{"id":386937,"date":"2024-09-26T00:01:00","date_gmt":"2024-09-25T22:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=386937"},"modified":"2024-09-25T09:56:48","modified_gmt":"2024-09-25T07:56:48","slug":"terapia-sistemica-paliativa-para-o-carcinoma-de-celulas-renais-com-metastases-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-sistemica-paliativa-para-o-carcinoma-de-celulas-renais-com-metastases-2\/","title":{"rendered":"Terapia sist\u00e9mica paliativa para o carcinoma de c\u00e9lulas renais com met\u00e1stases"},"content":{"rendered":"\n

O carcinoma de c\u00e9lulas renais (CCR) \u00e9 a doen\u00e7a maligna mais comum do rim. Atualmente, n\u00e3o existem biomarcadores preditivos estabelecidos para orientar a terap\u00eautica paliativa com inibidores do ponto de controlo (CPI), inibidores da tirosina quinase (TKI) ou as suas combina\u00e7\u00f5es. No grupo de doentes de baixo risco, a monoterapia com um TKI \u00e9 atualmente o tratamento de escolha se a terap\u00eautica sist\u00e9mica estiver indicada. No grupo de doentes de risco interm\u00e9dio e elevado, recomenda-se a combina\u00e7\u00e3o de nivolumab e ipilimumab, para al\u00e9m da combina\u00e7\u00e3o de IPC e TKI.<\/strong><\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n

\n\t
\n\t\t\n\n

Pode fazer o teste CME na nossa plataforma de aprendizagem depois de rever os materiais recomendados. Clique no bot\u00e3o seguinte:<\/p>\n\n\n\n

<\/div>\n\n\n\n
\n
Inicie o teste CME<\/a><\/div>\n<\/div>\n\n\t<\/div>\n\t<\/div>\n\n\n\n

O carcinoma de c\u00e9lulas renais (CCR) \u00e9 a doen\u00e7a maligna mais comum do rim. Todos os anos s\u00e3o registados cerca de 430.000 novos casos em todo o mundo, dos quais resultam 170.000 mortes. Os homens t\u00eam uma taxa de incid\u00eancia duas vezes superior \u00e0 das mulheres, com 26 por 100.000 homens e 12 por 100.000 mulheres [1]. Quando diagnosticados pela primeira vez, a maioria dos doentes encontra-se numa fase localizada ou localmente avan\u00e7ada, e cerca de 16% j\u00e1 est\u00e3o inicialmente metastizados [2].<\/p>\n\n\n\n

Histomorfologicamente, o CCR \u00e9 uma doen\u00e7a heterog\u00e9nea. O CCR de c\u00e9lulas claras (CCRcc) \u00e9 o subtipo mais comum e representa cerca de 75% dos casos, seguido do CCR papilar (15%) e do CCR crom\u00f3fobo (10%) [3]. Os subtipos raros incluem oncocitomas e carcinomas do canal de Bellini. A inativa\u00e7\u00e3o do gene von Hippel-Lindau \u00e9 a principal altera\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica no CCRcc e leva \u00e0 sobreactiva\u00e7\u00e3o dos factores induz\u00edveis pela hip\u00f3xia 1a e 2a (HIF-1a, HIF-2a). Ocorrem co-muta\u00e7\u00f5es frequentes nos genes PBRM1, SETD2 e BAP1. O CCR papilar apresenta frequentemente altera\u00e7\u00f5es no gene MET, enquanto o CCR crom\u00f3fobo se caracteriza por aneuploidia e\/ou muta\u00e7\u00f5es nos genes TP53 e PTEN [4].<\/p>\n\n\n\n

Biomarker<\/h3>\n\n\n\n

Atualmente, n\u00e3o existem biomarcadores preditivos estabelecidos para orientar a terap\u00eautica paliativa com inibidores do ponto de controlo (CPI), inibidores da tirosina quinase (TKI) ou as suas combina\u00e7\u00f5es. [5,6]As an\u00e1lises de subgrupo dos estudos CheckMate-214 e Keynote-426 mostraram que a positividade do Ligando de Morte Celular Programada-1 (PD-L1) s\u00f3 foi associada a taxas de sobreviv\u00eancia numericamente melhores (progn\u00f3stico relevante), pelo que o estado do PD-L1 continua a n\u00e3o desempenhar qualquer papel na gest\u00e3o da terap\u00eautica. No entanto, est\u00e1 a ser realizada uma investiga\u00e7\u00e3o intensiva sobre biomarcadores integrados que possam apoiar a tomada de decis\u00f5es cl\u00ednicas. A presen\u00e7a de componentes sarcomat\u00f3ides indica resist\u00eancia aos inibidores do fator de crescimento endotelial vascular<\/em> (VEGF) e do alvo mam\u00edfero da rapamicina (mTOR), mas uma melhor resposta \u00e0 terap\u00eautica com IPC, apoiando fortemente a utiliza\u00e7\u00e3o de IPC nestes casos [7].<\/p>\n\n\n\n

