{"id":383466,"date":"2024-08-18T00:01:00","date_gmt":"2024-08-17T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=383466"},"modified":"2024-07-28T12:23:21","modified_gmt":"2024-07-28T10:23:21","slug":"progressos-na-terapia-genetica-e-perspectivas-futuras","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/progressos-na-terapia-genetica-e-perspectivas-futuras\/","title":{"rendered":"Progressos na terapia gen\u00e9tica e perspectivas futuras"},"content":{"rendered":"\n

A cardiomiopatia hipertr\u00f3fica (CMH) \u00e9 a cardiomiopatia gen\u00e9tica mais comum em todo o mundo e afecta cerca de 1 em cada 500 pessoas.\nAs interven\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas actuais incluem a otimiza\u00e7\u00e3o do estilo de vida, a medica\u00e7\u00e3o, as terapias de redu\u00e7\u00e3o do septo e, raramente, o transplante card\u00edaco.\nOs avan\u00e7os na compreens\u00e3o das variantes gen\u00e9ticas causadoras de doen\u00e7a na CMH e dos seus mecanismos moleculares abriram o potencial para terapias direccionadas e para a implementa\u00e7\u00e3o da medicina de precis\u00e3o e personalizada.\nOs resultados da investiga\u00e7\u00e3o pr\u00e9-cl\u00ednica s\u00e3o promissores e levantam a quest\u00e3o de saber se, no futuro, ser\u00e1 poss\u00edvel uma cura para alguns subtipos de MCH. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

A cardiomiopatia hipertr\u00f3fica (CMH) \u00e9 uma doen\u00e7a mioc\u00e1rdica prim\u00e1ria caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda inexplicada que ocorre na aus\u00eancia de condi\u00e7\u00f5es de stress anormais, como a hipertens\u00e3o ou a estenose a\u00f3rtica.\nA apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica da CMH \u00e9 muito vari\u00e1vel, desde indiv\u00edduos assintom\u00e1ticos at\u00e9 aos que apresentam sintomas graves, como insufici\u00eancia card\u00edaca, arritmias e morte s\u00fabita card\u00edaca (MSC).\nA base gen\u00e9tica da CMH \u00e9 tamb\u00e9m heterog\u00e9nea, com muta\u00e7\u00f5es em pelo menos oito genes do sarc\u00f3mero identificadas como patog\u00e9nicas e uma propor\u00e7\u00e3o significativa de casos associados a variantes gen\u00e9ticas de significado indeterminado (VUS). <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Panorama terap\u00eautico atual para a CMH<\/h3>\n\n

Medidas relativas ao estilo de vida: <\/strong>A otimiza\u00e7\u00e3o do estilo de vida \u00e9 crucial para a gest\u00e3o da MCH.\nEvitar a hipertens\u00e3o n\u00e3o controlada e a obesidade \u00e9 essencial para prevenir a exacerba\u00e7\u00e3o do fen\u00f3tipo da MCH.\nEstudos recentes tamb\u00e9m sublinharam os benef\u00edcios do exerc\u00edcio regular, ligeiro a moderado, na melhoria da qualidade de vida e dos resultados cardiovasculares nos doentes com MCH.\nAnteriormente, os doentes com MCH eram desaconselhados a praticar atividade f\u00edsica intensa, mas estudos recentes sugerem que o exerc\u00edcio moderado pode ser seguro e ben\u00e9fico. <\/p>\n\n

Terapia medicamentosa: <\/strong>Medicamentos como os beta-bloqueadores e os bloqueadores dos canais de c\u00e1lcio s\u00e3o frequentemente utilizados para aliviar os sintomas e reduzir o risco de complica\u00e7\u00f5es da CMH.\nEstes medicamentos actuam diminuindo a frequ\u00eancia card\u00edaca e reduzindo a contratilidade do cora\u00e7\u00e3o, o que ajuda a reduzir a obstru\u00e7\u00e3o da via de sa\u00edda do ventr\u00edculo esquerdo.\nTerapias mais recentes, como o mavacamten, um inibidor da miosina, mostraram resultados promissores em estudos recentes, melhorando os sintomas subjectivos e objectivos em doentes com MCH obstrutiva.\nO mavacamten modifica diretamente as cadeias pesadas da \u03b2-miosina para reduzir a afinidade entre a actina e a miosina e, assim, normalizar a fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca. <\/p>\n\n

Terapias de interven\u00e7\u00e3o:<\/strong> Os procedimentos de interven\u00e7\u00e3o, incluindo a miectomia septal e a abla\u00e7\u00e3o septal com \u00e1lcool, s\u00e3o realizados para aliviar a obstru\u00e7\u00e3o da via de sa\u00edda do ventr\u00edculo esquerdo (VSVE).\nA miectomia septal \u00e9 uma interven\u00e7\u00e3o cir\u00fargica em que uma parte do septo espessado \u00e9 removida para melhorar o fluxo sangu\u00edneo do ventr\u00edculo esquerdo.\nEste m\u00e9todo \u00e9 normalmente utilizado em doentes mais jovens.\nA abla\u00e7\u00e3o septal com \u00e1lcool, uma alternativa menos invasiva, \u00e9 mais comummente realizada em doentes mais velhos.\nEnvolve a inje\u00e7\u00e3o de \u00e1lcool nas art\u00e9rias septais para provocar um enfarte controlado e reduzir a hipertrofia.\nApesar das taxas mais elevadas de arritmias e cicatrizes em compara\u00e7\u00e3o com a miectomia septal, a abla\u00e7\u00e3o septal com \u00e1lcool pode alcan\u00e7ar excelentes resultados em centros experientes. <\/p>\n\n

