{"id":386114,"date":"2024-10-20T00:01:00","date_gmt":"2024-10-19T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/um-olhar-mais-atento-as-entidades-hemato-oncologicas\/"},"modified":"2024-10-20T00:06:19","modified_gmt":"2024-10-19T22:06:19","slug":"um-olhar-mais-atento-as-entidades-hemato-oncologicas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/um-olhar-mais-atento-as-entidades-hemato-oncologicas\/","title":{"rendered":"Um olhar mais atento \u00e0s entidades hemato-oncol\u00f3gicas"},"content":{"rendered":"\n

Os \u00faltimos avan\u00e7os no dom\u00ednio da hematologia estiveram no centro da reuni\u00e3o anual da Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia<\/em>, realizada este ano em Madrid. Os especialistas discutiram dados de investiga\u00e7\u00e3o sobre v\u00e1rias doen\u00e7as do sangue, dos \u00f3rg\u00e3os hematopoi\u00e9ticos, dos g\u00e2nglios linf\u00e1ticos e do sistema linf\u00e1tico. <\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

A vitamina C (VitC) \u00e9 um co-fator para o importante regulador epigen\u00e9tico TET2.\nNo entanto, os doentes com cancro hematol\u00f3gico sofrem frequentemente de defici\u00eancia de vitamina C.\nAs altera\u00e7\u00f5es epigen\u00e9ticas adquiridas s\u00e3o uma carater\u00edstica das doen\u00e7as malignas miel\u00f3ides e as muta\u00e7\u00f5es de perda de TET2 s\u00e3o uma causa comum de leucemog\u00e9nese.\nPor conseguinte, a suplementa\u00e7\u00e3o com VitC pode ser uma estrat\u00e9gia terap\u00eautica atractiva para doentes com doen\u00e7as malignas miel\u00f3ides em fase inicial e doen\u00e7as precursoras.\nPor conseguinte, deve ser investigado se a suplementa\u00e7\u00e3o oral com VitC \u00e9 segura e pode alterar as carater\u00edsticas moleculares e cl\u00ednicas da doen\u00e7a e os resultados em doentes com doen\u00e7as malignas miel\u00f3ides de baixo risco – ou seja, neoplasias mielodispl\u00e1sicas de baixo risco (MDS; pontua\u00e7\u00e3o IPSS-R \u22643) e MDS\/neoplasias mieloproliferativas (MDS\/MPN) – e a doen\u00e7a precursora citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS) [1].\nO par\u00e2metro de avalia\u00e7\u00e3o prim\u00e1rio do estudo de Fase II aleatorizado e controlado por placebo foi a altera\u00e7\u00e3o da frequ\u00eancia al\u00e9lica das muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas nas c\u00e9lulas mononucleares da medula \u00f3ssea desde o in\u00edcio at\u00e9 ao fim do tratamento. <\/p>\n\n\n\n

Entre 2017 e 2022, 55 pacientes foram randomizados para o grupo vitC e 54 pacientes para o grupo placebo em quatro centros.\nA concentra\u00e7\u00e3o de VitC no plasma sangu\u00edneo perif\u00e9rico era insuficiente (<50 \u03bcmol\/L) em 57% dos participantes do estudo no in\u00edcio do estudo.\nNo grupo VitC, registou-se um aumento significativo na concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica mediana de VitC de 45,85 \u03bcmol\/L na linha de base para 81,90 \u03bcmol\/L ap\u00f3s 12 meses, enquanto n\u00e3o foram observadas altera\u00e7\u00f5es estatisticamente significativas na concentra\u00e7\u00e3o de VitC no grupo placebo.\nUm total de 31 SAEs ocorreu em 15 de 55 pacientes (27%) no grupo VitC e 57 SAEs em 23 de 54 pacientes (43%) no grupo placebo.\nNo final do estudo, o tempo mediano de acompanhamento foi de 33,5 meses (varia\u00e7\u00e3o de 0-70,0 meses), e ocorreram 35 mortes (grupo vitC, n=11; grupo placebo, n=24).\nA mediana da OS n\u00e3o foi alcan\u00e7ada no grupo vitC e foi de 42,2 meses no grupo placebo.\nNa an\u00e1lise multivariada, o tratamento oral com vitC tamb\u00e9m foi estatisticamente associado a uma OS mais longa em compara\u00e7\u00e3o com o placebo. <\/p>\n\n\n\n

