{"id":381888,"date":"2024-07-19T00:01:00","date_gmt":"2024-07-18T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/as-terapias-geneticas-apresentam-resultados-promissores\/"},"modified":"2024-06-26T14:12:23","modified_gmt":"2024-06-26T12:12:23","slug":"as-terapias-geneticas-apresentam-resultados-promissores","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/as-terapias-geneticas-apresentam-resultados-promissores\/","title":{"rendered":"As terapias gen\u00e9ticas apresentam resultados promissores"},"content":{"rendered":"\n

Os objectivos da terapia da hemofilia est\u00e3o a tornar-se cada vez mais ambiciosos. O objetivo consiste agora em normalizar a coagula\u00e7\u00e3o tanto quanto poss\u00edvel. Para os doentes adultos, a terapia gen\u00e9tica \u00e9 atualmente uma das muitas op\u00e7\u00f5es de tratamento eficazes, embora na Su\u00ed\u00e7a, ao contr\u00e1rio do que acontece na UE, um medicamento de terapia gen\u00e9tica s\u00f3 esteja aprovado para os doentes com hemofilia B. Para al\u00e9m da sele\u00e7\u00e3o de doentes com base em crit\u00e9rios antes da terapia gen\u00e9tica, s\u00e3o necess\u00e1rios v\u00e1rios meses de monitoriza\u00e7\u00e3o ap\u00f3s a realiza\u00e7\u00e3o da terapia.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A hemofilia \u00e9 uma doen\u00e7a hemorr\u00e1gica heredit\u00e1ria cong\u00e9nita ligada ao cromossoma X causada pela falta ou atividade reduzida do fator VIII (hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B) \u00e9 rotulado. [1,4]Como ambos os factores s\u00e3o componentes da cascata de coagula\u00e7\u00e3o, uma defici\u00eancia pode levar a uma coagula\u00e7\u00e3o sangu\u00ednea muito mais lenta. Os sintomas dependem da gravidade da doen\u00e7a**. Os casos mais graves sofrem de hemorragias prolongadas e mais graves ap\u00f3s as les\u00f5es, podendo tamb\u00e9m ocorrer hemorragias espont\u00e2neas nestes doentes (por exemplo, hematomas, hemorragias articulares e outras hemorragias internas). As formas mais ligeiras de hemofilia s\u00f3 se manifestam clinicamente em caso de traumatismos ou interven\u00e7\u00f5es cir\u00fargicas importantes. A terapia cl\u00e1ssica para reduzir a frequ\u00eancia de hemorragias espont\u00e2neas e traum\u00e1ticas consiste na profilaxia com fator de coagula\u00e7\u00e3o fornecido exogenamente [1]. “Isto \u00e9 relativamente moroso para os doentes”, informou o Dr. Robert Klamroth, m\u00e9dico-chefe da Cl\u00ednica de Medicina Interna, Angiologia e Hemostaseologia, Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlim [2]. S\u00e3o necess\u00e1rias at\u00e9 tr\u00eas injec\u00e7\u00f5es semanais. Como alternativa \u00e0 reposi\u00e7\u00e3o profil\u00e1ctica de fator, o anticorpo monoclonal biespec\u00edfico emicizumab, que imita a fun\u00e7\u00e3o do FVIII ativado e \u00e9 aplicado por via subcut\u00e2nea em intervalos de 1, 2 ou 4 semanas, est\u00e1 dispon\u00edvel para doentes com hemofilia A [3]. O emicizumab (Hemlibra\u00ae) est\u00e1 autorizado na Su\u00ed\u00e7a desde 2018 [6].<\/p>\n\n

< <** A gravidade da hemofilia \u00e9 dividida em grave (1 UI\/dl ou 1% da norma), moderada (1-5 UI\/dl ou 1-5%) e ligeira (5-40 UI\/dl ou 5-40%) com base na atividade residual do fator [1].<\/em><\/p>\n\n