Preven\u00e7\u00e3o da morte s\u00fabita card\u00edaca: <\/strong>Os cardioversores-desfibrilhadores implant\u00e1veis (CDI) s\u00e3o recomendados para pessoas com elevado risco de morte s\u00fabita card\u00edaca <\/strong>.\nOs avan\u00e7os na estratifica\u00e7\u00e3o do risco e a disponibilidade de CDIs reduziram significativamente a mortalidade relacionada com a MCH.\nA avalia\u00e7\u00e3o do risco \u00e9 realizada utilizando calculadoras de risco baseadas em directrizes que t\u00eam em conta factores como a espessura do septo, a presen\u00e7a de taquicardia ventricular n\u00e3o sustentada e a hist\u00f3ria familiar. <\/p>\n\n

Transplante de cora\u00e7\u00e3o: <\/strong>Em casos raros, quando os doentes n\u00e3o respondem a todos os outros tratamentos e desenvolvem insufici\u00eancia card\u00edaca avan\u00e7ada, pode ser necess\u00e1rio um transplante de cora\u00e7\u00e3o.\nEstes doentes constituem cerca de 1,6% dos que aguardam um transplante card\u00edaco nos EUA.\nApesar da sua raridade, a taxa de sobreviv\u00eancia ap\u00f3s transplante card\u00edaco em doentes com CMH \u00e9 semelhante \u00e0 de doentes com outras cardiomiopatias. <\/p>\n

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\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n

Terapia gen\u00e9tica – a nova fronteira?<\/h3>\n\n

A terapia gen\u00e9tica tem como objetivo corrigir ou atenuar as muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas respons\u00e1veis pela CMH.\nNesta revis\u00e3o, s\u00e3o analisadas quatro abordagens principais: Edi\u00e7\u00e3o do genoma, substitui\u00e7\u00e3o de genes, silenciamento espec\u00edfico de alelos e modula\u00e7\u00e3o de vias. <\/p>\n\n

Edi\u00e7\u00e3o do genoma: <\/strong>A edi\u00e7\u00e3o do genoma com a tecnologia CRISPR\/Cas9 demonstrou o potencial para corrigir muta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas associadas \u00e0 CMH em modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos.\nA CRISPR\/Cas9 utiliza uma nuclease program\u00e1vel que gera quebras de cadeia dupla de ADN que podem ser reparadas por jun\u00e7\u00e3o de extremidades n\u00e3o hom\u00f3logas (NHEJ) ou recombina\u00e7\u00e3o hom\u00f3loga (HDR).\nNo entanto, desafios como os efeitos fora do alvo e a necessidade de m\u00e9todos de entrega precisos continuam a ser obst\u00e1culos significativos.\nA investiga\u00e7\u00e3o centra-se na melhoria da especificidade e da efici\u00eancia desta tecnologia para minimizar as altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas n\u00e3o intencionais. Substitui\u00e7\u00e3o de genes: A terapia de substitui\u00e7\u00e3o de genes envolve a introdu\u00e7\u00e3o de uma c\u00f3pia funcional do gene mutado.\nEsta abordagem \u00e9 particularmente relevante para as muta\u00e7\u00f5es que conduzem \u00e0 haploinsufici\u00eancia.\nEstudos em curso, como a utiliza\u00e7\u00e3o de vectores de v\u00edrus adeno-associados (AAV), pretendem avaliar a efic\u00e1cia e seguran\u00e7a desta estrat\u00e9gia em doentes com MCH.\nPor exemplo, a substitui\u00e7\u00e3o do gene MYBPC3, que est\u00e1 frequentemente mutado na MCH, est\u00e1 atualmente a ser investigada em ensaios cl\u00ednicos.\nEm estudos pr\u00e9-cl\u00ednicos, a substitui\u00e7\u00e3o do gene defeituoso demonstrou melhorar a fun\u00e7\u00e3o mioc\u00e1rdica e prevenir os fen\u00f3tipos da CMH. <\/p>\n\n

Silenciamento espec\u00edfico do alelo: <\/strong>O silenciamento espec\u00edfico do alelo tem como objetivo suprimir o alelo mutante, preservando a fun\u00e7\u00e3o do alelo normal.\nEsta abordagem utiliza pequenos RNAs de interfer\u00eancia (siRNAs) para degradar seletivamente o mRNA mutante e reduzir a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas anormais.\nEste m\u00e9todo \u00e9 particularmente \u00fatil para muta\u00e7\u00f5es dominantes em que a prote\u00edna mutante tem um efeito delet\u00e9rio.\nEstudos pr\u00e9-cl\u00ednicos demonstraram que os siRNAs podem reduzir eficazmente a express\u00e3o do alelo mutante, resultando numa melhoria da fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca e numa redu\u00e7\u00e3o da hipertrofia. <\/p>\n\n