Aumento da hemoglobina devido ao NFKB1<\/h3>\n\n\n\n

Os tibetanos, os et\u00edopes e os andinos t\u00eam sido estudados em pormenor quanto \u00e0s suas adapta\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas evolutivas \u00e0 falta de oxig\u00e9nio a grandes altitudes.\nA grande altitude, os tibetanos e os et\u00edopes t\u00eam n\u00edveis de hemoglobina (Hb) compar\u00e1veis aos do n\u00edvel do mar, enquanto os andinos t\u00eam n\u00edveis de Hb mais elevados do que os europeus que vivem \u00e0 mesma altitude.\nJ\u00e1 se verificou que a sele\u00e7\u00e3o tibetana de duas variantes gen\u00e9ticas nos genes do fator induzido pela hip\u00f3xia (HIF), EPAS1 (HIF-2a) e EGLN1 (prolil hidroxilase 2), est\u00e1 correlacionada com os seus n\u00edveis mais baixos de Hb (Science 2010, Nat Gen 2014).\nUm estudo anterior de sequencia\u00e7\u00e3o do genoma completo identificou fortes sinais de sele\u00e7\u00e3o nos genes BRINP3, NOS2 e TBX5 que estavam associados \u00e0 fun\u00e7\u00e3o e ao desenvolvimento cardiovasculares, mas n\u00e3o conseguiu explicar os n\u00edveis elevados de Hb.\nA an\u00e1lise do transcriptoma deve agora ser utilizada para identificar assinaturas gen\u00e9ticas para n\u00edveis elevados de Hb em Aymara [2]. <\/p>\n\n\n\n

Foi identificado um total de 2601 genes diferencialmente expressos e 1922 genes com splicing em Aymaras, que estavam associados a vias de sinaliza\u00e7\u00e3o imunes, inflamat\u00f3rias e relacionadas com a hipoxia.\nOs seus reguladores cis-gen\u00e9ticos foram analisados sob a forma de tra\u00e7os de express\u00e3o quantitativa e tra\u00e7os de splicing quantitativo (sQTLs).\nForam encontradas novas transcri\u00e7\u00f5es com o ex\u00e3o 4 ou 5 saltado ou com ambos os ex\u00f5es no NFKB1 (AS-NFKB1), uma parte essencial da via de sinaliza\u00e7\u00e3o do NF-kB que contribui para a supress\u00e3o da via inflamat\u00f3ria e para a ativa\u00e7\u00e3o dos HIFs.\nA AS-NFKB1 sem o ex\u00e3o 4 ou sem os ex\u00f5es 4 e 5 n\u00e3o \u00e9 convertida em prote\u00edna, enquanto a AS-NFKB1 com o ex\u00e3o 5 saltado \u00e9 convertida em prote\u00edna, mas \u00e9 incorretamente convertida em p50 e n\u00e3o consegue translocar-se corretamente para o n\u00facleo.\nAs transcri\u00e7\u00f5es AS-NFKB1 causam assim uma perda parcial da fun\u00e7\u00e3o can\u00f3nica do NFKB1 como supressor do NF-kB.\nEstes transcritos AS-NFKB1 foram associados a 5 sQTLs e foram enriquecidos em Aymara em compara\u00e7\u00e3o com outras popula\u00e7\u00f5es.\nEntre estes 5 sQTLs, o rs230511 foi o polimorfismo de nucle\u00f3tido \u00fanico (SNP) mais frequentemente selecionado em Aymara.\nOs n\u00edveis de transcri\u00e7\u00e3o de AS-NFKB1 e o alelo T (alelo enriquecido em Aymara) de rs230511 correlacionaram-se positivamente com Hb elevada em Aymara.\nTamb\u00e9m se correlacionaram com os n\u00edveis de transcri\u00e7\u00e3o e de prote\u00edna dos genes inflamat\u00f3rios regulados pelo NF-kB, como o interfer\u00e3o gama e a interleucina 6. Embora o aumento da inflama\u00e7\u00e3o suprima a eritropoiese atrav\u00e9s da regula\u00e7\u00e3o positiva da hepcidina, que tamb\u00e9m se correlacionou com os n\u00edveis de transcri\u00e7\u00e3o do AS-NFKB1, verificou-se que o AS-NFKB1 tamb\u00e9m se correlaciona com a regula\u00e7\u00e3o positiva acentuada de muitos genes regulados pelo HIF.\nOs HIFs s\u00e3o os principais reguladores do aumento da eritropoiese, o que explica coletivamente a eritrocitose Aymara.\nEstes resultados sugerem que o aumento da atividade transcricional dos HIFs que conduz \u00e0 eritrocitose Aymara supera a supress\u00e3o da eritropoiese pelo aumento da inflama\u00e7\u00e3o modulada pelo AS-NFKB1. <\/p>\n\n\n\n

