{"id":382654,"date":"2024-07-30T00:01:00","date_gmt":"2024-07-29T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/a-inovacao-encontra-a-clinica-abordagens-de-tratamento-para-um-melhor-resultado\/"},"modified":"2024-07-04T14:57:16","modified_gmt":"2024-07-04T12:57:16","slug":"a-inovacao-encontra-a-clinica-abordagens-de-tratamento-para-um-melhor-resultado","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/a-inovacao-encontra-a-clinica-abordagens-de-tratamento-para-um-melhor-resultado\/","title":{"rendered":"A inova\u00e7\u00e3o encontra a cl\u00ednica – abordagens de tratamento para um melhor resultado"},"content":{"rendered":"\n

O maior e mais importante congresso de oncologia cl\u00ednica do mundo teve lugar em Chicago no in\u00edcio de junho. Os dados mais recentes dos estudos actuais e as inova\u00e7\u00f5es na investiga\u00e7\u00e3o sobre o cancro foram publicados e discutidos na reuni\u00e3o anual da Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica<\/em> (ASCO). O tema do congresso deste ano foi: A Arte e a Ci\u00eancia do Tratamento do Cancro: Do Conforto \u00e0 Cura.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

A abordagem multimodal mais eficaz para o tratamento do adenocarcinoma do es\u00f3fago (EAC) ressec\u00e1vel e localmente avan\u00e7ado \u00e9 controversa. Uma quest\u00e3o fundamental \u00e9 saber se a quimiorradia\u00e7\u00e3o neoadjuvante ou a quimioterapia perioperat\u00f3ria \u00e9 superior. Num estudo multic\u00eantrico, prospetivo e aleat\u00f3rio, a terap\u00eautica neoadjuvante CROSS (41,4 Gy mais carboplatina\/paclitaxel) seguida de cirurgia foi, por conseguinte, comparada com a terap\u00eautica perioperat\u00f3ria FLOT (5-FU\/leucovorina\/oxaliplatina\/docetaxel) e cirurgia para o tratamento curativo do CAE [1]. Os doentes com CAE ressec\u00e1vel cT1 cN+ cM0 ou cT2-4a cNany cM0 eram eleg\u00edveis. O objetivo prim\u00e1rio foi a sobreviv\u00eancia global. 438 doentes de 25 locais na Alemanha foram distribu\u00eddos aleatoriamente por dois grupos de tratamento (221 FLOT; 217 CROSS). O tratamento neoadjuvante foi iniciado em 403 pacientes (207 FLOT; 196 CROSS). A opera\u00e7\u00e3o foi efectuada em 371 doentes (191 FLOT; 180 CROSS). A ressec\u00e7\u00e3o R0 foi conseguida em 351 doentes (180 FLOT; 171 CROSS). A mortalidade 90 dias ap\u00f3s a cirurgia foi de 4,3% (3,2% FLOT; 5,6% CROSS). Ap\u00f3s um per\u00edodo de seguimento m\u00e9dio de 55 meses, 218 doentes tinham morrido (97 FLOT; 121 CROSS). A mediana da OS foi de 66 meses no grupo FLOT e de 37 meses no grupo CROSS. As taxas de OS a 3 anos foram de 57,4% para o FLOT e de 50,7% para o CROSS. Em 359 doentes com estado de regress\u00e3o tumoral dispon\u00edvel, foi alcan\u00e7ada uma resposta patol\u00f3gica completa em 35 no FLOT e em 24 no CROSS. Globalmente, o FLOT perioperat\u00f3rio melhorou a sobreviv\u00eancia em EAC ressec\u00e1veis em compara\u00e7\u00e3o com o CROSS neoadjuvante.<\/p>\n\n