Terap\u00eautica paliativa de primeira linha para o carcinoma de c\u00e9lulas renais de c\u00e9lulas claras<\/h3>\n\n\n\n

O CCRcc metast\u00e1tico \u00e9 classificado em tr\u00eas grupos de risco com base na pontua\u00e7\u00e3o de risco do International Metastatic RCC Database Consortium<\/em> (IMDC) (Tabela 1)<\/strong> [8]. As recomenda\u00e7\u00f5es de tratamento adaptadas ao risco s\u00e3o derivadas para cada grupo de risco IMDC (favor\u00e1vel, interm\u00e9dio e desfavor\u00e1vel) [8]. Para al\u00e9m da pontua\u00e7\u00e3o IMDC, devem ser tidos em conta factores individuais, como a carga tumoral, a cin\u00e9tica do tumor, os sintomas cl\u00ednicos e factores relacionados com o doente, como as comorbilidades e as prefer\u00eancias do doente.<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Os doentes com um risco favor\u00e1vel e uma carga tumoral baixa podem frequentemente ser inicialmente propostos para uma estrat\u00e9gia de “observar e esperar”, para al\u00e9m da terapia sist\u00e9mica. Estudo de fase II efectuado por Rini et al. e o estudo observacional de Harrison et al. [9,10]demonstrou que a espera vigilante \u00e9 uma alternativa segura com boa ades\u00e3o . No entanto, na aus\u00eancia de estudos aleat\u00f3rios, o in\u00edcio da terap\u00eautica sist\u00e9mica ou, em alternativa, uma estrat\u00e9gia de espera vigilante deve ser discutida no conselho interdisciplinar de tumores. As situa\u00e7\u00f5es de alto risco de acordo com o IMDC, bem como a elevada carga tumoral ou os sintomas cl\u00ednicos existentes, exigem o in\u00edcio da terap\u00eautica sist\u00e9mica.<\/p>\n\n\n\n

As recomenda\u00e7\u00f5es para a terapia sist\u00e9mica nos tr\u00eas grupos de risco definidos pelo IMDC baseiam-se em v\u00e1rios estudos de Fase III. Os seguintes estudos de terapia de primeira linha inclu\u00edram apenas doentes com CCRcc, com sunitinib como terapia padr\u00e3o. A Tabela 2<\/strong> resume os estudos de fase III mais importantes sobre o CCRcc.<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n
1<\/strong>. Terapia dupla de inibi\u00e7\u00e3o do ponto de controlo imunit\u00e1rio (CPI)<\/strong><\/h5>\n\n\n\n

O sucesso da terapia com IPC ap\u00f3s falha da inibi\u00e7\u00e3o do VEGF levou \u00e0 investiga\u00e7\u00e3o do seu benef\u00edcio na terapia de primeira linha. O estudo CheckMate-214 de fase III comparou a efic\u00e1cia da combina\u00e7\u00e3o do inibidor PD-1 nivolumab com o inibidor da prote\u00edna 4 associada aos linf\u00f3citos T citot\u00f3xicos (CTLA-4) ipilimumab versus sunitinib. [HR] [CI]A combina\u00e7\u00e3o de ipilimumab e nivolumab melhorou significativamente a sobreviv\u00eancia mediana sem progress\u00e3o (mPFS) e a sobreviv\u00eancia global mediana (mOS) nos grupos de risco interm\u00e9dio e desfavor\u00e1vel (mOS 47,0 vs. 26,6 meses; hazard ratio 0,68; intervalo de confian\u00e7a de 95%: 0,58-0,81). Na popula\u00e7\u00e3o com inten\u00e7\u00e3o de tratar, que tamb\u00e9m incluiu doentes de baixo risco, a imunoterapia combinada tamb\u00e9m foi superior \u00e0 terap\u00eautica com sunitinib (mOS 55,7 vs. 38,4 meses; HR 0,72; IC 95%: 0,62-0,85). Na an\u00e1lise explorat\u00f3ria post-hoc, o HR para OS no grupo de doentes com uma pontua\u00e7\u00e3o de risco IMDC baixa foi de 0,82 (IC 95% 0,60-1,13). [11]Ocorreram acontecimentos adversos de grau III-IV em 48% dos doentes no bra\u00e7o experimental versus 64% no bra\u00e7o do sunitinib.<\/p>\n\n\n\n