Din\u00e2mica do proteoma em HSC<\/h3>\n\n\n\n

A descri\u00e7\u00e3o dos factores pr\u00f3prios e externos da auto-renova\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas estaminais hematopoi\u00e9ticas (HSC) \u00e9 de import\u00e2ncia crucial para melhorar a expans\u00e3o ex vivo das HSC e para uma melhor compreens\u00e3o da biologia das c\u00e9lulas leuc\u00e9micas.\nAs muta\u00e7\u00f5es de perda de fun\u00e7\u00e3o no regulador epigen\u00e9tico TET2 s\u00e3o frequentemente observadas nas neoplasias mieloproliferativas (NMP).\nPresume-se que estas muta\u00e7\u00f5es conferem um potencial de auto-renova\u00e7\u00e3o acrescido \u00e0s HSCs, o que leva ao crescimento clonal das c\u00e9lulas mutadas.\nAo n\u00edvel transcricional, as muta\u00e7\u00f5es Tet2 est\u00e3o associadas a uma express\u00e3o gen\u00e9tica alterada nas HSCs de ratinho.\nNo entanto, at\u00e9 \u00e0 data, foram identificados relativamente poucos genes respons\u00e1veis pelo desenvolvimento e progress\u00e3o das NMP, e as abordagens transcript\u00f3micas tiveram um sucesso limitado na identifica\u00e7\u00e3o de novos alvos terap\u00eauticos.\nEmbora tenham sido desenvolvidas numerosas ferramentas para estudar o genoma e o transcriptoma com resolu\u00e7\u00e3o unicelular, a escassez de HSCs em tecidos de ratos e humanos impediu a carateriza\u00e7\u00e3o global do proteoma celular e extracelular das HSCs.\nAvan\u00e7os paralelos na expans\u00e3o ex vivo de HSCs e na prote\u00f3mica de baixo rendimento levam-nos ao limiar de quebrar esta barreira de d\u00e9cadas e de expandir significativamente a nossa compreens\u00e3o dos factores de auto-renova\u00e7\u00e3o na hematopoiese normal e maligna. <\/p>\n\n\n\n

O objetivo era realizar um perfil prote\u00f3mico de HSCs normais e deficientes em Tet2 recentemente isoladas ou expandidas ex vivo e caraterizar factores sol\u00faveis no microambiente celular in vivo e em cultura para gerar um mapa molecular abrangente de factores de auto-renova\u00e7\u00e3o intra e extracelulares em HSCs normais e pr\u00e9-malignas [3]. <\/p>\n\n\n\n