A influ\u00eancia do estado dos receptores hormonais no cancro da mama<\/h3>\n\n

A express\u00e3o dos receptores hormonais \u00e9 um fator progn\u00f3stico e preditivo positivo conhecido no cancro da mama (CM). Em doentes jovens com variantes da linha germinal<\/em>(VP) de BRCA1 <\/em>ou BRCA2<\/em>, a maioria dos tumores em portadores de BRCA2<\/em>exprimem receptores hormonais, enquanto a maioria dos casos de CB em portadores de BRCA1<\/em>n\u00e3o exprimem receptores hormonais. No entanto, existem provas limitadas sobre o impacto do estado dos receptores hormonais no comportamento cl\u00ednico e nos resultados em doentes jovens com PVs BRCA. Um estudo de coorte internacional, multic\u00eantrico, de base hospitalar e retrospetivo incluiu doentes jovens (\u226440 anos) diagnosticados com CB invasivo entre janeiro de 2000 e dezembro de 2020 que tinham PVs germinativos nos genes BRCA<\/em>. A an\u00e1lise examinou a influ\u00eancia do estado dos receptores hormonais no comportamento cl\u00ednico e nos resultados do cancro da mama. [DFS] [BCSS] [OS]O tipo e o padr\u00e3o de recorr\u00eancia e os resultados de sobreviv\u00eancia (sobreviv\u00eancia livre de doen\u00e7a, sobreviv\u00eancia espec\u00edfica do CB e sobreviv\u00eancia global) foram analisados primeiro por express\u00e3o do recetor hormonal (positivo vs. negativo) e depois por subtipo de CB (tipo A luminal vs. tipo B luminal vs. triplo-negativo vs. CB HER2-positivo).<\/p>\n\n

Em 78 centros de todo o mundo, foram inclu\u00eddos na an\u00e1lise 4709 portadores de BRCA<\/em>, dos quais 45,5% tinham CB com receptores hormonais positivos e 54,5% com receptores hormonais negativos. Os doentes com CB com receptores hormonais positivos tinham maior probabilidade de ter BRCA2-PVs<\/em>, ao mesmo tempo que tinham menor probabilidade de ter tumores de grau 3 e envolvimento nodal. A mediana do tempo de seguimento foi de 7,88 anos. A taxa de recorr\u00eancia \u00e0 dist\u00e2ncia foi mais elevada em doentes com CB positivo para receptores hormonais (13,1% vs. 9,6%), enquanto a taxa de segundo CB prim\u00e1rio foi mais baixa em compara\u00e7\u00e3o com doentes com doen\u00e7a negativa para receptores hormonais (9,1% vs. 14,7%). A SLD a 8 anos foi de 65,8% nos doentes com CB com receptores hormonais positivos e de 63,4% nos doentes com CB com receptores hormonais negativos. N\u00e3o foram encontradas diferen\u00e7as relativamente ao SO ou BCSS. Dos 4363 doentes eleg\u00edveis para a an\u00e1lise do subtipo, 612 tinham tipo A luminal, 1038 tinham tipo B luminal, 2373 tinham triplo-negativo e 340 tinham CB HER2-positivo. Os doentes com CB do tipo A luminal tiveram o pior progn\u00f3stico a longo prazo em termos de SLD em compara\u00e7\u00e3o com todos os outros subgrupos (SLD a 8 anos: 60,8% para o tipo A luminal vs. 63,5% para o triplo-negativo vs. 65,5% para o HER2-positivo e 69,7% para o subtipo B luminal). Por conseguinte, o estado dos receptores hormonais n\u00e3o parece ser um fator de progn\u00f3stico positivo em jovens portadores de BRCAPV com CB inicial. No entanto, as diferen\u00e7as no padr\u00e3o de recorr\u00eancias e segundo CB prim\u00e1rio entre doen\u00e7as com receptores hormonais positivos e negativos devem ser tidas em conta no aconselhamento dos doentes sobre o tratamento, estrat\u00e9gias de seguimento e indica\u00e7\u00f5es para cirurgia de redu\u00e7\u00e3o do risco.<\/p>\n\n