2. combina\u00e7\u00e3o da inibi\u00e7\u00e3o do ponto de controlo imunit\u00e1rio (CPI) e da inibi\u00e7\u00e3o da tirosina quinase (TKI)<\/strong><\/h5>\n\n\n\n

Cinco estudos aleat\u00f3rios de fase III tiveram como objetivo estabelecer o papel da combina\u00e7\u00e3o de inibidores da PD-1 e do VEGF.<\/p>\n\n\n\n

O estudo Keynote 426 foi o primeiro a demonstrar o benef\u00edcio da combina\u00e7\u00e3o de IPC e TKI na primeira linha de terapia para o CCRcc. O pembrolizumab e o axitinib, em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia com sunitinib, ent\u00e3o padr\u00e3o de tratamento, prolongaram significativamente a PFS e a OS (mOS 46,0 vs. 40,0 meses; HR, 0,73, 95% CI, 0,60-0,88). Este benef\u00edcio na OS foi particularmente not\u00e1vel nos grupos de risco interm\u00e9dio e desfavor\u00e1vel, sem diferen\u00e7a estat\u00edstica na sobreviv\u00eancia global para os doentes com risco favor\u00e1vel. Foram observados efeitos secund\u00e1rios de grau III-IV em 63% dos doentes no bra\u00e7o experimental, 11% dos doentes interromperam a terap\u00eautica combinada devido a efeitos secund\u00e1rios [6].<\/p>\n\n\n\n

A combina\u00e7\u00e3o de nivolumab e cabozantinib avaliada no estudo de fase III CheckMate-9ER mostrou uma vantagem significativa em termos de OS em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 monoterapia com sunitinib (mOS 49,5 vs. 35,5 meses; HR 0,70; 95% CI 0,56-0,87). Esta vantagem deveu-se principalmente aos grupos de risco interm\u00e9dio e desfavor\u00e1vel. [12]Foram documentados efeitos secund\u00e1rios de grau III-IV em 75% dos doentes no bra\u00e7o experimental, 10% dos doentes interromperam ambos os medicamentos devido a efeitos secund\u00e1rios.<\/p>\n\n\n\n

O estudo CLEAR dividiu os doentes aleatoriamente em tr\u00eas bra\u00e7os (lenvatinib mais everolimus vs. lenvatinib mais pembrolizumab vs. monoterapia com sunitinib). Os doentes tratados com lenvatinib e pembrolizumab tiveram uma mPFS e mOS significativamente mais longas em compara\u00e7\u00e3o com o sunitinib (mOS 53,7 vs. 54,3 meses; HR 0,79; IC 95%, 0,63-0,99). Tamb\u00e9m neste caso, a vantagem em termos de sobreviv\u00eancia foi sobretudo observada nos grupos de risco interm\u00e9dio e desfavor\u00e1vel. [13]Ocorreram acontecimentos adversos de grau III-IV em 81% dos doentes no bra\u00e7o do pembrolizumab e lenvatinib, 13% dos doentes tiveram de interromper prematuramente a terap\u00eautica combinada.<\/p>\n\n\n\n

Outra combina\u00e7\u00e3o de IPC e TKI foi avaliada no estudo JAVELIN-Renal-101. A combina\u00e7\u00e3o de avelumab e axitinib levou a um benef\u00edcio estatisticamente significativo da PFS em compara\u00e7\u00e3o com a terapia padr\u00e3o com sunitinib. No entanto, esta vantagem n\u00e3o p\u00f4de ser traduzida num benef\u00edcio para o sistema operativo. [14]A an\u00e1lise final dos dados mostrou apenas uma vantagem num\u00e9rica e n\u00e3o estatisticamente significativa para o bra\u00e7o experimental (mOS 44,8 vs. 38,9 meses; HR 0,88; 95% CI 0,75-1,04).<\/p>\n\n\n\n

No estudo COSMIC-313, procedeu-se \u00e0 aleatoriza\u00e7\u00e3o entre o bra\u00e7o experimental com ipilimumab, nivolumab e cabozantinib e o bra\u00e7o padr\u00e3o com ipilimumab e nivolumab. Embora a PFS tenha sido significativamente mais longa com a terap\u00eautica tripla (mPFS NR vs. 11,3 meses; HR 0,73; 95% CI, 0,57-0,94) e a taxa de resposta tenha sido mais elevada no bra\u00e7o experimental (43%), isto foi conseguido \u00e0 custa do aumento dos efeitos secund\u00e1rios, com 79% de efeitos secund\u00e1rios de grau III-IV. Globalmente, 12% dos doentes no bra\u00e7o experimental interromperam a terap\u00eautica tripla devido a efeitos secund\u00e1rios. [15]Os dados do sistema operativo ainda est\u00e3o atualmente dispon\u00edveis em .<\/p>\n\n\n\n

