{"id":381385,"date":"2024-08-28T00:01:00","date_gmt":"2024-08-27T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-funcao-mitocondrial-deficiente-e-um-fator-que-desencadeia-a-regulacao-positiva-da-isg\/"},"modified":"2024-09-02T12:12:11","modified_gmt":"2024-09-02T10:12:11","slug":"a-funcao-mitocondrial-deficiente-e-um-fator-que-desencadeia-a-regulacao-positiva-da-isg","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-funcao-mitocondrial-deficiente-e-um-fator-que-desencadeia-a-regulacao-positiva-da-isg\/","title":{"rendered":"A fun\u00e7\u00e3o mitocondrial deficiente \u00e9 um fator que desencadeia a regula\u00e7\u00e3o positiva da ISG?"},"content":{"rendered":"\n

A doen\u00e7a autoimune dermatomiosite \u00e9 uma das colagenoses e caracteriza-se por sintomas musculares e floresc\u00eancias cut\u00e2neas carater\u00edsticas. H\u00e1 indica\u00e7\u00f5es de que a doen\u00e7a \u00e9 controlada pelo interfer\u00e3o de tipo I. Num estudo apresentado na Reuni\u00e3o Anual da ADF deste ano, uma equipa de investiga\u00e7\u00e3o utilizou m\u00e9todos multi\u00f3micos para analisar as vias moleculares e descobrir assinaturas patog\u00e9nicas. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

Se for produzido demasiado interfer\u00e3o, o sistema imunit\u00e1rio sobreactivado ataca as c\u00e9lulas saud\u00e1veis. [1,8]As interferonopatias de tipo I s\u00e3o um subtipo de doen\u00e7as auto-inflamat\u00f3rias caracterizadas por uma perturba\u00e7\u00e3o do metabolismo dos \u00e1cidos nucleicos e por uma perturba\u00e7\u00e3o do reconhecimento de \u00e1cidos nucleicos pr\u00f3prios e estranhos. A ativa\u00e7\u00e3o de sensores do sistema imunit\u00e1rio inato pelos seus pr\u00f3prios \u00e1cidos nucleicos \u00e9 um fator relevante para a inflama\u00e7\u00e3o induzida por IFN tipo I e a autoimunidade cut\u00e2nea [2]. Estudos anteriores mostraram, por exemplo, que o l\u00fapus eritematoso – tamb\u00e9m uma doen\u00e7a inflamat\u00f3ria autoimune do tecido conjuntivo – pode ser induzido por defeitos no metabolismo intracelular dos \u00e1cidos nucleicos [3]. A express\u00e3o aumentada de genes estimulados por interfer\u00e3o (ISGs) no sangue perif\u00e9rico \u00e9 tamb\u00e9m referida como uma assinatura ISG [4]. <\/p>\n\n

Ensaio Seahorse para an\u00e1lise da fun\u00e7\u00e3o mitocondrial<\/h3>\n\n

No estudo de Steininger et al. A RT-PCR e a sequencia\u00e7\u00e3o de ARN revelaram que os fibroblastos isolados de bi\u00f3psias de pele de doentes com DM tinham uma assinatura ISG aumentada em cultura [1]. A an\u00e1lise de enriquecimento do conjunto de genes**<\/em> tamb\u00e9m mostrou uma regula\u00e7\u00e3o negativa significativa das vias metab\u00f3licas envolvidas na fosforila\u00e7\u00e3o oxidativa. Em particular, a express\u00e3o dos genes dos componentes mitocondriais dos complexos I e IV foi reduzida. Isto levou os investigadores a colocar a hip\u00f3tese de que uma fun\u00e7\u00e3o mitocondrial deficiente poderia ser um fator desencadeante relevante para a regula\u00e7\u00e3o positiva da ISG na DM. Para investigar uma poss\u00edvel liga\u00e7\u00e3o entre a disfun\u00e7\u00e3o mitocondrial e a inflama\u00e7\u00e3o, compararam a fun\u00e7\u00e3o mitocondrial entre fibroblastos de doentes com DM e controlos saud\u00e1veis utilizando o Seahorse<\/em>Assay\u00a3<\/sup>. Verificaram que tanto a taxa de consumo de oxig\u00e9nio basal como a produ\u00e7\u00e3o de ATP nas c\u00e9lulas dos doentes estavam significativamente reduzidas. [1,5]Isto foi consistente com os fibroblastos marcados com MitoTracker Green ou MitoSOX por citometria de fluxo (triagem de c\u00e9lulas activadas por fluoresc\u00eancia, FACS), que mostrou um aumento significativo das esp\u00e9cies reactivas de oxig\u00e9nio nos fibroblastos com DM em compara\u00e7\u00e3o com os controlos saud\u00e1veis, como sinal de stress mitocondrial. <\/p>\n\n

** A an\u00e1lise de enriquecimento do conjunto de genes (GSEA) avalia se um conjunto predefinido de genes apresenta diferen\u00e7as fenot\u00edpicas estatisticamente significativas [6].<\/em>O “Seahorse Assay” permite a medi\u00e7\u00e3o n\u00e3o invasiva da respira\u00e7\u00e3o mitocondrial e da glic\u00f3lise, o que permite tirar conclus\u00f5es sobre as vias metab\u00f3licas preferidas das linhas celulares, as intera\u00e7\u00f5es prote\u00edna-prote\u00edna ou os efeitos dos inibidores metab\u00f3licos [7]. <\/em> <\/p>\n\n