Foram aplicados protocolos miniaturizados e multiplexados de prepara\u00e7\u00e3o de amostras em combina\u00e7\u00e3o com prote\u00f3mica quantitativa baseada em espetrometria de massa para comparar HSCs normais e deficientes em Tet2, e aquisi\u00e7\u00e3o independente de dados (DIA)-MS para caraterizar o ambiente extracelular de HSCs normais e pr\u00e9-malignas in vivo e durante a expans\u00e3o ex vivo.\nFoi demonstrado que tanto o proteoma celular como o proteoma segregado estratificam com precis\u00e3o os HSC com base na sua pot\u00eancia funcional e estado mutacional, identificando novos componentes moleculares n\u00e3o captados em an\u00e1lises transcript\u00f3micas.\nNo que respeita \u00e0 pr\u00e9-leucemia, observou-se que as HSC deficientes em Tet2 apresentam uma express\u00e3o alterada de prote\u00ednas da matriz extracelular (ECM) e que a intera\u00e7\u00e3o com estas prote\u00ednas em nichos artificiais influencia a fun\u00e7\u00e3o celular.\nAs an\u00e1lises prote\u00f3micas extracelulares tamb\u00e9m mostram que as c\u00e9lulas deficientes em Tet2 criam um microambiente que \u00e9 pr\u00f3-inflamat\u00f3rio e pr\u00f3-tromb\u00f3tico, mesmo em animais jovens e assintom\u00e1ticos.\nNos ensaios de expans\u00e3o de HSC, a prote\u00f3mica identifica a necessidade de vias de repara\u00e7\u00e3o do ADN intactas como componentes-chave dos clones de HSC capazes de uma auto-renova\u00e7\u00e3o extensiva em compara\u00e7\u00e3o com culturas de expans\u00e3o mal sucedidas.\nEm conson\u00e2ncia com este facto, os ensaios funcionais mostram que a enzima de repara\u00e7\u00e3o do ADN Parp1 e a desmetilase m6A Fto desempenham um papel fundamental na expans\u00e3o ex vivo das HSC.\nA an\u00e1lise do secretoma de culturas mal sucedidas tamb\u00e9m mostra que as prote\u00ednas dos mast\u00f3citos predizem o fracasso da expans\u00e3o de HSCs transplant\u00e1veis, enquanto a an\u00e1lise do secretoma de clones que podem ser transplantados in vivo a longo prazo indica uma concentra\u00e7\u00e3o elevada de hemoglobina como indicador do sucesso da cultura. <\/p>\n\n\n\n

Muta\u00e7\u00f5es TP53<\/em> na LLC<\/h3>\n\n\n\n

As muta\u00e7\u00f5es <\/em>som\u00e1ticas do gene TP53<\/em> s\u00e3o comuns no cancro e conduzem \u00e0 progress\u00e3o da doen\u00e7a e \u00e0 resist\u00eancia \u00e0 terap\u00eautica. Na leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f3nica (LLC), a muta\u00e7\u00e3o do TP53<\/em> conduz a uma m\u00e1 resposta e a uma sobreviv\u00eancia mais curta. No entanto, n\u00e3o \u00e9 claro o significado progn\u00f3stico das v\u00e1rias muta\u00e7\u00f5es, o tamanho do clone e a ocorr\u00eancia simult\u00e2nea de outras altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas sob diferentes terap\u00eauticas. Por conseguinte, o objetivo de um estudo foi descrever o panorama das muta\u00e7\u00f5es do TP53<\/em> na LLC e investigar o seu significado progn\u00f3stico em ensaios cl\u00ednicos, tendo em conta os factores de risco gen\u00e9ticos e o tipo de tratamento [4].<\/p>\n\n\n\n

Foram identificadas 1824 altera\u00e7\u00f5es no TP53<\/em> em 1368 doentes, incluindo 336 doentes na coorte de efic\u00e1cia. As muta\u00e7\u00f5es do TP53 eram variantes de nucle\u00f3tido \u00fanico (78%), dele\u00e7\u00f5es (12%), muta\u00e7\u00f5es no local de splice (6%) e outras 4%.Os doentes com muta\u00e7\u00f5es do TP53 tinham uma (77%), duas (15%) ou mais variantes (8%). A U-IGHV foi predominante em 78% dos casos com muta\u00e7\u00f5es no TP53<\/em> e a del(17p) em 51%. Num per\u00edodo de observa\u00e7\u00e3o mediano de 65,7 meses, os doentes com muta\u00e7\u00f5es no TP53<\/em> da coorte de efic\u00e1cia apresentaram uma PFS e uma OS inferiores \u00e0s do tipo selvagem. Estes efeitos adversos foram observados para variantes dentro e fora do dom\u00ednio de liga\u00e7\u00e3o ao ADN. As muta\u00e7\u00f5es de ganho\/perda de fun\u00e7\u00e3o, as muta\u00e7\u00f5es no local de splice ou nonsense e as muta\u00e7\u00f5es missense com previs\u00e3o patog\u00e9nica foram igualmente associadas a uma sobreviv\u00eancia mais curta. Em contrapartida, as variantes missense de significado desconhecido e as muta\u00e7\u00f5es que conduzem a uma atividade parcial do p53 n\u00e3o pioraram o progn\u00f3stico em compara\u00e7\u00e3o com o tipo selvagem do TP53<\/em>. A s muta\u00e7\u00f5es menores do TP53<\/em>(propor\u00e7\u00e3o de alelos da variante de 10%) foram associadas a uma OS mais curta, mas n\u00e3o a uma PFS mais curta, o que sugere uma influ\u00eancia na terapia subsequente.<\/p>\n\n\n\n