Sendo uma doen\u00e7a monogen\u00e9tica, a hemofilia tamb\u00e9m \u00e9 adequada para a terapia gen\u00e9tica. Este \u00faltimo representa uma op\u00e7\u00e3o de tratamento inovadora ao introduzir nas c\u00e9lulas do corpo genes intactos para a produ\u00e7\u00e3o de factores de coagula\u00e7\u00e3o deficientes [4]. Ao transferir um gene funcional para a c\u00e9lula hep\u00e1tica, \u00e9 poss\u00edvel obter uma produ\u00e7\u00e3o a longo prazo, por vezes mesmo normal, do fator de coagula\u00e7\u00e3o sangu\u00ednea, de modo que uma \u00fanica infus\u00e3o pode levar a uma redu\u00e7\u00e3o permanente dos epis\u00f3dios hemorr\u00e1gicos [5].<\/p>\n\n

Os primeiros representantes desta nova forma de terapia s\u00e3o o Valoctocogen-Roxaparvovec para a hemofilia A e o Etranacogene-Dezaparvovec para a hemofilia B [6].<\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

A terapia gen\u00e9tica utiliza o AAV como vetor<\/h3>\n\n

O princ\u00edpio b\u00e1sico da terapia gen\u00e9tica para o tratamento da hemofilia \u00e9 que um gene espec\u00edfico para um fator de coagula\u00e7\u00e3o \u00e9 transportado juntamente com um vetor. Para o efeito, \u00e9 utilizado um v\u00edrus adeno-associado (AAV) como vetor. Para garantir que o gene funciona corretamente no \u00f3rg\u00e3o-alvo, o f\u00edgado, o vetor cont\u00e9m elementos adicionais, tais como promotores e potenciadores. Estes elementos de controlo ajudam a transportar o gene para as c\u00e9lulas do f\u00edgado e a regular a sua atividade [5]. “O que os v\u00edrus AAV t\u00eam de especial \u00e9 o facto de a informa\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica n\u00e3o ser integrada no ADN da pr\u00f3pria c\u00e9lula, permanecendo epis\u00f3mica”, explicou o orador [2]. A transfer\u00eancia de genes \u00e9, portanto, uma terapia gen\u00e9tica aditiva e n\u00e3o correctiva [1]. Devido \u00e0 sua localiza\u00e7\u00e3o predominantemente epissomal, assumiu-se inicialmente que o transgene se perde quando os hepat\u00f3citos se dividem. [1,7]Isto n\u00e3o parece ser relevante em adultos com f\u00edgados saud\u00e1veis; em estudos cl\u00ednicos sobre hemofilia B, foram observados n\u00edveis est\u00e1veis de fator durante at\u00e9 8 anos.<\/p>\n\n[1,8]O ser\u00f3tipo do AAV (caracter\u00edsticas vari\u00e1veis da estrutura de superf\u00edcie) desempenha um papel decisivo na efici\u00eancia da transdu\u00e7\u00e3o hepatocelular e na probabilidade da presen\u00e7a de anticorpos neutralizantes pr\u00e9-formados contra o AAV no recetor, o que pode reduzir a efic\u00e1cia da terapia.<\/p>\n\n