Foco na resist\u00eancia ao tratamento dos glioblastomas<\/h3>\n\n

Apesar de d\u00e9cadas de ensaios cl\u00ednicos, o glioblastoma (GBM) continua a ser uma doen\u00e7a rapidamente fatal. Grande parte da resist\u00eancia ao tratamento no GBM \u00e9 atribu\u00edda \u00e0 heterogeneidade intratumoral, onde os subclones se desenvolvem rapidamente e surgem popula\u00e7\u00f5es de c\u00e9lulas resistentes ao tratamento. Compreender a heterogeneidade no momento do diagn\u00f3stico e a sua rela\u00e7\u00e3o com as origens da recorr\u00eancia \u00e9 fundamental para selecionar terapias que sejam eficazes em todo o tumor. No entanto, apenas alguns estudos gen\u00f3micos v\u00e3o al\u00e9m da an\u00e1lise de amostras individuais de tumores por doente. Atualmente, utilizando uma abordagem orientada espacialmente para a amostragem de todo o tumor, foram realizadas 43 bi\u00f3psias de 3 GBMs no momento do diagn\u00f3stico e da recorr\u00eancia [3]. O Pyclone e o ClonEvol foram aplicados \u00e0 sequencia\u00e7\u00e3o do exoma completo para reconstruir a evolu\u00e7\u00e3o clonal, o FACETs identificou varia\u00e7\u00f5es do n\u00famero de c\u00f3pias e o HATCHet estimou a pureza do tumor. As muta\u00e7\u00f5es candidatas foram avaliadas no contexto do Catalogue of Somatic Mutations In Cancer (Cat\u00e1logo de Muta\u00e7\u00f5es Som\u00e1ticas no Cancro).<\/p>\n\n

Foram identificados um \u00fanico clone fundador e v\u00e1rios subclones para cada par de recorr\u00eancias de diagn\u00f3stico. As altera\u00e7\u00f5es clonais de todo o tumor que representam a expans\u00e3o clonal inicial destes GBM inclu\u00edam altera\u00e7\u00f5es can\u00f3nicas (ganho de Chr 7, perda de Chr 10, supress\u00e3o de CDKN2A, amplifica\u00e7\u00e3o de EGFR), bem como uma s\u00e9rie de varia\u00e7\u00f5es do n\u00famero de c\u00f3pias em grande escala (ganho de Chr 19, 20), muta\u00e7\u00f5es determinantes (PTEN, KDR, CDH11, CNTNAP2) e fus\u00f5es (LIMCH1::UCHL1, KANK::DOCK8). Um segundo subgrupo de altera\u00e7\u00f5es (ganho de Chr 8, muta\u00e7\u00e3o ATRX) parecia ser de natureza transversal ao tumor aquando do diagn\u00f3stico, mas n\u00e3o foi identificado na recorr\u00eancia. Os factores causadores de cancro tamb\u00e9m estavam presentes de forma subclonal, incluindo a supress\u00e3o de CDKN2A, a amplifica\u00e7\u00e3o de MDM2 e muta\u00e7\u00f5es em NF1 e GRM3. As \u00e1rvores evolutivas consistiram em 5 gera\u00e7\u00f5es de clones no doente 323 (P323), 3 no P454 e 4 no P534. A diverg\u00eancia entre os tumores recorrentes e os tumores prim\u00e1rios correspondentes ocorreu na segunda gera\u00e7\u00e3o em P454 e P534 e na terceira gera\u00e7\u00e3o em P323. Como resultado, uma m\u00e9dia de 37% dos potenciais factores de oncog\u00e9nese e expans\u00e3o clonal em toda a coorte ocorreu ap\u00f3s a diverg\u00eancia. Al\u00e9m disso, cada tumor recorrente continha, pelo menos, uma altera\u00e7\u00e3o determinante em todo o tumor que era subclonal ou n\u00e3o reconhecida aquando do diagn\u00f3stico.<\/p>\n\n