Modula\u00e7\u00e3o das vias de sinaliza\u00e7\u00e3o: <\/strong>A modula\u00e7\u00e3o das principais vias de sinaliza\u00e7\u00e3o envolvidas na patog\u00e9nese da MCH oferece outra abordagem terap\u00eautica.\nPor exemplo, o aumento da express\u00e3o de SERCA2a, uma prote\u00edna envolvida no equil\u00edbrio do c\u00e1lcio, demonstrou potencial em modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos para reduzir a hipertrofia e melhorar a fun\u00e7\u00e3o card\u00edaca.\nOutra abordagem envolve a modula\u00e7\u00e3o da fosforila\u00e7\u00e3o da cadeia leve reguladora da miosina (miosina RLC) para melhorar a fun\u00e7\u00e3o contr\u00e1til card\u00edaca. <\/p>\n\n

Desafios e direc\u00e7\u00f5es futuras<\/h3>\n\n

Apesar dos progressos promissores, existem v\u00e1rios desafios que impedem a tradu\u00e7\u00e3o cl\u00ednica das terapias gen\u00e9ticas para a CMH. Estes incluem:<\/p>\n\n

    \n
  1. Preocupa\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a: <\/em>Os riscos associados aos vectores AAV, como as respostas imunit\u00e1rias e os efeitos fora do alvo, t\u00eam de ser abordados de forma exaustiva.\nAs mortes recentes associadas \u00e0s terapias gen\u00e9ticas baseadas em AAV recordam os perigos potenciais e a necessidade de melhorar ainda mais a seguran\u00e7a destas tecnologias. <\/li>\n\n\n\n
  2. M\u00e9todos de administra\u00e7\u00e3o: <\/em>A administra\u00e7\u00e3o eficiente e direccionada de terapias gen\u00e9ticas ao tecido card\u00edaco continua a ser um desafio t\u00e9cnico.\nO desenvolvimento de vectores com tropismo card\u00edaco espec\u00edfico e melhorado poderia ajudar a minimizar as transdu\u00e7\u00f5es fora do alvo e a reduzir as doses necess\u00e1rias. <\/li>\n\n\n\n
  3. Heterogeneidade gen\u00e9tica: <\/em>A diversidade gen\u00e9tica da MCH dificulta o desenvolvimento de abordagens universais de terapia gen\u00e9tica.\nComo a CMH \u00e9 causada por um grande n\u00famero de muta\u00e7\u00f5es, o desenvolvimento de gRNAs espec\u00edficos para cada muta\u00e7\u00e3o e a limita\u00e7\u00e3o por sequ\u00eancias PAM requerem mais investiga\u00e7\u00e3o e otimiza\u00e7\u00e3o. <\/li>\n\n\n\n
  4. \u00c9tica e acesso equitativo: <\/em>\u00c9 fundamental garantir que as terapias gen\u00e9ticas sejam acess\u00edveis a todos os doentes, independentemente do seu estatuto socioecon\u00f3mico.\nDeve ser dada prioridade \u00e0 distribui\u00e7\u00e3o equitativa destes tratamentos avan\u00e7ados para evitar desigualdades na sa\u00fade. <\/li>\n<\/ol>\n\n

    Conclus\u00e3o<\/h3>\n\n

    Os avan\u00e7os na terapia gen\u00e9tica s\u00e3o muito promissores para o futuro tratamento da CMH (HCM).\nEmbora a investiga\u00e7\u00e3o pr\u00e9-cl\u00ednica tenha demonstrado potencial, a transposi\u00e7\u00e3o destas terapias para a pr\u00e1tica cl\u00ednica exigir\u00e1 desafios cient\u00edficos, t\u00e9cnicos e \u00e9ticos significativos.\nDeve ser assegurado um acesso equitativo a estes tratamentos avan\u00e7ados, para que se concretize todo o seu potencial de melhoria dos resultados para os doentes com MCH.\nA continua\u00e7\u00e3o da investiga\u00e7\u00e3o e do desenvolvimento de terapias gen\u00e9ticas seguras e eficazes poder\u00e1 revolucionar a forma como a MCH e outras cardiomiopatias gen\u00e9ticas s\u00e3o tratadas. <\/p>\n\n

    Fonte:<\/p>\n\n

      \n
    1. Paratz ED, Mundisugih J, Rowe SJ, et al.: Gene Therapy in Cardiology: Is a Cure for Hypertrophic Cardiomyopathy on the Horizon? Can J Cardiol 2024 May; 40(5): 777\u2013788. doi: 10.1016\/j.cjca.2023.11.024. Epub 2023 Nov 25. PMID: 38013066.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      <\/p>\n\n

      CARDIOVASC 2024; 23(2): 24\u201325<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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