Estudo GENEr8-1 para a hemofilia A: Valoctocogene roxaparvovec<\/h3>\n\n

Os doentes seronegativos para o VIH com hemofilia A grave foram inclu\u00eddos no estudo GENEr8-1 [9]. Os crit\u00e9rios de inclus\u00e3o inclu\u00edram a aus\u00eancia de inibidores e a aus\u00eancia de anticorpos contra o AAV5. [12]Os participantes no estudo receberam uma perfus\u00e3o \u00fanica de Valoctocogene roxaparvovec numa dose de 6\u00d7103<\/sup> genomas vectoriais por quilograma de peso corporal (vg\/kg). 132 participantes no estudo tinham dados analis\u00e1veis dispon\u00edveis na semana 104 . <A taxa m\u00e9dia anualizada de hemorragias diminuiu 84,5% desde a linha de base (p 0,001). A partir da semana 76, o curso da atividade do fator VIII transg\u00e9nico mostrou uma cin\u00e9tica de elimina\u00e7\u00e3o de primeira ordem; a semi-vida estimada foi de 123 semanas (intervalo de confian\u00e7a de 95%: 84-232). O risco de hemorragia articular foi igualmente estimado atrav\u00e9s de modelos. Este estudo mostrou uma rela\u00e7\u00e3o semelhante entre a atividade do fator VIII e os epis\u00f3dios hemorr\u00e1gicos na hemofilia A ligeira a moderada. Dois anos ap\u00f3s a infus\u00e3o, n\u00e3o surgiram novos sinais de seguran\u00e7a e n\u00e3o se registaram novos acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento. < [10]Em toda a popula\u00e7\u00e3o do estudo, ocorreram menos 82,9% de epis\u00f3dios hemorr\u00e1gicos que necessitaram de tratamento durante o per\u00edodo de tr\u00eas anos em compara\u00e7\u00e3o com a linha de base (p 0,0001) .O orador salientou que existe uma variabilidade inter-individual consider\u00e1vel na resposta \u00e0 terap\u00eautica no que diz respeito \u00e0 atividade do fator VIII. “N\u00e3o temos nenhum par\u00e2metro para prever qual o doente que ir\u00e1 beneficiar”, afirma o Dr. Klamroth [2].<\/p>\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Estudo HOPE-B para a hemofilia B<\/h3>\n\n[11]Um total de 54 doentes recebeu uma dose \u00fanica de etranacog\u00e9nio-dezaparvovec no estudo pivotal, com 53 doentes a completarem pelo menos 18 meses de seguimento. O endpoint prim\u00e1rio no estudo HOPE-B foi a taxa de hemorragia anualizada 52 semanas ap\u00f3s atingir um n\u00edvel est\u00e1vel de express\u00e3o do Fator IX (meses 7 a 18) em compara\u00e7\u00e3o com a fase inicial de seis meses. Para este par\u00e2metro, a taxa de hemorragia anualizada foi medida entre o m\u00eas 7 e o m\u00eas 18 ap\u00f3s a infus\u00e3o para garantir que o per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o representava uma express\u00e3o est\u00e1vel do transgene do Fator IX. Os par\u00e2metros secund\u00e1rios inclu\u00edram a avalia\u00e7\u00e3o da atividade do fator IX. Os resultados de efic\u00e1cia 18 meses ap\u00f3s o tratamento com Etranacogene-Dezaparvovec mostraram superioridade em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 profilaxia de rotina cont\u00ednua anterior com Fator IX. A taxa anual total de hemorragias diminuiu significativamente em 64% e 96% de todos os doentes deixaram de necessitar de profilaxia de rotina com Fator IX. N\u00e3o foram notificadas reac\u00e7\u00f5es adversas graves e n\u00e3o foram detectados inibidores do fator IX. [6,11]Na Su\u00ed\u00e7a, o Etranacogene-Dezaparvovec (Hemgenix\u00ae) est\u00e1 aprovado para doentes adultos com hemofilia B . De acordo com os conhecimentos actuais, a terapia gen\u00e9tica com AAV s\u00f3 pode ser utilizada uma vez.<\/p>\n\n

