n\n

O segundo estudo \u00e9 o ensaio ASPEN [9], que publicou uma an\u00e1lise intercalar em 2022. Este estudo multic\u00eantrico internacional, prospetivo e n\u00e3o aleat\u00f3rio, realizado em 41 centros, incluiu todos os doentes com PancNET com um di\u00e2metro de tumor de <2 cm. O diagn\u00f3stico teve de ser confirmado por uma bi\u00f3psia por agulha fina ou por uma PET-CT DOTA marcada com 68GA<\/sup>. Quatro doentes (0,08%) apresentavam met\u00e1stases \u00e0 dist\u00e2ncia. A decis\u00e3o terap\u00eautica de uma opera\u00e7\u00e3o ou de uma observa\u00e7\u00e3o era deixada ao crit\u00e9rio de cada centro ou do doente. A conclus\u00e3o deste estudo foi que a vigil\u00e2ncia ativa \u00e9 a melhor op\u00e7\u00e3o para os doentes com um tumor espor\u00e1dico e assintom\u00e1tico <2 cm. Ap\u00f3s um seguimento m\u00e9dio de 25 meses (16-35 meses), todos os doentes que morreram de causas n\u00e3o relacionadas com o tumor, \u00e0 exce\u00e7\u00e3o de 3, ainda estavam vivos. <\/p>\n\n\n\n

As indica\u00e7\u00f5es para cirurgia – especialmente em doentes mais jovens – s\u00e3o a presen\u00e7a de aumentos mensur\u00e1veis no tamanho ou uma dilata\u00e7\u00e3o do ducto pancre\u00e1tico principal. O \u00faltimo estudo sobre este tema – publicado no JAMA 2023 [10] – investigou as taxas de sobreviv\u00eancia ap\u00f3s a ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica de pequenos tumores pancre\u00e1ticos neuroend\u00f3crinos n\u00e3o funcionais. Trata-se de um estudo de coorte realizado a partir da Base de Dados Nacional sobre o Cancro 2004-2017. De um grupo total de 10.504 doentes, 4.641 doentes preencheram os crit\u00e9rios para PancNET com um di\u00e2metro de tumor <2 cm. Foram formados dois grupos com di\u00e2metros tumorais inferiores a 1 cm e di\u00e2metros tumorais de 1,1-2,0 cm. As taxas de sobreviv\u00eancia a 5 anos foram comparadas com as de doentes n\u00e3o operados com o mesmo tamanho de tumor. No grupo com tumor de tamanho <1 cm, a taxa de sobreviv\u00eancia a 5 anos foi de 82,8% no grupo n\u00e3o operado contra 88,3% no grupo operado. No segundo grupo com tumores entre 1,1-2,0 cm, as taxas de sobreviv\u00eancia a 5 anos foram significativamente mais elevadas no grupo operado (92,3%) do que no grupo de observa\u00e7\u00e3o (76,0%). A conclus\u00e3o deste estudo foi que a ressec\u00e7\u00e3o cir\u00fargica est\u00e1 associada a uma maior sobreviv\u00eancia para os doentes com um tamanho inicial do tumor de 1,1-2,0 cm. No presente estudo, a taxa de met\u00e1stases \u00e0 dist\u00e2ncia foi de 2,3% no grupo <1 cm e de 4,9% no grupo com um di\u00e2metro tumoral de 1,1-2,0 cm.<\/p>\n\n\n\n

Uma an\u00e1lise de intera\u00e7\u00e3o mostrou uma melhor sobreviv\u00eancia especialmente em doentes com menos de 64 anos, aus\u00eancia de comorbilidades, tratamento numa institui\u00e7\u00e3o acad\u00e9mica e localiza\u00e7\u00e3o na cauda do p\u00e2ncreas.<\/p>\n\n\n\n

Em resumo, deve considerar-se que o risco de degeneresc\u00eancia maligna para os pequenos PancNET \u00e9 de cerca de 5-10%, de acordo com a literatura. Infelizmente, ainda n\u00e3o existem marcadores de progn\u00f3stico que indiquem a progress\u00e3o do tumor. A maioria dos estudos com um seguimento mediano de um m\u00e1ximo de 3-4 anos n\u00e3o consegue refletir bem o progn\u00f3stico a longo prazo, devido ao crescimento lento destes tumores. O progn\u00f3stico a longo prazo deve ser comparado com o risco de morbilidade e mortalidade cir\u00fargicas ao determinar a indica\u00e7\u00e3o para um procedimento cir\u00fargico.<\/p>\n\n\n\n

Riscos da cirurgia pancre\u00e1tica<\/h3>\n\n\n\n

Ao discutir a morbilidade e a mortalidade na cirurgia pancre\u00e1tica com os cirurgi\u00f5es, deve ter em mente a “regra dos 2”:<\/p>\n\n\n\n

Se olharmos para a morbilidade e, sobretudo, para a mortalidade na cirurgia pancre\u00e1tica nos resultados publicados atualmente por centros altamente especializados, a mortalidade, em particular, \u00e9 geralmente muito inferior a 3-5%. <\/p>\n\n\n\n

Um estudo publicado em 2016 analisou a mortalidade intra-hospitalar a n\u00edvel nacional na sequ\u00eancia de uma ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica na Alemanha [11]. No per\u00edodo de 2009-2013, foram analisados 58003 doentes submetidos a ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica na Alemanha. A taxa global de mortalidade intra-hospitalar foi de 10,1% e n\u00e3o se alterou significativamente durante o per\u00edodo de quatro anos. O risco de mortalidade mais elevado, de 22,9%, foi encontrado no grupo da pancreatectomia total, enquanto a mortalidade no grupo da pancreatectomia distal foi de 7,3%.<\/p>\n\n\n\n