As an\u00e1lises de subgrupo dos estudos Keynote-426, CheckMate-9ER e CLEAR em doentes com IMDC de baixo risco apenas mostraram benef\u00edcios na taxa de resposta e na PFS, mas n\u00e3o na OS. O tratamento com sunitinib pode, por conseguinte, ser considerado para doentes com um baixo risco de IMDC, especialmente se uma redu\u00e7\u00e3o r\u00e1pida da carga tumoral n\u00e3o for uma prioridade. A monoterapia tamb\u00e9m tem a vantagem de uma taxa relativamente mais baixa de efeitos secund\u00e1rios em compara\u00e7\u00e3o com as combina\u00e7\u00f5es de IPC e TKI. Neste grupo de doentes, pode ser utilizado outro TKI em vez do sunitinib. [16]No estudo de fase III COMPARZ de n\u00e3o inferioridade, o pazopanib n\u00e3o foi inferior ao sunitinib (HR para OS, 0,91; 95% CI: 0,76-1,08) .<\/p>\n\n\n\n

3. Terapia de inibi\u00e7\u00e3o do ponto de controlo imunit\u00e1rio como monoterapia<\/strong><\/h5>\n\n\n\n

Atualmente, n\u00e3o existem provas que apoiem a monoterapia com IPC no tratamento de primeira linha. [17]O estudo de fase II IMmotion150 n\u00e3o mostrou qualquer benef\u00edcio do atezolizumab em compara\u00e7\u00e3o com o sunitinib em doentes sem tratamento. [18]Al\u00e9m disso, o estudo de bra\u00e7o \u00fanico Keynote 427 comunicou uma taxa de PFS relativamente baixa para a monoterapia com pembrolizumab . Por conseguinte, sem dados aleat\u00f3rios de fase III, o tratamento de primeira linha com monoterapia com IPC n\u00e3o pode ser atualmente recomendado. [19]A recomenda\u00e7\u00e3o de tratamento est\u00e1 resumida na Figura 1<\/strong>.<\/p>\n\n\n

\n
\"\"<\/a><\/figure>\n<\/div>\n\n\n

Terapia de segunda linha e de seguimento para o carcinoma de c\u00e9lulas renais de c\u00e9lulas claras<\/h3>\n\n\n\n

A escolha da terap\u00eautica de segunda linha depende do tipo de terap\u00eautica anterior de primeira linha, bem como da evolu\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a e da tolerabilidade da terap\u00eautica prim\u00e1ria. Se n\u00e3o tiver sido utilizado nenhum IPC na terap\u00eautica de primeira linha, recomenda-se o nivolumab. Esta recomenda\u00e7\u00e3o baseia-se nos resultados do estudo CheckMate-025 de fase III. Neste caso, a monoterapia com nivolumab foi testada em compara\u00e7\u00e3o com o everolimus, ent\u00e3o padr\u00e3o, em doentes ap\u00f3s falha de 1-2 linhas de terapia de inibi\u00e7\u00e3o do VEGF. [20]O CPI alcan\u00e7ou uma OS mais longa em compara\u00e7\u00e3o com o everolimus com uma tolerabilidade relativamente boa (mOS 25,8 vs. 19,7 meses; HR 0,73; 95% CI, 0,62-0,85) . Ap\u00f3s uma terap\u00eautica de combina\u00e7\u00e3o IPC-TKI anterior, \u00e9 estabelecida a monoterapia TKI com cabozantinib. O estudo METEOR comparou o cabozantinib com o everolimus ap\u00f3s falha da inibi\u00e7\u00e3o prim\u00e1ria do VEGF. [21]Neste estudo, o cabozantinib conduziu a um prolongamento significativo da OS (mOS 21,4 vs. 17,1 meses; HR 0,70; 95% CI 0,58-0,85) . [22]O tratamento de segunda linha com axitinib prolongou a PFS em compara\u00e7\u00e3o com o sorafenib, mas n\u00e3o melhorou a OS . [23]Como op\u00e7\u00e3o adicional, particularmente na terapia de seguimento ap\u00f3s monoterapia com TKI, a combina\u00e7\u00e3o de lenvatinib e everolimus melhorou a OS em doentes tratados com TKI (mOS 25,5 vs. 15,4 meses; HR 0,51; 95% CI 0,30-0,88) .<\/p>\n\n\n\n