S\u00e3o necess\u00e1rios controlos de acompanhamento<\/h3>\n\n

Para al\u00e9m das reac\u00e7\u00f5es de intoler\u00e2ncia, normalmente apenas ligeiras, pode ocorrer um aumento das transaminases (ALT), que ocorre normalmente algumas semanas a meses ap\u00f3s a infus\u00e3o do vetor. A eleva\u00e7\u00e3o da ALT \u00e9 assintom\u00e1tica; a necessidade de tratamento surge da observa\u00e7\u00e3o de que, se n\u00e3o for tratada, pode ser acompanhada por uma perda de express\u00e3o do fator [1]. “\u00c9 importante reconhecer e tratar esta situa\u00e7\u00e3o atempadamente”, explica o Dr. Klamroth [2]. O tratamento consiste na imunossupress\u00e3o com prednisolona. Recomenda-se que os doentes com hemofilia B sejam monitorizados semanalmente durante tr\u00eas meses e os doentes com hemofilia A durante seis meses, a fim de detetar se os valores hep\u00e1ticos est\u00e3o a aumentar e se a terap\u00eautica com cortisona est\u00e1 indicada. Uma vez que as transaminases est\u00e3o sujeitas a um ritmo circadiano, a determina\u00e7\u00e3o deve ser efectuada, se poss\u00edvel, a uma hora do dia semelhante. Na hemofilia B, 1 em cada 5 doentes necessita de imunossupress\u00e3o com prednisolona, na hemofilia A s\u00e3o 4 em cada 5, segundo o orador [2]. Sugere-se que a prednisolona 60 mg por dia por via oral seja administrada inicialmente durante um per\u00edodo de pelo menos 14 dias e depois gradualmente retirada consoante a evolu\u00e7\u00e3o [1].<\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Miesbach W, et al: Gene therapy der H\u00e4mophilie: Empfehlung der Gesellschaft f\u00fcr Thrombose- und H\u00e4mostaseforschung (GTH) [Terapia gen\u00e9tica da hemofilia: Recomenda\u00e7\u00f5es da Sociedade Alem\u00e3, Austr\u00edaca e Su\u00ed\u00e7a de Investiga\u00e7\u00e3o sobre Trombose e Hemostase (GTH)]. Hamostaseology 2023; 43(3): 196-207.<\/li>\n\n\n\n
  2. “Haemophilia and new gene therapies”, PD Dr. Robert Klamroth, 130. Congresso da Sociedade Alem\u00e3 de Medicina Interna (DGIM), 15.04.2024.<\/li>\n\n\n\n
  3. Callaghan MU, Negrier C, Paz-Priel I: Resultados a longo prazo com profilaxia com emicizumab para hemofilia A com ou sem inibidores de FVIII dos estudos HAVEN 1-4. Sangue 2021; 137(16): 2231-2242.<\/li>\n\n\n\n
  4. “Haemophilia”, https:\/\/flexikon.doccheck.com,<\/a>(\u00faltimo acesso em 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  5. Sociedade Alem\u00e3 de Hemofilia: Novas op\u00e7\u00f5es de tratamento, www.dhg.de\/behandlung\/neue-behandlungsmoeglichkeiten.html,<\/a>(\u00faltimo acesso em 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  6. Swissmedic: Medicinal product information, www.swissmedicinfo.ch,<\/a>(\u00faltimo acesso em 10.06.2024).<\/li>\n\n\n\n
  7. Duda H, et al: O Registo Alem\u00e3o de Hemofilia: Crescer com as suas tarefas. J Clin Med 2020; 9(11): E3408.<\/li>\n\n\n\n
  8. Lisowski L, et al: A intersec\u00e7\u00e3o da biologia de vectores, terapia gen\u00e9tica e hemofilia. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5(06): e12586.<\/li>\n\n\n\n
  9. Ozelo M et al: Terapia gen\u00e9tica Valoctocogene Roxaparvovec para a hemofilia A. N Engl J Med 2022; 386(11): 1013-1025.<\/li>\n\n\n\n
  10. Mahlangu J, et al: Apresenta\u00e7\u00e3o oral no ISTH, 25-28 de junho de 2023<\/li>\n\n\n\n
  11. “Swissmedic concede autoriza\u00e7\u00e3o de introdu\u00e7\u00e3o no mercado para HEMGENIX\u00ae”, CSL Behring Switzerland, 15.01.2024.<\/li>\n\n\n\n
  12. Mahlangu J, et al; Grupo do ensaio GENEr8-1. Resultados de dois anos de terapia com Valoctocogene Roxaparvovec para hemofilia A. N Engl J Med 2023; 388(8): 694-705.<\/li>\n<\/ol>\n\n

    HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(6): 46-47 (publicado em 26.6.24, antes da impress\u00e3o)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Os objectivos da terapia da hemofilia est\u00e3o a tornar-se cada vez mais ambiciosos. O objetivo consiste agora em normalizar a coagula\u00e7\u00e3o tanto quanto poss\u00edvel. Para os doentes adultos, a terapia…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":371101,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Hemofilia A e B ","footnotes":""},"category":[11411,11365,11305,11529,11551],"tags":[77133,32538,41120,77206,24029,77207,77204],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-381888","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-genetica-pt-pt","category-hematologia-pt-pt","category-medicina-interna-geral","category-relatorios-do-congresso","category-rx-pt","tag-conferencia-anual-da-dgim","tag-hemofilia-a","tag-hemofilia-b","tag-medicamento-de-terapia-genetica-pt-pt","tag-terapia-genica-pt-pt","tag-valoctocogene-roxaparvovec-pt-pt","tag-virus-adeno-associado","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-30 17:40:04","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":381778,"slug":"las-terapias-genicas-muestran-resultados-prometedores","post_title":"Las terapias g\u00e9nicas muestran resultados prometedores","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/las-terapias-genicas-muestran-resultados-prometedores\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381888","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=381888"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381888\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":381896,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381888\/revisions\/381896"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/371101"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=381888"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=381888"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=381888"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=381888"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}