Abund\u00e2ncia de mtDNA no citosol de fibroblastos de DM <\/h3>\n\n

Para testar se o ADN mitocondrial end\u00f3geno (ADNmt) poderia ser um fator desencadeante da indu\u00e7\u00e3o de ISG na DM, os investigadores analisaram o conte\u00fado de ADNmt no citosol de fibroblastos de doentes e de controlos [1]. Curiosamente, a RT-PCR de v\u00e1rios genes mitocondriais revelou uma abund\u00e2ncia significativamente maior de mtDNA em frac\u00e7\u00f5es citos\u00f3licas de fibroblastos com DM em compara\u00e7\u00e3o com controlos saud\u00e1veis. Para provar que a presen\u00e7a aumentada de mtDNA citos\u00f3lico pode ser a causa da inflama\u00e7\u00e3o na DM, os investigadores realizaram a deple\u00e7\u00e3o de mtDNA com 2\u2032,3\u2032-dideoxicitidina (ddC) durante 9 dias. Isto resultou numa desregula\u00e7\u00e3o significativa de ISGs em fibroblastos com DM, mantendo a resposta ISG normal a G3-YSD (ADN) ou pily I:C (ARN) utilizada como m\u00edmica viral. Estes dados indicam que o mtDNA \u00e9 um fator que desencadeia a regula\u00e7\u00e3o positiva da ISG nos fibroblastos com DM. <\/p>\n\n

A dermatomiosite (DM) caracteriza-se por uma concentra\u00e7\u00e3o aumentada de interfer\u00e3o tipo I (IFN) na pele, nos m\u00fasculos e no sangue, mas as vias moleculares exactas da patog\u00e9nese da DM ainda n\u00e3o foram totalmente elucidadas [1]. Investigadores da TU Dresden investigaram se o reconhecimento inato de \u00e1cidos nucleicos pr\u00f3prios est\u00e1 envolvido na indu\u00e7\u00e3o de genes estimulados por IFN tipo I (ISG) em fibroblastos de doentes com dermatomiosite. Eles levantaram a hip\u00f3tese de que a fun\u00e7\u00e3o mitocondrial prejudicada na DM poderia ser um fator de desencadeamento relevante para a regula\u00e7\u00e3o positiva dos genes estimulados por IFN tipo I (ISG) [1]. <\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n

Normaliza\u00e7\u00e3o da assinatura IFN na restri\u00e7\u00e3o STING<\/h3>\n\n

A desregula\u00e7\u00e3o mediada por si-RNA do estimulador de genes de interfer\u00e3o (STING) reduziu significativamente a express\u00e3o de ISG nos fibroblastos dos doentes. Dado o papel essencial de STING na via de reconhecimento do ADN citos\u00f3lico, estes dados estabelecem uma liga\u00e7\u00e3o entre os danos mitocondriais e a liberta\u00e7\u00e3o de ADNmt e a indu\u00e7\u00e3o de ISG da pr\u00f3pria c\u00e9lula em fibroblastos com DM. Esta ativa\u00e7\u00e3o cr\u00f3nica da via de sinaliza\u00e7\u00e3o do IFN tipo I pode aumentar e manter a autoimunidade. A normaliza\u00e7\u00e3o da assinatura IFN quando o STING \u00e9 restringido sugere uma nova estrat\u00e9gia de interven\u00e7\u00e3o terap\u00eautica para a DM nos casos que n\u00e3o respondem ao tratamento convencional, concluem os autores do estudo [1]. <\/p>\n\n

Congresso: ADF Annual Meeting<\/em><\/p>\n\n

<\/p>\n\n

Literatura: <\/p>\n\n

    \n
  1. Steininger J, et al.: Impact of mitochondrial stress in the pathogenesis of dermatomyositis, P161. 50th<\/sup> Annual Meeting of the Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF). Exp Dermatol 2024 Mar; 33(3): e14994.<\/li>\n\n\n\n
  2. \u00abSchl\u00fcssel zur f\u00e4lschlichen Aktivierung des Immunsystems\u00bb, www.medfak.uni-bonn.de\/de\/fakultaet\/nachrichten\/schluessel-zur-faelschlichen-aktivierung-des-immunsystems<\/a>, (\u00faltimo acesso em 03.06.2024)<\/li>\n\n\n\n
  3. G\u00fcnther C: Forschung in der Praxis: St\u00f6rung des intrazellul\u00e4ren Nukleins\u00e4uremetabolismus f\u00f6rdert die Entwicklung des Lupus erythematodes. JDDG 2021; 19(2): 209\u2013214.<\/li>\n\n\n\n
  4. Junt T, Barchet W: Translating nucleic acid-sensing pathways into therapies. Nat Rev Immunol 2015; 15(9): 529\u2013544. <\/li>\n\n\n\n
  5. Neikirk K, et al.: MitoTracker: A useful tool in need of better alternatives. Eur J Cell Biol 2023 Dec; 102(4): 151371.<\/li>\n\n\n\n
  6. Subramanian AP, et al.: Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(43): 15545\u201315550. <\/li>\n\n\n\n
  7. \u00abGood Method to Study Mitochondrial Respiration\u00bb, www.labcompare.com\/2687-Product-Reviews\/610561-Good-method-to-study-mitochondrial-respiration<\/a>, (\u00faltimo acesso em 03.06.2024) .<\/li>\n\n\n\n
  8. Hauck F: DOI: https:\/\/doi.org\/10.47184\/ti.2021.03.04<\/a> <\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(3): 42<\/em> (publicado em 17.6.24, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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