Estas elevadas taxas de mortalidade ap\u00f3s esta cirurgia complexa s\u00e3o a principal raz\u00e3o para os esfor\u00e7os no sentido de centralizar estas opera\u00e7\u00f5es complexas. Est\u00e1 provado que as taxas de morbilidade e de mortalidade s\u00e3o significativamente mais baixas nos centros com um maior n\u00famero de casos. Na Su\u00ed\u00e7a, este facto levou tamb\u00e9m a que a cirurgia pancre\u00e1tica s\u00f3 pudesse ser realizada em 18 hospitais no \u00e2mbito da HSM (medicina altamente especializada).<\/p>\n\n\n\n

A complica\u00e7\u00e3o mais temida ap\u00f3s a ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica \u00e9 a f\u00edstula pancre\u00e1tica, que ainda ocorre com uma incid\u00eancia relativamente elevada, mesmo em centros altamente especializados. Especialmente ap\u00f3s uma pancreatectomia distal, a incid\u00eancia de uma f\u00edstula pancre\u00e1tica p\u00f3s-operat\u00f3ria situa-se entre 25 e 35%. Os factores de risco s\u00e3o um p\u00e2ncreas mole, um IMC elevado e um ducto pancre\u00e1tico principal estreito. Em 2016, um grupo de estudo internacional categorizou a gravidade da f\u00edstula pancre\u00e1tica [12]. A f\u00edstula de tipo A \u00e9 uma fuga bioqu\u00edmica com um valor de amilase no l\u00edquido de drenagem que \u00e9 tr\u00eas vezes superior ao valor normal superior da amilase s\u00e9rica. Normalmente, esta f\u00edstula n\u00e3o necessita de tratamento adicional. Se o l\u00edquido de drenagem persistir durante mais de 3 semanas e forem necess\u00e1rias medidas como a drenagem percut\u00e2nea ou endosc\u00f3pica ou a angiografia, trata-se de uma f\u00edstula de tipo B. A f\u00edstula de tipo C \u00e9 definida por uma necessidade de reopera\u00e7\u00e3o relacionada com a f\u00edstula, fal\u00eancia de \u00f3rg\u00e3os ou mesmo morte do doente devido a complica\u00e7\u00f5es da f\u00edstula. <\/p>\n\n\n\n

As complica\u00e7\u00f5es mais temidas da f\u00edstula, para al\u00e9m da infe\u00e7\u00e3o, s\u00e3o a hemorragia arterial dos vasos abdominais superiores, como a art\u00e9ria hep\u00e1tica comum, a art\u00e9ria lienal ou a art\u00e9ria g\u00e1strica. Nas \u00faltimas d\u00e9cadas, foram desenvolvidas v\u00e1rias t\u00e9cnicas para minimizar o risco de f\u00edstula pancre\u00e1tica. O procedimento ideal para tratar o remanescente pancre\u00e1tico ap\u00f3s uma ressec\u00e7\u00e3o distal esquerda \u00e9 objeto de um debate aceso. Se o p\u00e2ncreas for fechado com um agrafador ou sutura manual, s\u00e3o \u00fateis v\u00e1rios materiais adesivos, como cola de fibrina ou adesivos (TachoSil). ou devem mesmo ser utilizados pensos de tecido aut\u00f3logo?<\/p>\n\n\n\n

A an\u00e1lise da quest\u00e3o do melhor encerramento do remanescente pancre\u00e1tico foi publicada num estudo aleat\u00f3rio na Lancet em 2011 [13]. Um grupo de 352 doentes foi aleatorizado para suturas com empilhadora versus suturas manuais. As taxas de morbilidade e mortalidade foram as mesmas nos dois grupos. A incid\u00eancia de f\u00edstula pancre\u00e1tica p\u00f3s-operat\u00f3ria foi de 32% no grupo do agrafador contra 28% no grupo da sutura manual; este resultado n\u00e3o foi estatisticamente diferente [13]. Uma meta-an\u00e1lise em rede comparou diferentes t\u00e9cnicas em rela\u00e7\u00e3o ao risco de f\u00edstula pancre\u00e1tica p\u00f3s-operat\u00f3ria ap\u00f3s ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica esquerda [14]. Foi inclu\u00eddo um total de 1984 doentes de 16 ensaios cl\u00ednicos aleat\u00f3rios e foram comparadas oito t\u00e9cnicas diferentes. A menor incid\u00eancia de f\u00edstula pancre\u00e1tica p\u00f3s-operat\u00f3ria clinicamente relevante foi encontrada ap\u00f3s a cobertura aut\u00f3loga (retalho do ligamento redondo) do coto pancre\u00e1tico. Este facto foi confirmado no estudo DISCOVER [15]. Neste ensaio prospetivo controlado e aleat\u00f3rio, 76 pacientes com um remendo do ligamento redondo foram comparados com um grupo de controlo do mesmo tamanho. A taxa de interven\u00e7\u00f5es cir\u00fargicas e de interven\u00e7\u00e3o foi reduzida de 35,5% para 19,7% com a cobertura com um retalho do ligamento redondo. A incid\u00eancia geral de f\u00edstulas pancre\u00e1ticas p\u00f3s-operat\u00f3rias n\u00e3o foi estatisticamente diferente, mas houve uma diferen\u00e7a significativa na incid\u00eancia das temidas f\u00edstulas do tipo C. Pessoalmente, utilizo sempre um retalho aut\u00f3logo pediculado do ligamento redondo para cobrir a \u00e1rea de ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica ap\u00f3s uma ressec\u00e7\u00e3o pancre\u00e1tica distal esquerda (Fig. 4)<\/strong>.<\/p>\n\n\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Mensagens para levar para casa<\/strong><\/p>\n\n\n\n