A recolha de amostras de todo o tumor de tr\u00eas doentes com GBM, tanto no diagn\u00f3stico como na recorr\u00eancia, revelou uma diversidade de factores gen\u00f3micos e ra\u00edzes gen\u00e9ticas mais profundas e complexas do GBM individual do que em estudos anteriores de bi\u00f3psia \u00fanica. As recorr\u00eancias tumorais surgiram consistentemente de um \u00fanico subclone que se separou no in\u00edcio do desenvolvimento do tumor prim\u00e1rio e que continha condutores clonais que n\u00e3o foram detectados no tumor prim\u00e1rio ou que eram subclonais – sugerindo um papel para estes condutores na persist\u00eancia e expans\u00e3o. Na era da medicina personalizada, o estudo real\u00e7a o potencial cl\u00ednico da amostragem de todo o tumor na identifica\u00e7\u00e3o de alvos terap\u00eauticos que poderiam evitar falhas terap\u00eauticas relacionadas com a heterogeneidade.<\/p>\n\n

Aumento do risco secund\u00e1rio com tumores s\u00f3lidos?<\/h3>\n\n

As variantes patog\u00e9nicas em genes germinativos que predisp\u00f5em ao cancro (por exemplo, BRCA1\/2, PALB2<\/em>) conduzem a um risco acrescido de tumores s\u00f3lidos, mas n\u00e3o de neoplasias malignas de novomieloides. Muitos destes genes est\u00e3o associados a mecanismos de repara\u00e7\u00e3o do ADN. N\u00e3o se sabe se a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 terapia genot\u00f3xica aumenta o risco de malignidades hematol\u00f3gicas secund\u00e1rias. Uma an\u00e1lise mostrou a incid\u00eancia de malignidade hematol\u00f3gica ap\u00f3s o diagn\u00f3stico de um tumor s\u00f3lido em doentes com uma variante germinal patog\u00e9nica da PALB2 [4]. Dos 176 registos m\u00e9dicos analisados, 102 (57%) tinham antecedentes de doen\u00e7a maligna, dos quais 68 (66%) receberam quimioterapia genot\u00f3xica. A mediana do tempo de seguimento ap\u00f3s a quimioterapia foi de 59 meses. As neoplasias malignas e quimioterapias mais comuns foram o cancro da mama (75%) e a doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel (31%). Os resultados dos doentes foram comparados em fun\u00e7\u00e3o do facto de terem ou n\u00e3o recebido quimioterapia. N\u00e3o houve diferen\u00e7as entre os dois grupos em termos de ra\u00e7a, idade do diagn\u00f3stico de cancro, taxa de cirurgia, tratamento com terapia hormonal ou malignidade secund\u00e1ria. As taxas de irradia\u00e7\u00e3o foram mais elevadas nos doentes que receberam terapia genot\u00f3xica do que nos que n\u00e3o receberam (65% vs 41%), mas n\u00e3o houve diferen\u00e7a no tratamento de Gray ou no seguimento p\u00f3s-irradia\u00e7\u00e3o. A taxa de mortalidade no grupo com terapia genot\u00f3xica foi de 15% em compara\u00e7\u00e3o com 9% no grupo sem terapia genot\u00f3xica. Dois indiv\u00edduos desenvolveram uma malignidade hematol\u00f3gica (um caso de CLL e um caso de CML); ambos tinham recebido previamente quimioterapia e radioterapia. Os resultados mostram que os sobreviventes de cancro com uma variante germinal patog\u00e9nica da PALB2 e subsequente exposi\u00e7\u00e3o a terapia genot\u00f3xica parecem ter um baixo risco de malignidade hematol\u00f3gica secund\u00e1ria. Apesar de dois indiv\u00edduos do grupo de quimioterapia terem desenvolvido leucemia, \u00e9 improv\u00e1vel que tal esteja relacionado com a exposi\u00e7\u00e3o ao tratamento, tendo em conta os casos observados.<\/p>\n\n