A maioria dos doentes j\u00e1 recebe um IPC duplo ou uma combina\u00e7\u00e3o IPC-TKI na terap\u00eautica de primeira linha. Ap\u00f3s o fracasso das combina\u00e7\u00f5es IPC-TKI, faltam dados prospectivos s\u00f3lidos. [24,25]As sociedades oncol\u00f3gicas recomendam a mudan\u00e7a para TKIs alternativos, como a mudan\u00e7a de lenvatinib para cabozantinib e vice-versa. A adi\u00e7\u00e3o de atezolizumab ao cabozantinib ap\u00f3s a progress\u00e3o do IPC revelou-se ineficaz. [24]Por conseguinte, n\u00e3o se recomenda atualmente um novo desafio com um IPC alternativo. [26,27]Ap\u00f3s o insucesso do tratamento de primeira linha com nivolumab, o escalonamento para um IPC duplo tamb\u00e9m n\u00e3o \u00e9 recomendado com base nos dados do estudo HCRN-GU-16 e do estudo FRACTION-RCC .<\/p>\n\n\n\n

Ap\u00f3s o insucesso do IPC e do TKI, pode ser considerada a terapia com o inibidor de HIF-2a belzutifan, que j\u00e1 foi aprovado para o tratamento da doen\u00e7a de VHL. [28]O estudo LITESPARK-005 mostrou que o inibidor oral do HIF-2a melhorou a PFS em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia com everolimus (HR para PFS: 0,74; 95% CI 0,63-0,88), mas sem um impacto significativo na OS .<\/p>\n\n\n\n

Carcinoma de c\u00e9lulas renais de c\u00e9lulas claras metastizado com componentes sarcomat\u00f3ides<\/h3>\n\n\n\n[5,12]Em doentes com CCR de c\u00e9lulas claras com componentes sarcomat\u00f3ides, recomenda-se uma terap\u00eautica combinada de IPC e TKI ou IPC duplo com base em an\u00e1lises de subgrupos dos estudos CheckMate-9ER e CheckMate-214. A combina\u00e7\u00e3o de ipilimumab e nivolumab mostrou um benef\u00edcio particular neste subgrupo histol\u00f3gico agressivo. [29]Na an\u00e1lise post-hoc do estudo CheckMate-214, esta combina\u00e7\u00e3o conduziu a um benef\u00edcio significativo da OS (mOS 48,6 vs. 14,2 meses; HR: 0,36; 95% CI: 0,17-0,79) .<\/p>\n\n\n\n

Tratamento do carcinoma de c\u00e9lulas renais de c\u00e9lulas n\u00e3o claras<\/h3>\n\n\n\n

Os estudos acima referidos centraram-se principalmente no CCRcc. A base de provas para o CCR de c\u00e9lulas n\u00e3o claras (CCRnc) \u00e9 menos s\u00f3lida devido \u00e0 raridade destas doen\u00e7as. [30\u201332]No entanto, existem provas de v\u00e1rios pequenos estudos de fase II que apoiam a atividade dos TKIs activos no CCRcc, como o sunitinib, o cabozantinib e o everolimus no subgrupo CCRcc. O estudo SWOG-PAPMET incluiu doentes com CCR papilar que foram tratados com cabozantinib ou sunitinib. [32]O cabozantinib foi superior ao sunitinib em termos de PFS, mas a OS n\u00e3o diferiu significativamente entre os bra\u00e7os de tratamento (mOS 20,0 vs. 16,4 meses; HR 0,84; 95% CI 0,47-1,51) .<\/p>\n\n\n\n

\u00c0 semelhan\u00e7a dos estudos sobre o CCRcc, as combina\u00e7\u00f5es de um TKI e de um IPC foram tamb\u00e9m testadas nos subgrupos histol\u00f3gicos raros do CCR. O estudo de fase II Keynote B61 avaliou o pembrolizumab mais lenvatinib no CCR nc (59% com CCR papilar e 18% com CCR crom\u00f3fobo). Esta combina\u00e7\u00e3o mostrou uma resposta global de 54% no CCR papilar e de 35% no CCR crom\u00f3fobo. A PFS a 12 meses foi de 67% para o CCR papilar e de 53% para o CCR crom\u00f3fobo. [33]O mOS n\u00e3o foi alcan\u00e7ado na coorte global. [34]No estudo CaboNivo, foi documentada uma resposta global de 48%, uma PFS de 13,0 meses e uma OS de 28,0 meses no grupo com CCR papilar.<\/p>\n\n\n\n

Conclus\u00e3o para a pr\u00e1tica: terap\u00eautica de primeira linha para o CCRnc<\/em><\/p>\n\n\n\n