Congresso: European Hematology Association (EHA)<\/em><\/p>\n\n\n\n

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Literatura:<\/p>\n\n\n\n

    \n
  1. Mikkelsen SU, et al: SUPLEMENTA\u00c7\u00c3O DE VITAMINA C EM PACIENTES COM CITOPENIA CLONAL DE SIGNIFIC\u00c2NCIA INDETERMINADA OU MALIGNANCIAS Miel\u00f3ides DE BAIXO RISCO: RESULTADOS DO EVI-2, UM ESTUDO DE FASE 2 RANDOMIZADO, CONTROLADO EM PLACEBO. Resumo LB3444, Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia (EHA), 13-16 de junho de 2024, Madrid.<\/li>\n\n\n\n
  2. Song J, et al: HEMOGLOBINA ELEVADA DE AYMARAS ANDINAS \u00c9 CAUSADA POR NFKB1 ALTERNATIVAMENTE SPLICADO. Resumo LB3441, Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia (EHA), 13-16 de junho de 2024, Madrid.<\/li>\n\n\n\n
  3. Yassinskaya M , et al: INTRA- AND EXTRACELLULAR PROTEOME DYNAMICS DURING NORMAL AND MALIGNANT HEMATOPOIETIC STEM CELL EXPANSION. Resumo LB3443, Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia (EHA), 13-16 de junho de 2024, Madrid.<\/li>\n\n\n\n
  4. Bertossi C, et al: O PAVILH\u00c3O DE MUTA\u00c7\u00d5ES TP53 E O SEU IMPACTO PROGN\u00d3STICO NA LEUCEMIA LINFOC\u00cdTICA CR\u00d3NICA. Resumo S101, Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia (EHA), 13-16 de junho de 2024, Madrid.<\/li>\n<\/ol>\n\n\n\n

    <\/p>\n\n\n\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2024; 12(4): 28\u201329<\/em><\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Os \u00faltimos avan\u00e7os no dom\u00ednio da hematologia estiveram no centro da reuni\u00e3o anual da Associa\u00e7\u00e3o Europeia de Hematologia, realizada este ano em Madrid. Os especialistas discutiram dados de investiga\u00e7\u00e3o sobre…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":386117,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Hematologia ","footnotes":""},"category":[11551,11521,11411,11365,11379,11529],"tags":[12911,18063,78518,78517],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-386114","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-rx-pt","category-estudos","category-genetica-pt-pt","category-hematologia-pt-pt","category-oncologia-pt-pt","category-relatorios-do-congresso","tag-cancer-de-sangue","tag-hematologia","tag-tet2-pt-pt","tag-tp53-pt-pt","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-06 19:16:22","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"pt_PT","wpml_translations":{"es_ES":{"locale":"es_ES","id":386108,"slug":"una-mirada-mas-cercana-a-las-entidades-hemato-oncologicas","post_title":"Una mirada m\u00e1s cercana a las entidades hemato-oncol\u00f3gicas","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/una-mirada-mas-cercana-a-las-entidades-hemato-oncologicas\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/386114","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=386114"}],"version-history":[{"count":2,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/386114\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":388344,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/386114\/revisions\/388344"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/386117"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=386114"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=386114"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=386114"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=386114"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}