Met\u00e1stases nas meninges no melanoma<\/h3>\n\n

A doen\u00e7a leptomen\u00edngea (LMD), uma forma rara de met\u00e1stases nas meninges, pode ocorrer em doentes com melanoma em fase avan\u00e7ada. Infelizmente, n\u00e3o existem atualmente op\u00e7\u00f5es de tratamento racional para a LMD associada ao melanoma (M-LMD) e o progn\u00f3stico \u00e9 sombrio; o tempo de sobreviv\u00eancia \u00e9 medido em semanas. Um grande obst\u00e1culo ao desenvolvimento de terap\u00eauticas eficazes para esta doen\u00e7a \u00e9 a falta de sistemas-modelo, como os modelos derivados de doentes com c\u00e9lulas tumorais circulantes no l\u00edquido cefalorraquidiano (PD-CSF-CTC), para identificar e avaliar novas terap\u00eauticas. A isto acresce a dificuldade de recolha e an\u00e1lise de amostras de M-LMD na cl\u00ednica e na aut\u00f3psia. Para ultrapassar estes obst\u00e1culos, foram recolhidos LCR e tecidos (na cl\u00ednica e na aut\u00f3psia) e as CTC do LCR de doentes com M-LMD foram propagadas com \u00eaxito in vitro e em modelos de ratinhos xenoenxertados. Estes valiosos recursos permitiram a an\u00e1lise prote\u00f3mica e transcript\u00f3mica do LCR e dos PD-CSF-CTC. Ao comparar os dados da M-LMD-omics com os do c\u00e9rebro normal e de doen\u00e7as extracranianas, foram encontradas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica espec\u00edficas da LMD. Um estudo identificou agora agentes cl\u00ednicos que visam estas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica e que podem ser eficazes contra os CCT-PD-CSF in vitro e in vivo [6].<\/p>\n\n

Das 1436 pequenas mol\u00e9culas aprovadas pela FDA, 57 inibiram 95% da prolifera\u00e7\u00e3o e 20 tiveram uma efic\u00e1cia de morte de 100% em PD-CSF-CTCs e linhas celulares de melanoma murino. As subst\u00e2ncias com maior sensibilidade incluem o ponatinib, o sorafenib, o ceritinib e a homoharringtonina (HHT). Num estudo pr\u00e9-cl\u00ednico aleat\u00f3rio de M-LMD em ratos, o HHT foi selecionado porque \u00e9 um composto de \u00e9ster de cefalotaxina que pode penetrar no c\u00e9rebro. Os resultados mostram que a HHT foi bem tolerada in vivo quando administrada por via sist\u00e9mica ou IT atrav\u00e9s de uma ommaya murina. Os ratinhos M-LMD que receberam 14,5 ng de HHT (g.d. IT) apresentaram uma sobreviv\u00eancia mediana significativamente prolongada.<\/p>\n\n

Congresso: Sociedade Americana de Oncologia Cl\u00ednica (ASCO) 2024<\/em><\/p>\n\n

Literatura:<\/p>\n\n

    \n
  1. Hoeppner J, et al: Estudo prospetivo, aleat\u00f3rio e multic\u00eantrico de fase III que compara a quimioterapia perioperat\u00f3ria (protocolo FLOT) com a quimiorradia\u00e7\u00e3o neoadjuvante (protocolo CROSS) em doentes com adenocarcinoma do es\u00f3fago (estudo ESOPEC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA1).<\/li>\n\n\n\n
  2. Arecco L, et al: Impact of hormone recetor status and tumor subtypes on clinical behaviour and outcomes of breast cancer in young BRCA carriers. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 504).<\/li>\n\n\n\n
  3. Lerman BJ, et al: Longitudinal tumour-wide sampling of glioblastoma reveals diverse genomic drivers of the earliest clonal expansion at diagnosis and recurrence. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2009).<\/li>\n\n\n\n
  4. Ellaithy H, et al: Risk of secondary leukaemias in patients with germline PALB2 pathogenic variants after chemotherapy exposure (Risco de leucemias secund\u00e1rias em doentes com variantes patog\u00e9nicas PALB2 na linha germinal ap\u00f3s exposi\u00e7\u00e3o a quimioterapia). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 10598).<\/li>\n\n\n\n
  5. Law V, et al: Identifica\u00e7\u00e3o de f\u00e1rmacos com atividade selectiva contra a doen\u00e7a leptomen\u00edngea associada ao melanoma utilizando c\u00e9lulas tumorais circulantes derivadas de doentes. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2032).<\/li>\n<\/ol>\n\n

    <\/p>\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024; 12(3): 20-21 (publicado em 3.7.24, antes da impress\u00e3o)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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